Выведение

Природные глюкокортикоиды имеют наиболее короткий Т фто­рированные препараты — наиболее длинный. Т препаратов в плаз­ме крови варьирует от нескольких минут до 5 ч и отличается от дли­тельности их активности. При почечной недостаточности Т не изменяется, поэтому нет необходимости в коррекции доз препаратов.

По длительности действия глюкокортикоиды для системного при­менения разделяют на препараты короткого, средней длительности и длительного действия (табл. 27-16).

Таблица 27-16. Сравнительная характеристика глюкокортикоидов для сис­темного применения

	Эквива­лентные дозы, мг	Глюко-кортико-идная актив­ность	Минера-локорти-коидная актив­ность	Т 1/2
мнн	в плазме крови, мин	в тканях, сут

Препараты короткого действия

Гидрокортизон					0,5
Кортизон		0,8			0,5

Препараты средней продолжительности действия

Преднизолон			0,8		0,5-1,5
Преднизон			0,8		0,5-1,5
Метилпреднизолон			0,5		0,5-1,5

Препараты длительного действия

Триамцинолон			-	>200	1-2
Дексаметазон	0,75		-	>300	1,5-3
Бетаметазон	0,75		-	>300	1,5-3

Побочные эффекты

Частота и тяжесть осложнений при приёме глюкокортикоидов возрастает с увеличением дозы препарата и/или длительности лече­ния. Использование альтернирующей терапии и местное (ингаля­ционное, накожное, внутрисуставное) применение препаратов уменьшает частоту нежелательных реакций.

Гормональные препараты ♦ 687

Наиболее часто развиваются инфекционные осложнения (бакте­риальные, вирусные, грибковые, паразитарные), в том числе тубер­кулёз (противопоказание к назначению глюкокортикоидов), остео-пороз, патологические переломы костей, компрессионные переломы позвонков, асептический некроз головки бедренной кости, кровоиз­лияния, угри, атрофия кожи и подкожной клетчатки, отёки, артери­альная гипертензия, стероидный диабет, задержка роста и полового созревания у детей, неустойчивое настроение, психозы (при приёме высоких доз), глаукома (с возможным экзофтальмом), гиперглике­мия, гиперлипидемия, повышение аппетита, синдром Кушинга, сте­роидные язвы желудка и кишечника, кровотечения из ЖКТ, эзофа-гит, панкреатит, вторичная надпочечниковая недостаточность (при отмене ГКС после их длительного применения).

• Профилактика вторичной надпочечниковой недостаточности — приём препаратов лишь в утренние часы, использование альтерни­рующей терапии, постепенное снижение дозы при отмене препарата.

• Факторы риска развития вторичной надпочечниковой недостаточ­ности — применение в дозе выше 2,5—5 мг/сут (в пересчёте на пред­низолон), длительность лечения более 10-14 дней, приём глюко-кортикоида в вечернее время суток (приём 5 мг преднизолона вечером опаснее, чем 20 мг утром), применение фторированных глюкокортикоидов.

Основные проявления синдрома отмены связаны с вторичной над­почечниковой недостаточностью — недомогание, головная боль, депрессия, артралгия, миалгия, боль в животе, отсутствие аппетита, тошнота, рвота, артериальная гипотензия, слабость, усугубление бронхиальной астмы и усиление других аллергических проявлений.

В большинстве случаев нежелательные эффекты глюкокортикои­дов не требуют отмены препарата. Однако такие побочные действия, как задержка роста, остеопороз, катаракта необратимы даже при от­мене гормона.

Лекарственное взаимодействие

Действие глюкокортикоидов усиливают эритромицин (замедление их метаболизма в печени), салицилаты (увеличение не связанной с белками фракции глюкокортикоидов), эстрогены. Индукторы мик-Росомальных ферментов печени (например, фенобарбитал, фенитоин, Рифампицин) снижают эффективность глюкокортикоидов. Глюкокор­тикоиды ослабляют действие антикоагулянтов, антидиабетических и

688 -О- Клиническая фармакология <v> Часть II -О- Глава 27

антигипертензивных препаратов и усиливают действие теофиллина адреномиметиков, иммуносупрессантов, НПВС (см. Приложение табл. 2). При сочетании глюкокортикоидов с непрямыми антикоагу­лянтами возможно развитие язв желудка и язвенного кровотечения.

Показания к применению и режим дозирования

Препараты показаны в качестве заместительной терапии при не­достаточности коры надпочечников, для подавления секреции АКТГ, патогенетической терапии в качестве противовоспалительных, проти­воаллергических, иммуносупрессивных и противошоковых средств.

• Непрерывная схема применения глюкокортикоидов, в том числе для заместительной терапии, используется наиболее часто. При назначении препаратов необходимо учитывать физиологический суточный ритм секреции этих гормонов, т.е. 2/3 суточной дозы назначают утром, 1/3 — днём. Следует учитывать, что пролонгиро­ванные препараты для циркадной терапии непригодны, так как при­водят к выраженному угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой системы.

• Альтернирующая схема назначения глюкокортикоидов предпола­гает приём обычно удвоенной суточной дозы препарата однократно утром через день. При такой схеме лечения у большинства пациен­тов существенно снижается частота угнетения гипоталамо-гипофи-зарно-надпочечниковой системы (при той же эффективности) по сравнению с непрерывной поддерживающей терапией.

• Интермиттирующая схема назначения напоминает альтернирую­щую, однако глюкокортикоиды применяют короткими курсами (по 3—4 дня) с 4-дневными интервалами между ними. Эта схема также предпочтительнее непрерывного применения.

• Пульс-терапия характеризуется назначением сверхвысоких доз глюкокортикоидов на короткий срок пациентам с тяжёлыми и опас­ными для жизни заболеваниями или состояниями (например, сис­темными коллагенозами, васкулитами, тяжёлым ревматоидным артритом с поражением внутренних оргнанов, рассеянным склеро­зом). Препаратом выбора считают метилпреднизолон.

При длительной терапии глюкокортикоидами возникает необхо­димость в снижении дозы до минимальной эффективной, а иногда и в полной отмене препарата. Необходимость в прекращении приёма глюкокортикоида может возникнуть не только при положительной

Гормональные препараты -О- 689

динамике заболевания, но и при появлении тяжёлых побочных эф­фектов препарата.

Противопоказания

Противопоказания (относительные) для назначения глюкокорти­коидов — сахарный диабет (особенно фторированные глюкокорти­коиды), психические заболевания, эпилепсия, язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, выраженный остеопороз, тяжёлая артериальная гипертензия. При неотложных состояниях (например, шоке) глюкокортикоиды применяют без учёта противо­показаний.

При местном применении (ингаляционном, внутри- или около­суставном, эпидуральном, ректальном, наружном, введении в по­лости, например плевральную) в патологическом очаге создаётся высокая концентрация препарата и значительно снижается риск раз­вития системных нежелательных реакций.

Ингаляционные глюкокортикоиды

Ингаляционные глюкокортикоиды оказывают противовоспали­тельное, противоаллергическое и иммунодепрессивное действия. Они вызывают повышение плотности р-адренорецепторов, устраняют их десенситизацию (восстанавливают реакцию на бронходилататоры, что позволяет уменьшить частоту применения последних), уменьша­ют отёк слизистой оболочки бронхов и продукцию слизи, улучшают мукоцилиарный транспорт.

Ингаляционные глюкокортикоиды, в отличие от системных, пре­имущественно оказывают местное противовоспалительное действие на дыхательные пути и в связи с особенностями метаболизма почти не вызывают системных эффектов.

Разные препараты этой группы обладают различной активностью, поэтому их биоэквивалентные (вызывающие одинаковый эффект) дозы существенно различаются (табл. 27-17), что следует учитывать при замене одного препарата другим. Активность ингаляционных глюкокортикоидов зависит в первую очередь от их аффинности к ре­цепторам и фармакокинетических параметров (табл. 27-18).

Ингаляционные глюкокортикоиды считают наиболее эффектив­ными препаратами для базовой поддерживающей терапии бронхи­альной астмы. Они оказывают выраженное местное противовоспа-

690 -О- Клиническая фармакология <0- Часть II -0" Глава 27

Таблица 27-17. Биоэквивалентные дозы ингаляционных глюкокортикоидов для лечения бронхиальной астмы у взрослых

мнн

Средние суточные дозы, мкг

средние

500-1000

200-500

Беклометазон

Более 800

400-800

200-400

Более 1000

Более 500

250-500

100-250

Будесонид

Более 2000

1000-2000

400-1000

Флутиказон

Триамцинолон

Таблица 27-18. Относительная афинность ингаляционных глюкокортико­идов к специфическим рецепторам и основные фармакокинетические па­раметры

МНН	Относитель­ная аффин­ность к рецепторам*	Т1/2, ч	Объём распреде­ления, л/кг	Общий клиренс, л/мин	Биодоступ­ность при приёме внутрь, %
Беклометазон	0,5**	?	?	?	?
Будесонид	9,4	2-3	2,7	0,9-1,3	3-13
Флутиказон		8-14	12,1	0,9-1,3	<2
Триамцинолон		1,5	1,3	0,7

Примечания. (?) — сведения не обнаружены.

*3а 1 принята аффинность дексометазона. **Аффиность активного метаболита беклометазона равна 13.

лительное действие, а также при длительном применении (в течение нескольких месяцев) уменьшают гиперреактивность дыхательных путей на воздействие БАВ (например, гистамина), холодного возду­ха, углекислого газа и других факторов. Эффект препаратов при брон­хиальной астме имеет дозозависимый характер, при отмене возмож­но ухудшение течения заболевания.

Фармакоки нетика

Для ингаляционного применения препараты выпускают в виде аэрозолей, сухой пудры с соответствующими устройствами для их употребления, а также в виде растворов или суспензий для примене­ния с помощью небулайзеров.

В лёгких осаждается приблизительно 10-20% номинальной дозы, а остальная её часть оседает на слизистой оболочке полости рта, про-

Гормональные препараты ■♦■ 691

глатывается и превращается в печени при первом прохождении в ма­лоактивные метаболиты. Ингаляционные глюкокортикоиды могут попадать в системный кровоток (минуя печень) путём частичной ад­сорбции в дыхательных путях. Препараты в значительной степени связываются с белками плазмы крови, быстро элиминируются из организма, поэтому выраженность системных побочных эффектов минимальная. Чем большей липофильностью обладает ингаляцион­ный глюкокортикоид, тем быстрее и лучше адсорбируется на повер­хности эпителия бронхов, дольше задерживается в тканях дыхатель­ных путей, имеет большее сродство и более длительную связь со специфическими рецепторами.

Наибольшей липофильностью обладает флутиказон, меньшей — беклометазон и будесонид; а триамцинолон — водорастворимый пре­парат. Концентрация будесонида в дыхательных путях через 1,5 ч пос­ле ингаляции в 8 раз превышает таковую в плазме крови. Образова­ние «микро-депо» препаратов на слизистой оболочке дыхательных путей приводит к увеличению длительности местного противовос­палительного действия (например, растворение кристаллов бекломе­тазона и флутиказона в бронхиальной слизи происходит в течение 5-8 ч и дольше). Будесонид способен также образовывать внутри­клеточные конъюгаты с жирными кислотами, из которых постепен­но высвобождается, что также удлиняет его действие.

Побочные эффекты

Системные побочные эффекты ингаляционных глюкокортико­идов зависят от количества препарата, поступившего в системный кровоток, а также от величины его общего клиренса. Ингаляцион­ные глюкокортикоиды обычно не вызывают системных нежелатель­ных реакций. Лишь при длительном применении в высоких суточ­ных дозах они могут вызвать угнетение системы гипоталамус-гипо­физ-надпочечники, а также развитие остеопороза и задержки роста У детей.

Местные побочные эффекты отмечают редко, как правило, в виде охриплости голоса и кандидоза полости рта. Факторы риска разви­тия кандидоза — нарушение техники использования ингалятора, по­жилой возраст, частота ингаляций более 2 раз в день, одновременное применение антибиотиков и/или глюкокортикоида внутрь. Меры Профилактики — полоскание полости рта и горла после ингаляции, Использование спейсера.

692 •♦■ Клиническая фармакология -0> Часть II •$• Глава 27

Противопоказания

Гиперчувствительность, туберкулёз лёгких (в активной ста­дии), грибковые, бактериальные и вирусные инфекции органов дыхания, грибковые инфекции кожи, туберкулёз кожи, кожные проявления сифилиса, опухоли кожи, эритематозные угри, обык­новенный лишай, дерматит, ветряная оспа, беременность, кормле­ние грудью.

Препараты для интраназального введения

Глюкокортикоиды для интраназального применения считают наиболее активными средствами лечения аллергического ринита (оказывают противовоспалительное, противоаллергическое и имму-нодепрессивное действия). Наибольшее местное действие оказы­вают будесонид, флутиказон, мометазон. Препараты этой группы ослабляют и предупреждают симптомы ринита, а у больных с поли­пами полости носа вызывают уменьшение их размеров.

Фармакокинетика

При применении назальных спреев лишь очень незначительная часть препарата всасывается в системный кровоток (табл. 27-19).

Таблица 27-19. Сравнительная характеристика назальных спреев глюкокор-тикоидов

мнн	Местная активность*	Системная биодоступность, %
Беклометазон		Менее 5
Триамцинолон		?
Флутиказон		Менее 1

Примечания. (?) — сведения не обнаружены. *3а 1 принята местная активность дексаметазона.

Побочные эффекты

Глюкокортикоиды для интраназального применения могут вызвать сухость в носу, реже при длительном приёме — кандидоз слизистых оболочек носоглотки, иногда носовые кровотечения.

Гормональные препараты -v* 693

Препараты для накожного применения

При накожном нанесении препараты лучше всасываются с вос­палённых участков кожи, а также у детей. Наименьшая абсорбция происходит с поверхности кожи подошв, ладоней и рук, а макси­мальная — с кожи лица и наружных половых органов. Увлажнённость кожи (например, после водных процедур) повышает эффективность местных глюкокортикоидов.

По степени эффективности препараты подразделяют на семь групп (табл. 27-20).

Таблица 27-20. Относительная эффективность глюкокортикоидов для мест­ного применения

Груп­па	мнн	Лекарственная форма	Концент­рация, %
I	Бетаметазон (содержит бетаметазона пропионат модифицированный)	Мазь	0,05
	Клобетазол	Мазь	0,05
II	Бетаметазон (содержит бетаметазона дипропионат)	Мазь	0,05
III	Бетаметазон (содержит бетаметазона дипропионат)	Крем	0,05
	Бетаметазон (содержит бетаметазона валерат)	Мазь	0,1
	Триамцинолон	Мазь	0,1
IV	Флуоцинолона ацетонид	Мазь	0,025
	Гидрокортизон	Мазь	0,2
	Триамцинолон	Крем	0,1
V	Бетаметазон	Взбалтываемая смесь	0,02
	Бетаметазон (содержит бетаметазона валерат)	Крем	0,1
	Флуоцинолона ацетонид	Крем	0,05
	Гидрокортизон	Крем	0,2
	Триамцинолон	Взбалтываемая смесь	0,1
VI	Бетаметазон (содержит бетаметазона валерат)	Взбалтываемая смесь	0,05
	Флуоцинолона ацетонид	Раствор	0,01
_V1I_	Гидрокортизон	Крем, мазь

694 -0> Клиническая фармакология -О* Часть II ♦ Глава 27

• Наиболее эффективны препараты I группы (эффективность в 1000 раз выше, чем 1% раствора гидрокортизона). Их назначают лишь при тяжёлых дерматозах, например псориазе, атопическом дерматите, контактном дерматите [особенно ладоней и стоп, но не лица и гениталий, так как вследствие хорошей абсорбции возмож­но развитие системных и местных (атрофия кожи) побочных эф­фектов].

• Препараты с высокой активостью (группы II—III) применяют при умеренно тяжёлых дерматозах (но не в области лица и гениталий).

• Препараты со средней активностью (IV—V группы) назначают при дерматозах в области век и половых органов. При поражении боль­ших поверхностей кожи следует применять ЛС II—IV групп.

Препараты I группы не следует принимать более 3 нед, а IV— V групп — более 3 мес.

Препараты I группы уже через 3 дня после начала лечения могут вызвать атрофию кожи, а при применении в дозе 2 г/сут через 2 нед угнетают функции надпочечников. Все препараты для накожного применения могут вызвать присоединение инфекционных пораже­ний кожи, появление угревой сыпи, а также аллергические реакции. При местном длительном применении часто отмечают уменьшение клинической эффективности препаратов, поэтому их следует прини­мать курсами, чередуя с ЛС с другим механизмом действия.

Дата добавления: 2015-07-25