Лечение неспецифического аортоартериита

Из всей совокупности заболеваний, естественное течение которых при­водит к развитию окклюзионно-сте-нотических поражений артериаль­ной системы и с которыми прихо­дится сталкиваться ангиохирургу, неспецифический аортоартериит (НАА), или болезнь Такаясу, остает­ся самым "неблагоприятным" забо­леванием. Прогноз его даже после выполнения реконструктивной опе­рации остается далеко не обнадежи­вающим.

По мнению абсолютного боль-

шинства авторов, в основе всех ос­ложнений при естественном течении заболевания лежит прогрессирова-ние заболевания вследствие рециди­вирующих острых воспалительных атак, которые при неадекватном ле­чении переходят в затяжную подост-рую стадию, также способствующую дальнейшему прогрессированию забо­левания [Абугова СП., 1984; Арабид-зе Г.Г., 1982, 1993; Покровский, 1986, 1990, 1992; Ishikawa К., 1978, 1981, 1993; Liu L.S., Zheng D.Y., 1990; Kerr G.S. et al., 1994; Panja M., 1992, и др.].

Достоверные статистические дан­ные свидетельствуют о крайне не­благоприятном естественном тече­нии заболевания. Быстро развиваю­щиеся обширные окклюзирующие поражения различных артериальных бассейнов приводят в большинстве случаев к осложнениям: прогресси­рующей резистентной артериальной гипертензии, острому инфаркту мио­карда, ишемическому и геморраги­ческому инсультам. Эти три ослож­нения являются основными факто­рами, существенно усугубляющими течение заболевания и определяю­щими его исход.

Поэтому успех лечения больных неспецифическим аортоартериитом состоит в ранней диагностике забо­левания и проведении своевремен­ных и адекватных лечебных мероп­риятий.

До настоящего времени не найден этиологический фактор развития НАА. Высказанное впервые Judge и соавт. (1962) предположение об участии аутоиммунного компонента в развитии НАА впоследствии полу­чило обоснованное подтверждение. Доказанный аутоиммунный меха­низм течения процесса, отсутствие этиотропной терапии предполагают в первую очередь применение пато­генетической, а затем и симптома­тической терапии. Необходимость ее проведения определяется агрес­сивностью иммунного воспаления и быстротой прогрессирования де­структивных изменений в сосудис­той стенке с развитием окклюзион-но-стенотических поражений ма­гистральных артерий и к хроничес­кой ишемии органов.

Следует учесть, что примерно лишь у 20 % пациентов, страдающих НАА, наблюдается монофазное те­чение заболевания, т.е. первая "вспышка" заболевания является и последней, а объем поражения сосу­дов остается постоянным на протя­жении всего последующего времен­ного периода. Другими словами, за­болевание имеет склонность к "са-

мостоятельному выздоровлению" и не требует в последующем лекарс­твенной коррекции [Hoffman G.S., 1995].

Консервативная терапия при дан­ной патологии является основной (базисной) и в определенных ситуа­циях позволяет избежать хирурги­ческого лечения и/или добиться по­ложительных результатов в отдален­ном периоде наблюдения.

Т.А. Султаналиев (1979), изучив ближайшие и отдаленные результаты реконструкции почечных артерий, от­метил, что у оперированных в острой стадии воспаления пациентов в 33,3 % случаев развился тромбоз почечных артерий, тогда как в хронической только в 6,7 %. По сообщению Pajari и соавт. (1986), у больных с явлени­ями воспаления проходимость ре­конструированных артерий в сроки наблюдения до 3 лет составила лишь 53 %, в то время при хронической стадии заболевания — 88 %. В нашей серии наблюдений (рис. 12.5) 7-летняя проходимость шунтов после реконс­трукции готечеголовных артерий при хроническом течении заболевания составила 56,5 % (сплошная линия), тогда как при отсутствии постоянной терапии или некупированном воспа­лении всего лишь 5,4 % (пунктир).

При назначении консервативной терапии основополагающей являет­ся оценка активности заболевания. Под "активностью заболевания" сле­дует понимать обратимые проявле­ния воспалительного процесса [Lu-qmani R. et al., 1994]. Для оптималь­ной оценки степени выраженности воспалительного процесса необхо­димо использовать клинические ин­дексы и/или критерии активности васкулитов.

Было предложено несколько шкал [Kallenberg С. et al., 1990; Olsen T. et al., 1992] и критериев активности васкулитов [Кауфман Е.В., 1995]. Наиболее удобен для практического применения и принят большинс­твом ревматологов подсчет индекса клинической активности васкулита

47*

Рис. 12.5. Актуарная кривая проходимости шунтов после реконструкции ветвей дуги аорты.

(Birmingham vasculitis activity score) [Luqmani R. et al., 1994].

Оценка активности заболевания включает клинические и лаборатор­ные данные.

Клиническая оценка воспаления при НАА затруднена. Такие специфи­ческие признаки обострения заболе­вания, как лихорадка, недомогание, повышенная утомляемость, сниже­ние массы тела, анемия, миалгия, ар-тралгия или артрит, могут отсутство­вать или быть нерезко выраженными. Подтверждением данного положе­ния служат исследования, проведен­ные зарубежными авторами. Kerr и соавт. (1994) на основании изучения интраоперационных биоптатов арте­рий подчеркнули, что у 44 % паци­ентов имелась низкая корреляция между клиническими проявлениями и активностью заболевания. Анало­гичные результаты привел Lagneau и соавт. (1987), сообщивший о 40 % положительных результатов проб при отсутствии клинических призна­ков воспаления.

Кроме того, большинство и сте­пень выраженности признаков чаще имеют место на I стадии развития за­болевания, когда отсутствует пораже­ние артериального русла и диагности­ка заболевания крайне затруднена.

После ранее перенесенного воспа­лительного процесса в сосудах, на стадии склеротических изменений, когда развиваются симптомы ише­мии различных органов, критерии клинической активности также ма­лоприменимы.

Необходимый минимум критериев активности включает лабораторные данные. Условно их можно разделить на несколько групп.

Первая группа включает СОЭ, кон­центрацию Нb, фибриногена, лейко­цитоз, СРВ.

Специфичность СОЭ составляет 40—50 % при наличии клинических признаков воспаления [Van Lente F. et al., 1986; Kusher J., 1989]. Как от­мечают многие исследователи, дина­мика показателей СОЭ не всегда от­ражает остроту течения процесса, хо­тя до настоящего времени следует признать, что этот показатель наряду с общедоступным определением С-реактивного белка остается универ­сальным.

Негативное отношение к общепри­нятому острофазовому показателю СРВ связано с неинформативностью метода его определения (преципита­ция в капиллярах). Многочисленные работы указывают на наибольшую диагностическую ценность количес-

твенного определения в сыворотке крови СРБ методами тубодиметрии, латекс-теста, ИФА.

Весьма перспективно изучение маркеров активации и/или поврежде­ния эндотелиальных клеток (антиген фактора Виллебранда-Фв:Аг, эндоте­лии-1, тромбомодулин, белок С, бе­лок S, фибронектин).

По мнению J.E.Richardson и со-авт. (1985), при НАА, независимо от ускоренной или нормальной СОЭ, постоянно высокий уровень ФВ: Аг свидетельствует о сохранении актив­ности воспаления в стенке сосуда и распространении его на новые сосу­дистые зоны. Данные о продолжаю­щемся в стенке сосуда воспалении, несмотря на лабораторную ремис­сию [Cid M.C. et al., 1996], застав­ляют проводить продолжительную противовоспалительную терапию. Лишь стойкая нормализация ФВ:Аг при длительной клинической ремис­сии заболевания может свидетельс­твовать об окончании фазы воспале­ния и служить ориентиром для пре­кращения терапии иммуносупрессо-рами.

G.Hoffman, A.Ahmed (1998), срав­нив результаты исследования у 26 добровольцев и 29 пациентов с НАА, установили, что ни один из 13 потен­циальных маркеров активности забо­левания не дал надежного различия между пациентами с клинически ак­тивной и неактивной стадиями забо­левания. Возможно, это было вызва­но малым количеством пациентов в группе с активной стадией (7 из 29 пациентов).

Определение иммунологических показателей (иммуноглобулины, цир­кулирующие иммунные комплексы, белки острой фазы) может быть ин­формативным в оценке наличия/от­сутствия воспаления.

Наличие большого количества ла­бораторных показателей приводит к неоднозначной трактовке течения заболевания, что требует статисти­чески достоверной выработки 3—4 показателей активности заболева-

ния. С этой целью нами было прове­дено исследование корреляции между общелабораторными показателями воспаления и данными иммунологи­ческого исследования, показавшее, что в 21,7 % наблюдений при нор­мальных показателях СОЭ и СРБ по данным иммунологического обсле­дования имелось воспаление.

Комплексная терапия НАА рас­сматривается как патогенетическая, ибо возможности проведения этио-тропного лечения отсутствуют. В на­стоящее время в лечении НАА ис­пользуют лекарственные препараты, позволяющие корригировать иммун­ные, реологические, гемокоагуляци-онные, ишемические и метаболичес­кие нарушения.

Суть консервативного лечения НАА сводится в первую очередь к подав­лению активности заболевания, ком­пенсации явлений ишемии органов и профилактике развития осложне­ний.

До настоящего момента не разра­ботана эффективная схема терапии, позволяющая остановить или стаби­лизировать непрерывно прогресси­рующее течение НАА. Процесс в од­них случаях течет молниеносно, не ос­тавляя каких-либо шансов на успех лечения и благоприятные отдаленные результаты, в других случаях — более медленно, "доброкачественно", давая время на принятие тактических ре­шений. По сообщению G.S.Hoffman (1995), у половины пациентов кор-тикостероидная терапия позволяет добиться ремиссии заболевания и в дальнейшем редко прибегать к ней. Другая половина является кор-тикостероидрезистентной с частыми рецидивами заболевания, и лишь применение цитостатиков позволя­ет достичь ремиссии заболевания или уменьшить дозу кортикостерои-дов.

Относя НАА к системным васку-литам, мы целиком разделяем точку зрения многих авторов о необходи­мости этапной и длительной схемы их лечения [Лыскина Г.А., 1994; Се-

менкова Е.Н., Кривошеев О.Г., 1995; Семенкова Е.Н. и др., 1997; Bacon P., 1996; Luqmani R. et al., 1996; Came­ron J.S., 1996], которая предполагает:

▲ быстрое подавление иммунного ответа в дебюте заболевания — ин­дукция ремиссии;

▲ длительную (не менее 1—2 лет) поддерживающую терапию иммуно-супрессорами в дозах, достаточных для достижения клинической и лабо­раторной ремиссии заболевания;

▲ эффективное и быстрое купиро­вание иммунного ответа при обост­рениях заболевания;

▲ достижение стойкой, полной ре­миссии васкулита, определение сте­пени повреждения органов или сис­тем организма с целью их коррекции, проведение реабилитационных ме­роприятий и симптоматической те­рапии.

Прежде всего следует быстро по­давить иммунный ответ в дебюте за­болевания или при его обострениях. Для достижения этой цели необходи­мо использовать высокие дозы глю-кокортикостероидов, иммуносупрес-сантов цитостатического действия (циклофосфан) и антиметаболичес­кого действия (метотрексат, цикло­спорин А). Показаны повторные курсы пульс-терапии этими препа­ратами (метилпреднизолон, цикло­фосфан) в сочетании с экстракорпо­ральными методами лечения (плаз-маферез, гемосорбция). Обязательно включение в комплексное лечение препаратов, улучшающих микроцир­куляцию и влияющих на реологи­ческие свойства крови (гепарин, фраксипарин, трентал, тиклид).

На втором этапе важное значение для лечения больных системными васкулитами имеет длительная (не менее 0,5—2 лет) поддерживающая терапия иммуносупрессантами в до­зах, достаточных для достижения клинической и лабораторной ремис­сии заболевания. В этот период под­бирают наиболее эффективные и на­именее токсичные схемы применения иммуносупрессивных препаратов,

пути их введения, а также проводят профилактику инфекционных ос­ложнений (иммуномодулирующая терапия) или поражений желудочно-кишечного тракта. Конечной целью этого периода являются определение степени повреждения органов или систем организма и их коррекция, проведение в последующем реабили­тационных мероприятий.

Одной из актуальных задач остает­ся поиск надежных консервативных методов, способных предотвратить обострения заболевания.

До настоящего времени в вопросе выбора адекватной противовоспали­тельной терапии клиницисты не мо­гут найти той единственной эффек­тивной схемы лечения, способной приостановить воспалительную аг­рессию. Очевидно, что применение группы нестероидных противовос­палительных препаратов не спо­собствует купированию остроты за­болевания. И только адекватная им-муносупрессивная терапия позволя­ет добиться временной или стойкой ремиссии заболевания, а в отде­льных случаях избежать хирургичес­кой коррекции.

Общепризнанным средством вы­бора в лечении данного заболевания являются глюкокортикостероиды (ГКС), которые являются эффектив­ным средством у пациентов с актив­ной стадией заболевания. Препара­ты способствуют подавлению ауто-реактивного фона через угнетение активности Т-хелперов (в большей степени) и супрессоров, оказывают противовоспалительное действие, уменьшая выброс биологически ак­тивных веществ посредством стаби­лизации мембран лизосом. Глюко-кортикоиды:

• препятствует поступлению лей­коцитов в зону воспаления за счет подавления экспрессии молекул ад­гезии эндотелиальных клеток и транскрипции генов противовоспали­тельных цитокинов, к которым отно­сятся интерлейкин-1, фактор некроза опухоли — альфа, интерлейкин-8;

• изменяют функциональную ак­тивность лейкоцитов, эндотелиаль-ных клеток и фибробластов;

• ингибируют синтез и результи­рующую эффективность гумораль­ных медиаторов воспаления;

• стимулируют апоптоз Т- и В-лимфоцитов [Garry et al., 1992; Nieto et al., 1992].

Общими эффектами терапии глю-кокортикоидами являются подавле­ние активности нейтрофилов и мо­ноцитов, способность вызывать лим-фопению и депрессию клеточных иммунологических реакций [Вошп-pas D.T. et al., 1991]. Тем самым до­стигается снижение силы иммунного ответа, но после отмены ГК актив­ность Т-хелперов быстро восстанав­ливается и возможны бурные реци­дивы.

Morooka и соавт. (1972) достигли хороших результатов в общей слож­ности у 23 (72 %) из 32 пациентов. Вместе с тем после окончания лечения признаки активности вскоре рециди­вировали практически у всех больных. По данным Национального института здравоохранения США (1995), на фо­не проводимого лечения преднизо-лоном в дозе 1 мг/кг/сут у 60 % паци­ентов удалось достигнуть ремиссии заболевания, позволившей отменить дальнейшее применение препарата. Однако более чем у 50 % в последу­ющем наступило обострение воспа­лительного процесса.

Общепринятой схемой лечения острой и подострой стадий неспеци­фического аортоартериита до сегод­няшнего дня остается терапия малы­ми дозами кортикостероидов: 30— 60 мг/сут, с постепенным снижени­ем дозы препарата на фоне стихания воспаления. Стандартная доза КС — 1 мг/кг в течение 8—12 нед с после­дующим ее снижением до полного прекращения в течение 6—12 мес.

Однако результаты применения данной методики далеки от опти­мальных. В работах, посвященных применению ГКС у пациентов с НАА, указывается, что эффектив-

ность лечения колеблется от 20 до 100 %; вместе с тем эффект этот был кратковременным, и при отмене препаратов рецидив заболевания возникал более чем у 50 % пациен­тов. Wang и соавт. (1998) отмечали, что из 20 больных, получавших ком­бинированную консервативную те­рапию, лишь у 16 наблюдалось неко­торое улучшение, у 3— ухудшение, у 1 больного смерть наступила от ост­рой сердечно-сосудистой недоста­точности.

По данным В.И.Юдина (1993), эф­фективность применения кортикос­тероидов в режиме малых доз дости­гала не более 34,1 % при условии ее длительного применения и приводи­ла к нормализации только лабора­торных и клинических признаков воспаления.

Проведенный ретроспективный анализ отдаленных результатов в группе больных, подвергнутых стан­дартной консервативной терапии, выявил неуклонное снижение выжи­ваемости и снижение качества жизни пациентов (рис. 12.6).

Длительная стероидная терапия не ликвидировала морфологическую активность процесса. В лучшем слу­чае подобная схема терапии превра­щала острую стадию воспаления в подострую, что не исключало даль­нейшего прогрессирования заболе­вания и затушевывало клиническую картину [Юдин В.И., 1993].

Сходные данные приводят Kerr и соавт. (1994). Исследовав образцы биопсии, взятой во время операции у 9 пациентов с клинически неактив­ной стадией заболевания, авторы об­наружили в 4 случаях воспалитель­ную реакцию со стороны сосудов, хотя при исследовании только у 2 из 9 пациентов наблюдалось повышение СОЭ. P.Lagneau (1987), исследовав препараты, взятые у 12 пациентов, сообщает о гистологическом под­тверждении активного воспаления как находке в почти 40 % интраопе-рационных биопсий при исходно от­сутствующих клинических и лабора-

Рис. 12.6. Кумулятивная частота неосложненного течения заболевания и выживае­мость (в процентах) в группе пациентов, получавших стандартную консервативную терапию.

торных признаках активности забо­левания. По данным F.A. Weaver (1990), даже нормализация СОЭ в результате длительного применения ГКС не привела к морфологической ремиссии воспалительного процесса. В интраоперационных образцах у 6 пациентов имел место артериит с из­менениями от "мягкого до умеренно­го". В.И.Юдин (1993), подвергнув гистологическому изучению 13 инт­раоперационных препаратов от па­циентов, ранее получавших стандар­тную кортикостероидную терапию (9 — острая стадия, 4 — подострая стадия течения заболевания), на фо­не которой клинически и лаборатор-но отмечено стихание воспалитель­ного процесса, получил морфологи­ческую картину поражения сосудов, которая в 5 случаях соответствовала острой и в 8 — подострой стадиям те­чения.

В литературе имеются единичные сообщения об эффективности про­лонгированного применения ГКС и доказанном на основе инструмен­тальных методов исследования рег­рессе стенозов сосудов.

Опытом лечения детей, страдаю-

щих болезнью Такаясу, располагает Г.А.Лыскина (1994). По ее мнению, гормонозависимость при НАА явля­ется показателем сохраняющейся ак­тивности патологического процесса и поводом для продолжения лечения. Под ее наблюдением находились 22 ребенка. Преднизолон назначали в дозе 0,5—2 мг/кг/сут; 7 детей прини­мали ГКС в течение 2—3 мес и во всех случаях диагностировано рас­пространенное поражение: у 2 детей диагностировано расслоение стенки аневризмы аорты, 1 девочка умерла. 5 пациентов принимали ГКС до 2 лет, 10 — свыше 3 лет. Исходом НАА в большинстве случаев был пе­реход в хроническую безрецидивную стадию. У 2 из 8 больных с синдро­мом артериальной гипертензии раз­вилась хроническая почечная недо­статочность. Одна девочка умерла через 15 мес от недостаточности кро­вообращения, на секции обнаружен стенозирующий аортоартериит с ок­клюзией сонных артерий. Автор счи­тает, что длительное (более 2 лет) ис­пользование ГКС в сочетании с не­стероидными противовоспалитель­ными препаратами способствует на-

ступлению хронической фазы забо­левания и гарантирует от рецидивов.

Побочные явления от длительного применения глюкокортикостерои-дов: вторичный синдром Кушинга, катаракта и остеопороз, ульцероген-ное действие, глюкокортикоидная "зависимость" больного.

T.W.Becrens и J.S.Goodwin (1989) обобщили опыт использования ГК (табл. 12.1).

G.S.Kerr и соавт. (1994) у 48 паци­ентов, получавших длительное время глюкокортикостероиды в связи с ак­тивностью процесса, отметили сим­птомы кушингоида у всех пациентов; у 4 из них развилась катаракта, у 3 больных — перелом костей на фоне остеопороза.

Вместе с тем описана так называ­емая резистентная форма болезни Такаясу, характеризующаяся отсутс­твием положительного эффекта при проведении стандартной терапии глюкокортикостероидами. Число та-

Таблица 12.1. Побочные эффекты глюкокортикоидной терапии [Becrens T.W., Goodwin J.S., 1989]

ких пациентов колеблется от 20 до 50 % [Kerr, 1994; Hoffman, 1995]. По данным Национального института здравоохранения США, на фоне лечения преднизолоном в дозе 1 мг/кг/сут у 60 % больных удалось достигнуть ремиссии, позволившей отменить препарат. Однако у 50 % из них впоследствии наступило обостре­ние заболевания, требующее назначе­ния цитотоксических препаратов.

На основании ранее накопленного опыта, свидетельствовавшего о сла­бой эффективности применявшейся схемы лечения кортикостероидами в режиме "малых доз", в 1986 г. нами была разработана схема патогенети­ческого лечения больных с острой и подострой стадиями неспецифичес­кого аортоартериита, получившая название "пульс-терапия".

Первое сообщение о применении пульс-терапии при ревматических бо­лезнях принадлежит E.Cathcart (1976), который использовал этот метод при волчаночном нефрите.

Схема включает в себя 3-дневный цикл лечения с внутривенным введе­нием в первый день 1000 мг депо-преднизолона (солюмедрол или ме-типред) и 1000 мг цитостатика (в на­шем случае циклофосфан); второй день — 1000 мг депо-преднизолона, третий день — 1000 мг депо-предни­золона.

Сущность метода заключается в воздействии высоких доз циклофос-фана и солюмедрола на лимфоцитар-ный росток костного мозга и соответс­твенно избирательно на пул клеток — предшественников лимфоцитов, пре­жде всего предшественников Т-суп-рессоров и В-лимфоцитов, ответ­ственных за продукцию иммуногло­булинов, образование циркулирую­щих иммунных комплексов, оседаю­щих в тканях-мишенях и приводя­щих к местному воспалению и обра­зованию антител к собственным антигенам тканей. Под действием со­люмедрола уменьшается количество иммуноактивных клеток вокруг вос­палительного очага, стабилизируются

лизосомальные мембраны, ингиби-руется фагоцитоз, снижается про­дукция простагландинов и медиато­ров воспаления (цитокины, лей-котриены и др.).

В период 1986—2000 гг. данной те­рапии были подвергнуты 54 пациента. Эффективность однократного курса составила 72,2 %, двукратного — 82,4 %. Последующие гистологичес­кие исследования (интраоперацион-ные биоптаты) доказали эффектив­ность подобной терапии.

Через 3—4 мес после указанной те­рапии при условии отсутствия реци­дива заболевания в указанных био-птатах имелась только хроническая стадия воспаления, что позволило выделить 2 стадии ремиссии заболе­вания — лабораторной и морфологи­ческой ремиссии.

В работах А.Е.Зотикова (1989), В.И.Юдина (1993) было отмечено, что существует группа пациентов, у которых эффективность лечения до­стигалась неоднократным примене­нием курсов пульс-терапии за время госпитализации, но продолжитель­ность ремиссии заболевания до воз­никновения очередного рецидива воспаления с развитием стертой или яркой клинической картины была невелика (не более 12 мес).

А.А.Баранов и соавт. (1996) счита­ют, что предпочтительнее повтор­ные курсы пульс-терапии 1 раз в месяц в сроки от 7 до 12 мес. Н.П.Шилкина и соавт. (1998) ис­пользовала препарат дексаметазон в дозе 2 мг/кг в виде пульс-терапии с положительной динамикой индек­са клинической активности васкули-та, СОЭ и СРВ.

Как и каждая схема лечения, пульс-терапия имеет ряд побочных эффектов (табл. 12.2).

В настоящее время большинство схем лечения включает комбинацию глюкокортикостероидов в обычных терапевтических дозах с цитостати-ками (азатиоприн, циклофосфан или метотрексат).

Назначение цитостатиков в ком-

Таблица 12.2. Побочные эффекты пульс-терапии глюкокортикостероидами [Weusten L. etal., 1993]

бинации с ГКС вызывало ремиссию у 40—81 % резистентных к стероид­ной терапии пациентов [Mevorach D., 1992; Talwar K.K. et al., 1993; Kerr, 1994; Hoffman, 1994, 1995].

Цитостатики широко применяют в лечении системных васкулитов. Во-первых, не все системные васкулиты поддаются монотерапии ГК. Во-вто­рых, некоторые пациенты плохо ре­агируют на ГК. Альтернативой или дополнением к ГК в подобной ситу­ации являются цитостатики, облада­ющие антипролиферативной актив­ностью и воздействующие на диффе-ренцировку и созревание иммуноком-петентных клеток. В клинической практике наиболее широко приме­няют циклофосфамид (циклофос-

Таблица 12.3. Основные побочные эффекты ЦФ [Гринштейн Ю.И., 2001]

фан, митоксин, эндоксан), азатио-прин (имуран) и метотрексат (амето-птерин, метиламиноптерин).

Циклофосфамид (ЦФ) является алкилирующим агентом, неактивным в своей изначальной форме. После активации в печеночной микросо-мальной системе образуется ряд ак­тивных метаболитов препарата. ЦФ оказывает прямой эффект на ДНК, что приводит к гибели клеток. Он также индуцирует Т- и В-клеточную лимфопению наряду с глубокой, но обратимой супрессией В-клеток, ас­социирующейся со снижением уров­ня антител и вариабельной частотой Т-клеточной супрессии [Bombardieri S. et al., 1998].

Максимальное снижение уровня лейкоцитов после пульс-терапии ЦФ происходит через 1—2 нед, а полное восстановление через 3—4 нед.

Хотя комбинация кортикостерои-дов с цитостатиками является важ­ным фактором в улучшении отда­ленных результатов и выживаемости пациентов с системными васкулита-ми, они обладают побочным риском развития лекарственно-индуциро­ванных заболеваемости и смертнос­ти. G.S.Hoffman и соавт. (1992), при­меняя терапию циклофосфаном в дозе 75—150 мг/сут, в отдаленном периоде выявил его значительную токсич­ность.

Приблизительно у половины пациентов развился геморрагичес­кий цистит, бесплодие более чем у 70 %, опоясывающий лишай у 33 %, другие инфекции (50 %), опухоли крови (3 %), миелодисплазия (2 %) (табл. 12.3).

В настоящее время предпочтение отдают метотрексату как наименее токсичному препарату, вызывающе­му меньшее количество осложнений при непосредственном применении. К основным эффектам метотрексата относится подавление пролифера­ции мононуклеарных клеток и син­теза антител В-лимфоцитами, сни­жение активности интерлейкина 1, подавление пролиферации эндоте-

лиальных клеток и функциональной активности нейтрофилов.

Наиболее часто встречающаяся в сообщениях доза метотрексата 0,3 мг/кг/нед может приводить к ре­миссии или минимальным дозам КС. G.S.Hoffman (1994), применив комбинированное лечение у 18 паци­ентов, изучил результаты на протяже­нии 1,3—4,8 года (в среднем 2,8 лет). Комбинация метотрексата в средней дозе 17,1 мг еженедельно и ГКС при­вели к ремиссии заболевания у 13 из 16 (81 %) обследованных пациентов. Ранее 7 пациентов (44 %) имели ре­цидив заболевания после стандарт­ного применения ГКС. Трое из них в последующем имели повторный ре­цидив заболевания даже после при­менения описанной выше комбина­ции препаратов; 8 (50 %) пациентов имели ремиссию в течение 4—34 мес (в среднем 18 мес), 4 больных из этой группы не получали противовоспали­тельного лечения в течение 7—18 мес (в среднем 11,3 мес).

Начальные требования для назна­чения МТХ включали:

• предшествующую документацию о мультифокальном поражении аор-

ты и ее ветвей, подтвержденном ан-гиографически;

• отсутствие эффекта от ежеднев­ного применения ГКС более 1 мес в дозе 1 мг/кг/день или невозмож­ность снизить дозу ГКС альтерниру­ющим (через день) графиком приема в пределах 5 мес или прекращением ГКС после 1 года лечения;

• рецидив заболевания после пос­тепенного снижения ГКС-терапии.

K.K.Talwar и соавт. (1993) на фоне данной комбинации препаратов в те­чение 52 нед отметили у 10 из 13 па­циентов с застойной сердечной недо­статочностью улучшение с переходом на 1-ю ступень выше по классифика­ции NYHA (ориентируясь при этом на снижение давления в легочной ар­терии, остаточного давления в левом желудочке, увеличение фракции вы­броса). Не было отмечено прогресси-рования первичных поражений арте­риального русла и вовлечения новых сосудистых бассейнов.

Kerr и соавт. (1994) применяли ме-тотрексат еженедельно в дозе 0,15— 0,35 мг/кг. Обычно стартовая доза метотрексата составляла 15 мг/нед со снижением дозы каждые 2 нед на 2,5 мг; максимально переносимая доза не должна превышать 25 мг. На фоне проводимой терапии была до­стигнута ремиссия у 40 % пациентов, ранее резистентных к стероидной те­рапии, однако у 21 % в дальнейшем наблюдались повторные воспали­тельные атаки. G.S.Hoffman и соавт. (1994) из 17 пациентов, получавших лечение метотрексатом, отмечали по­вышение трансаминаз плазмы или диспепсические нарушения у 4 (24 %) пациентов. При уменьшении дозы у этих больных нарушения купиро­вались, что позволило продолжить противовоспалительную терапию.

С 1997 по 2000 г. под нашим на­блюдением находилось 18 больных, с НАА (острая стадия у 10, под острая У 8).

Первым этапом для быстрого и эффективного купирования воспале­ния являлся курс пульс-терапии у 16

пациентов; эффективность одно­кратного курса составила 68,8 %.

В постановке показаний к приме­нению метотрексата мы руководс­твовались данными иммунологичес­кого статуса, в ряде случаев ориен­тируясь на общевоспалительные показатели. Девять больных оцене­ны как стероидрезистентные, трое получали МТ исходно. I тип пораже­ния наблюдался у 4 больных, II тип — у 3, III — у 5 пациентов. Первона­чальная доза препарата устанавлива­лась на основании по его примене­нию при системных васкулитах [5— 10 мкг/(м² • нед)].

Сроки наблюдения при терапии МТ колебались от 8 до 26 мес (16,6 ± 3,8 мес). Лишь в одном случае проведенная схема лечения оказалась неэффективной (8,3 %). Имелся один побочный эффект, связанный с на­личием кожного васкулита кистей рук. У 2 пациентов при самостоя­тельном отказе от препарата диа­гностирована в течение 2—3 мес оче­редная атака заболевания. Повтор­ное назначение привело к ремиссии заболевания. Таким образом, при длительном применении МТ ремис­сия достигнута у 91,7 % пациентов.

Выработаны первичные критерии назначения препарата: отсутствие эффекта от одного курса пульс-тера­пии, сохранение, по данным имму­нологического контроля, грубых на­рушений гуморального иммунитета (при купировании воспаления по данным обычных лабораторных ме­тодов), короткий анамнез заболева­ния и молодой возраст пациента (рис. 12.7).

Существуют два стратегических подхода в попытках уменьшить риск развития дальнейшего прогрессиро-вания болезни и риск иммуносупрес-сивной терапии. Первый — попы­таться как можно раньше отменить иммуносупрессивные препараты, сведя тем самым к минимуму их ток­сическое влияние, но при этом уве­личивается риск прогрессии болез­ни, при которой потребуется приме-

Рис. 12.7. Динамика по­
казателей СОЭ на фоне
приема метотрексата

(12,8 ± 1,4 мес).

нение повторной терапии в высоких дозах. Второй заключается в том, что ДПТ проводится малыми дозами на протяжении 4—5 лет, а затем отме­няется у тех больных, у которых не выявляются антитела к цитоплазме нейтрофилов, функция почек ста­бильна, протеинурия незначитель­ная или отсутствует, нет изменений мочевого осадка.

Отмена терапии должна быть пос­тепенной. Сначала отмена азатио-прина, затем снижение дозы КС до полной их отмены в течение не­скольких месяцев. Применение аль­тернирующей схемы (двойная доза КС через день) ускоряет восстановле­ние гипоталамо-гипофизарно-надпо-чечниковой системы (J.S.Kameron). Одновременный контроль титра ан-тинейтрофильных антител, динами­ческое определение количества тром­боцитов, СРБ, СОЭ, оценка клини­ческих проявлений полезны для контроля проводимого лечения, но одновременно могут ввести в за­блуждение.

В качестве немедикаментозных ме­тодов терапии НАА, направленных на удаление "агентов агрессии", находят применение методы гемосорбции и плазмафереза.

Опыт применения гемосорбции в

ИССХ им.Бакулева обобщен в рабо­тах С.Г.Амбатьелло (1989, 1992). Ме­тод гемосорбции применен в лече­нии группы пациентов с активной стадией заболевания (всего 22 чело­века). Отдаленные результаты гемо­сорбции связаны с элиминацией из плазмы крупномолекулярных бел­ков, фибриногена, специфических антител, вторичных циркулирующих иммунных комплексов и иммуногло­булинов, действующих на эндотелий сосудов. В результате применения гемосорбции в 2 раза снизилось со­держание IgM, почти в 2 раза содер­жание ЦИК, на 26,9 % увеличилось содержание Т-лимфоцитов, отмече­на нормализация показателей фаго­цитоза. Следовательно, гемосорб-ция — эффективный метод коррек­ции иммунологических нарушений при НАА и может использоваться как независимый терапевтический метод и как средство предопераци­онной подготовки.

В Российском кардиологическом научном центре используется мето­дика плазмафереза и специфической плазмосорбции протеиназ на сор­бенте "Иммотин". В ранее проведен­ных исследованиях указано, что вос­паление сосудистой стенки может быть вызвано влиянием повреждаю-

щих факторов, вызванных избыточ­ными концентрациями медиаторов воспаления или недостаточными концентрациями соответствующих регуляторов и антагонистов. Подоб­ными медиаторами могут служить клеточные протеиназы, такие как ка-тепсин G, коллагеназа, эластаза и др., источниками которых являются активированные нейтрофилы или клетки поврежденных тканей. Взаи­модействуя с сосудистой стенкой, клеточные протеиназы могут повы­шать проницаемость эндотелия не­посредственно или опосредованно, разрушать компоненты соединитель­ной ткани, приводя к ее деструкции. Одним из главных механизмов регу­ляции активности протеиназ в орга­низме человека является их взаимо­действие с эндогенными белками-ингибиторами и прежде всего с аль­фа-1-антитрипсином (альфа-1-инги­битор протеиназ), который в сово­купности с другими латентными ин­гибиторами протеиназ плазмы крови представляет собой один из первых противовоспалительных барьеров ор­ганизма. Полагают, что нарушение протеиназно-ингибиторного баланса обусловливает хронизацию воспали­тельных реакций в сосудистой стен­ке и может служить одной из при­чин, приводящих к различным фор­мам патологии при НАА. Метод основан на удалении из кровеносно­го русла плазмы в количестве 1200— 1600 мл и/или пропускании плазмы через сорбент "Иммотин" с общей емкостью по связыванию трипсина 20 мг. В исследовании была установ­лена связь между фазой воспаления и активностью коллагеназ нейтро-филов и активностью катепсина G (увеличение в 6 и 9 раз соответствен­но по сравнению с группой доно­ров). Уровень изменения данных по­казателей служит дополнительным методом адекватности противовос­палительного лечения. Метод ис­пользован у 6 пациентов. В результа­те проведенных процедур отмечено непосредственное снижение актив-

ности катепсина G на 30—87 %, а че­рез 1—2 мес снижение СОЭ на 20— 50 % от момента начала комплексно­го лечения. К сожалению, отдален­ные результаты лечения прослежены в сроки до 2 мес и отсутствуют дан­ные о течении заболевания у данных больных через более отдаленный про­межуток времени. Судить, способно ли повторное проведение сеансов плазмосорбции привести к стойкой ремиссии заболевания, не представ­ляется возможным.

Приведенные данные еще раз под­черкивают трудности подбора эффек­тивной медикаментозной терапии и необходимость длительного наблюде­ния и лечения пациентов.

Элиминация ИК из периферичес­кой крови с помощью плазмафереза, криоплазмосорбции положительно влияет на течение хронических вос­палительных процессов. Однако в определенных ситуациях эти методы сопряжены с техническими слож­ностями и высокой стоимостью ле­чения. В связи с этим перспектив­ным методом элиминации ИК из ор­ганизма становится метод систем­ной энзимотерапии. Установлено, что при воздействии иммунных пре­паратов увеличивается гидролити­ческая активность сыворотки крови, что ведет к стимуляции фагоцитоза и усилению клиренса иммунных ком­плексов с увеличением их фрагмен­тации. Протеолитические ферменты повышают также функциональные возможности Fc-рецепторов моно­цитов-макрофагов и нейтрофилов, что способствует увеличению их фа­гоцитарной активности. Очень низ­кие концентрации папаина и трип­сина обеспечивают изменение СН2-домена иммуноглобулинов, в резуль­тате чего комплементарные белки могут связываться с компонентами комплемента только на короткое время, и активация комплементар­ного каскада не происходит. Сис­темная энзимотерапия угнетает про­дукцию вновь синтезируемых им­мунных комплексов, а также пре-

пятствует их осаждению и связыва­нию с тканями.

Таким образом, основная задача консервативной терапии при лече­нии больных, страдающих неспеци­фическим аортоартериитом — пере­вод острой и подострой стадии забо­левания в хроническую, включая стадию "морфологической ремиссии". Тем самым мы тормозим в той или иной мере дальнейшее прогрессиро-вание патологического процесса с вовлечением новых артериальных бассейнов, что отражается в улучше­нии или стабилизации общего состо­яния больного и исключает развитие осложнений, служащих одной из ос­новных причин ухудшения отдален­ных результатов лечения. При раннем выявлении, до развития сосудистых поражений, консервативное лечение является основным и определяющим в прогнозе отдаленной выживаемости и качества жизни больных.

Несмотря на возможные осложне­ния, ГКС остаются до настоящего времени одними из наиболее эффек­тивных лекарственных средств при иммуноопосредованной патологии.

На основании нашего и другого опы­та показано, что применение длитель­ной терапии стероидами в режиме "малых" доз малоэффективно и, мас­кируя воспаление не отражает карти­ну активно продолжающегося вос­паления в сосудах, что приводит к поздней диагностике сосудистых по­ражений и тем самым ухудшает про­гноз течения заболевания. Высоко­эффективный метод пульс-терапии должен найти более широкое приме­нение в клинике для быстрого купи­рования остроты воспаления и как метод предоперационной подготовки.

Учитывая, что в настоящее время невозможно с точностью судить об уменьшении активности заболева­ния у половины пациентов, метод длительной противовоспалительной терапии должен стать ведущим в ле­чении неспецифического аортоарте-риита. Длительность терапии должна составлять не менее 2—3 лет. В ка­честве препарата выбора рекоменду­ется цитостатик метотрексат.

Пациенты с НАА должны нахо­диться под постоянным наблюдени­ем ревматологов и терапевтов.

Дата добавления: 2015-10-21