Клиническая фармакология антиаритмических препаратов

Аритмии сердца объединяют большое число разнообразных нарушений возникновения и распространения электрического возбуждения в сердце. Классификация аритмий достаточно обширна и сложна, но с клинической точки зрения особенно важны те нарушения ритма, которые могут привести либо к критическому замедлению ритма вплоть до остановки сердечной деятельности (брадиаритмии), либо к угрожающему жизни ускорению ритма сердца (тахиаритмии).

Классификация антиаритмических средств (Vaughan-Williams Ε., 1969, с изменениями и дополнениями)

I класс - средства, блокирующие натриевые каналы - замедляющие деполяризацию:

ΙΑ - умеренное замедление деполяризации и реполяризации:

• Хинидин, прокаинамид, дизопирамид, аймалин.

IB - минимальное замедление деполяризации, укорочение реполяризации:

• Лидокаин, тримекаин, мексилетин, токаинид, дифенилгидантоин, карбамазепин.

IС - выраженное замедление деполяризации, минимальное - реполяризации:

• Флекаинид, энкаинид, лоркаинид, пропафенон, этмозин, этацизин, аллапинин.

Пкласс - блокаторы β-адренергических рецепторов:

• Пропранолол, метопролол, атенолол, эсмолол, надолол, L-co- талол* и др.

III класс - средства, блокирующие калиевые каналы - замедляющие реполяризацию:

• Амиодарон, D-соталол*, ибутилид, дофетилид, бретилий, тедисамил, азимилид, дронедарон, нибентан.

IV класс - блокаторы кальциевых каналов - замедление автоматизма иАВ-проведения:

• Верапамил, дилтиазем, бепридил, галлопамил, тиапамил.

Антиаритмические средства I класса

Объединяющее свойство этого класса - блокада быстрых натриевых каналов, что проявляется уменьшением скорости деполяризации и, следовательно, уменьшением скорости проведения в предсердиях и желудочках, угнетением анормального автоматизма кардиомиоцитов, снижением порога возбудимости миокарда. Причина разделения AAC I класса на три подкласса - характер влияния на реполяризацию - длительность ПД. Препараты ΙΑ класса умеренно удлиняют ПД, средства IB класса - укорачивают ПД, средства IС класса - не влияют не него.

Антиаритмические средства IA класса

Общие свойства

• Блокада натриевых и калиевых каналов (умеренная).

• Замедление деполяризации и реполяризации.

• Удлинение (расширение) комплекса QRS и интервала QT.

• Замедление проведения (умеренное) и увеличение рефрактерности миокарда (умеренное).

• Угнетение анормального автоматизма (слабое).

• Эффективность при наджелудочковых и желудочковых тахиаритмиях, умеренная.

Хинидин замедляет проведение по предсердиям, желудочкам, системе Гиса-Пуркинье и в ДПП, понижает их возбудимость, подавляет очаги ненормального автоматизма. Препарат оказывает ваголитическое действие по отношению к САУ и АВУ, что может проявляться учащением синусового ритма (средние дозы хинидина), ускоренным проведением через АВУ с увеличением частоты желудочковых сокращений при мерцательной аритмии или ТП.

Прокаинамид (Новокаинамид, Пронестил) оказывает ваголитическое действие по отношению к САУ и АВУ, которое выражено слабее, чем у хинидина. α-Адренолитический эффект (вазодилатация с гипотензией) и кардиодепрессия наблюдаются только при внутривенном введении. Прокаинамид реже, чем хинидин вызывает внезапную смерть. Повышает порог фибрилляции желудочков (ФЖ). В качестве средства второго ряда прокаинамид используют при купировании ЖТ, резистентных к другим ААС, при постоянных ЖТ.

Дизопирамид (Ритмилен, Ритмодан, Норпейс) обладает выраженным системным ваголитическим эффектом, в том числе по отношению к САУ и АВУ (превосходит хинидин), и значительно угнетает сократимость миокарда. У больных с инфарктом миокарда препарат не увеличивает смертность, но повышает частоту развития ХСН. Применяют дизопирамид для лечения и профилактики желудочковых аритмий у пациентов без тяжелых органических поражений миокарда.

Антиаритмические средства IB класса

Общие свойства

• Блокада натриевых каналов (инактивированных) слабая, но выражена в поврежденной или ишемизированной аритмогенной ткани, при учащении ритма.

• Замедление деполяризации, преимущественно в очаге аритмии.

• Укорочение реполяризации - укорочение ПД

• Замедление проведения в аритмогенной зоне при желудочковых аритмиях (значительное).

• Отсутствие влияния на САУ, АВУ и миокард предсердий из-за более короткого ПД в предсердиях.

• Подавление нормального и анормального автоматизма в желудочках (умеренное).

• Уменьшение рефрактерности миокарда желудочков (слабое).

• Подавление поздних постдеполяризаций (слабое).

• Низкая эффективность при наджелудочковых тахиаритмиях.

Лидокаин (Ксилокаин, Ксикаин). Является амидным местным анестетиком. Не вызывает замедления деполяризации и соответственно - скорости проведения в нормальной ткани, но при ишемии, гипокалиемии, частом ритме замедляет проведение и укорачивает рефрактерный период, преимущественно в желудочках (следствие блокады инактивированных натриевых каналов), подавляет автоматизм в желудочках (что может вызвать асистолию при выскальзываю-щем желудочковом ритме). Применяют лидокаин для купирования желудочковых аритмий. Препарат предотвращает рецидивы ЖТ/ФЖ при инфаркте миокарда, но не снижает летальность при профилактическом введении.

Близким по фармакокинетике и фармакодинамике к лидокаину является тримекаин (Мезокаин), однако при лечении желудочковых аритмий он уступает лидокаину.

Мексилетин (Мекситил, Риталмекс) представляет собой производное лидокаина для приема внутрь. По эффективности приближается к ААС IA класса при лечении желудочковых аритмий у больных после инфаркта миокарда, но не влияет на летальность после ИМ.

Фенитоин (Дифенин, Дифенилгидантоин) применяется в основном как противосудорожный препарат. Его антиаритмические свойства напоминают лидокаин, однако есть особенность - опосредованный центральный антиадренергический эффект. Показан при желудочковых аритмиях у больных эпилепсией, желудочковых аритмиях при операциях по поводу врожденных пороков сердца.

Антиаритмические средства IС класса

Общие свойства

• Блокада натриевых каналов выраженная.

• Замедление деполяризации, реполяризация не изменяется

• Замедление проведения в миокарде предсердий, желудочков и проводящей системе (значительное).

• Высокая эффективность при наджелудочковых и желудочковых тахиаритмиях.

• Угнетение сократимости миокарда

Флекаинид (Тамбокор) замедляет проведение в миокарде предсердий, желудочков и клетках проводящей системы (при любой частоте сердечных сокращений). Мало влияет на автоматизм синусового узла, но замедляет время восстановления его функции. Селективно снижает ретроградное проведение по дополнительным путям проведения (ДПП) и АВУ. Препарат применяют для купирования и профилактики ФП и ТП у больных без тяжелых заболеваний сердца, купирования опасных желудочковых аритмий, резистентных к лечению другими средствами. В то же время следует избегать назначения флекаинида у больных, перенесших инфаркт миокарда, с выраженным снижением сократимости миокарда, дилатацией камер сердца, тяжелой ХСН. Это обусловлено способностью флекаинида, подобно другим препаратам IС группы, снижать сократимость миокарда, а при продолжительном применении переводить эпизоды ишемии миокарда в эпизоды фибрилляции желудочков, повышая риск внезапной смерти у больных, перенесших инфаркт миокарда.

Пропафенон (Пропанорм, Ритмонорм), как и все средства IС класса, замедляет проведение в миокарде предсердий, желудочков и клетках проводящей системы. Степень блокады нарастает с увеличением ЧСС. Он обладает слабыми свойствами β-адреноблокатора и блокатора кальциевых каналов. Снижает сократимость миокарда в меньшей степени, чем флекаинид и дизопирамид. Считается относительно более безопасным, чем флекаинид.

Пропафенон применяют по тем же показаниям, что и флекаинид.

Морацизин (Этмозин) является производным фенотиазитна и, как и все средства IС класса, замедляет проведение в миокарде предсердий, желудочков и клетках проводящей системы, однако по активности уступает флекаиниду и пропафенону. Кроме того, морацизин укорачивает ПД, а следовательно - рефрактерные периоды в миокарде желудочков. Поэтому препарат часто относят к смешанному классу IB-IС (укорачивает реполярзацию, меньше угнетает деполяризацию). Обнаруживает слабый кардиодепресивный эффект (меньше, чем у флекаинида). Применяют по тем же показаниям, что и флекаинид. При лечении ЖТ превосходит препараты IB группы, но уступает IС. Ограничения в применении морацизина те же, что и для других представителей IС класса, хотя в целом препарат переносится хорошо.

Этацизин сходен по структуре с морацизином, а по свойствам близок к препаратам IС класса. Основное антиаритмическое действие этацизина обусловлено блокадой быстрых натриевых каналов, а также замедлением их восстановления. Способен умеренно блокировать медленные кальциевые каналы. Вызывает типичные для IС класса изменения ЭКГ. Эффективность и безопасность этацизина изучены недостаточно.

Лаппаконитина гидробромид (Аллапинин) выделен из растения Aconitum leucostomum. Электрофизиологическое действие препарата сходно с другими представителями IС класса: замедляет проводимость в предсердиях и желудочках. Не оказывает значимого влияния на ЧСС, АД, сократимость миокарда (в отсутствие ХСН). Имеет умеренное холинолитическое, спазмолитическое, коронаролитическое и седативное действие.

Антиаритмические средства II класса (β-адреноблокаторы)

Антиаритмическое действие β-адреноблокаторов обусловлено блокадой аритмогенных эффектов катехоламинов. При умеренной способности к подавлению аритмий БАБ оказались очень эффективными в предупреждении жизнеопасных нарушений ритма и профилактике внезапной смерти у широкого круга пациентов. Это единственный класс ААС, безоговорочно доказавший свою способность улучшать прогноз при желудочковых аритмиях у больных с тяжелыми поражениями миокарда и без таковых. В отличие от других классов ААС, все представители БАБ имеют одинаковый механизм антиаритмического действия.

Общие показания к назначению β-адреноблокаторов при аритмиях

• Наджелудочковые тахиаритмии:

- лечение и профилактика синусовой тахикардии, пароксизмов синусовой реципрокной, АВ-реципрокной и АВ-узловой реципрокной тахикардий;

- контроль ЧСС при хронических очаговых тахикардиях, ФП и ТП;

- профилактика ФТ и ТП, провоцируемых повышенным симпатотонусом.

• Желудочковые аритмии:

- профилактика желудочковой экстрасистолии и ЖТ, вызванных физической нагрузкой;

- профилактика внезапной смерти (ЖТ и ФЖ) во время и после инфаркта миокарда;

- профилактика внезапной смерти у больных с гипертрофической кардиомиопатией;

- профилактика внезапной смерти у лиц с врожденным длинным интервалом QT;

- лечение наджелудочковых и желудочковых нарушений ритма при интоксикации дигиталисом.

Общие свойства ААС II класса - β-адреноблокаторов

• Блокада β-адренорецепторов.

• Замедление спонтанной диастолической деполяризации и увеличение рефрактерного периода в САУ и АВУ.

• На ЭКГ - удлинение интервала PQ.

• Угнетение автоматизма САУ и АВУ

• Угнетение проведения в АВУ (САУ).

• Увеличение эффективных рефрактерных периодов САУ и АВУ

• Отсутствие желудочковых проаритмий (возможны брадиаритмии).

• Эффективность при наджелудочковых и желудочковых тахиаритмиях.

• Способность предупреждать желудочковые тахиаритмии и внезапную смерть, в том числе у больных с органическими поражениями миокарда (ИБС, ХСН и пр.).

Пропранолол (Анаприлин, Индерал, Обзидан) является по сути эталонным β-адреноблокатором. Пропранолол обладает мембраностабилизирующим эффектом.

Метопролол представлен как формами короткого действия в виде метопролола тартрата (Вазокардин, Эгилок), так и пролонгированными формами метопролола тартрата (беталок дурулес, эгилок ретард) или метопролола сукцината (Беталок ЗОК, Топрал XL).

Атенолол (Бетакард, Тенормин) является гидрофильным β1-селективным адреноблокатором. Не обладает мембраностабилизирующей активностью.

Эсмолол (Бревиблок) - гидрофильный β1-селективный адреноблокатор ультракороткого действия для внутривенного введения. Не обладает мембраностабилизирующей активностью. Сильнее, чем пропранолол снижает систолическое АД.

Антиаритмические средства III класса

Объединяющее свойство этого класса - блокада калиевых каналов, что проявляется замедлением реполяризации, следовательно, увеличением эффективных рефрактерных периодов в миокарде и проводящей системе. Эффект AAC III класса характеризуется «обратной частотной зависимостью» - действие усиливается при более редком ритме и ослабевает при более частом ритме. Между тем большинство препаратов III класса не являются таковыми в чистом виде, они существенно различаются между собой по дополнительным свойствам, степени обратной частотной зависимости, спектру действия и безопасности. Единственный представитель III класса ААС, доказавший свою безопасность у больных с тяжелыми заболеваниями сердца (при отсутствии влияния на общую смертность) - амиодарон. Он стал средством первого ряда при купировании и профилактике желудочковых аритмий у этой категории пациентов.

Общие свойства ААС Ш класса

• Блокада калиевых каналов выраженная.

• Замедление реполяризации - увеличение длительности ПД.

• На ЭКГ - удлинение интервала QT.

• Увеличение эффективных рефрактерных периодов в проводящей системе, предсердиях и желудочках (умеренное).

• Угнетение автоматизма (от слабого до умеренного).

• Обратная частотная зависимость.

• Эффективность при наджелудочковых и желудочковых тахиаритмиях (зависит от используемого препарата).

Амиодарон (Кордарон, Амиокордин) обладает эффектами всех четырех классов ААС. Основное действие - блокада калиевых каналов, следовательно, увеличение рефрактерности миокарда и проводящей системы, включая ДПП. Кроме того, препарат вызывает незначительную блокаду быстрых натриевых каналов (свойство I класса ААС), неселективную неконкурентную блокаду β-адренорецепторов (свойство II класса ААС) и блокаду кальциевых каналов (свойство IV класса ААС). Результатом двух последних эффектов являются: угнетение автоматизма САУ (брадикардия) и замедление АВ-проведения. Расширение резистивных артерий - снижение периферического сопротивления и постнагрузки, а также коронародилатация - следствие блокады кальциевых каналов.

Основное действие амиодарона развивается медленно, по мере кумуляции препарата, поэтому внутривенное введение препарата с этой точки зрения не имеет существенных преимуществ перед быстрой пероральной нагрузкой. Между тем при внутривенном введении быстрее проявляется β-адреноблокирующее действие амиодарона - угнетение проведения в АВ-узле и гипотензия, что полезно при аритмиях, индуцированных катехоламинами, но может быть нежелательным у пациентов с гиповолемией.

Амиодарон - наиболее мощный и универсальный антиаритмический препарат. Он эффективен как при желудочковых, так и при наджелудочковых тахиаритмиях.

Начало действия амиодарона при пероральном приеме через 2- 3 дня (иногда - через 2-3 месяца), длительность действия от 2 недель до нескольких месяцев. При внутривенном введении блокада β-адренергических рецепторов развивается быстро, но основное действие - с той же скоростью, что и при быстрой пероральной нагрузке.

Соталол (Сотагексал, Соталекс). Препарат удлиняет ПД в предсердиях, желудочках и в проводящей системе путем блокады калиевых каналов, что проявля-ется удлинением эффективного рефрактерного периода. Дополнительный β-адреноблокирующий эффект соталола составляет примерно1/3 от эффекта пропранолола. Препарат оказывает отрицательное инотропное действие и обладает значительно выраженной обратной частотной зависимостью.

По антиаритмическому эффекту соталол несколько уступает амиодарону.

Применение соталола показано для купирования и профилактики желудочковых тахиаритмий.

Бретилий (Бретилия тосилат, Бретилол, Орнид) оказывает двойное действие: прямое на мембраны (как препарат III класса удлиняет ПД в волокнах Пуркинье и миокарде) и непрямое симпатолитическое (блокирует

Дофетилид (Тикозин) - классический антиаритмический препарат III класса - удлиняет ПД в предсердиях, желудочках и в проводящей системе.

Ибутилид (Корверт) - «чистый» антиаритмический препарат III класса. Применяют ибутилид для купирования пароксизмов ФП/ТП только внутривенно, в стационаре (блок интенсивной терапии) под мониторным ЭКГ-наблюдением, которое продолжают не менее 4 часов после последнего введения препарата.

Нибентан - препарат III класса, предназначенный для купирования пароксизмов ФП и ТП (эффективность близка к электрической кар- диоверсии).

Антиаритмические средства IV класса - блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов блокируют медленные кальциевые каналы, ответственные за деполяризацию САУ и АВУ. Таким образом, угнетаются автоматизм и проведение в САУ и АВУ, что сопровождается умеренным замедлением ритма. БКК мало влияют на электрофизиологические свойства миокарда предсердий, желудочков и ДПП, но при патологии способны влиять на гипополяризованные волокна Пуркинье. Кроме того, БКК подавляют в миокарде триггерную активность, опосредованную медленными кальциевыми каналами, уменьшают сократимость миокарда и гладких мышц сосудов, вызывая кардиодепрессию и вазодилатацию. Именно расширением сосудов обусловлены снижение АД, характерная гиперемия кожи и усиление диуреза (вследствие расширения почечных артерий) у больных при лечении БКК.

БКК эффективны при наджелудочковых аритмиях, так как влияют на проводимость в АВУ, что позволяет эффективно контролировать частоту проводимых предсердных импульсов.

Общие свойства антиаритмических средств IV класса

• Блокада кальциевых каналов в САУ и АВУ

• Замедление деполяризации клеток САУ и АВУ

• Подавление автоматизма, нарушение проведения в САУ и АВУ

• Угнетение сократимости миокарда (опасны при тяжелой дисфункции ЛЖ).

• Проаритмии не характерны, но возможны брадиаритмии и ускорение проведения импульсов к желудочкам при наличии ДПП.

• Эффективность при наджелудочковых реципрокных и очаговых тахиаритмиях (триггерных и автоматических).

Верапамил (Изоптин, Финоптин) - уменьшает ЧСС, удлиняет АВ-проведение, уменьшает сократимость миокарда, снижает или не изменяет сердечный выброс, понижает АД, часто вызывает рефлекторное повышение симпатической активности, маскирующееся основным действием препарата. Сходное антиаритмическое действие оказывает дилтиазем (дилзем, алтиазем).

Список использованной литературы

1. Кукес В.Г. Клиническая фармакология: Учебник / В.Г. Кукес. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 1991.

2. Кузин В.Б. Введение в теорию фармакотерапии / В.Б. Кузин, В.И. Борисов. – Н.Новгород: Изд-во НГМА, 2002.

3. Основы клинической фармакологии и фармакотерапии: Учебник для ВУЗов / Под ред. В.И. Петрова. – М.: Альянс, 2002.

4. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / Под ред. Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова. – М., 2002.

Список сокращений:

ЖКТ – желудочно-кишечный тракт,

ВПВ – верхняя полая вена,

НПВ – нижняя полая вена,

ГЭБ – гемато-энцефалический барьр,

ЛС – лекарственное средство,

ФК – фармакокинетика,

ФД – фармакологическое действие,

АД – артериальная гипетензия,

ЦНС – центральня нервная система,

ГПП – глюкогоноподобный пептид,

ДПП – дипептиддипептидаза,

ПАСК – аминосалициловая кислота,

МБТ – микобактерии туберкулеза,

еКК – е-аминокапроновая кислота,

ПАБК – парааминобензойная кислота,

АМСНА – аминометанциклогексановая кислота,

ИПН – ингибиторы протонного насоса,

НПВС – нестероидные противовосполительные средства,

АПФ – ангиотензинпревращающий фермент,

ХСН – хроническая сердечная недостаточность,

ХПН –хроническая почечная недостаточность,

АВ-проведение – антриовентрикулярное проведение,

САУ – синусо-артериальный узел,

АВУ – антрио-вентрикулрный узел,

ИМ – инфаркт миокарда,

ПД – потенциал действия,

Дата добавления: 2015-10-21