Кокаин и его заменители из группы сложных эфиров (дикаин, анестезин). Новокаин. Возможности применения в стоматологии.

Кокаин — метиловый сложный эфир бензоилэкгонина, алкалоид тропанового ряда, обладает местноанестезирующим и наркотическим действием.

Кокаин действует на 3 принципиально значимые для нервной деятельности нейромедиаторные системы: дофаминовую, норадреналиновую, серотониновую. Связывая транспортеры моноаминов, кокаин нарушает обратный нейрональный захват нейромедиаторов пресинаптической мембраной. В результате нейромедиатор остаётся в синаптической щели и с каждым прохождением нервного импульса концентрация его растёт, что приводит к усилению воздействия на соответствующие рецепторы постсинаптической мембраны. Одновременно с этим истощается запас нейромедиатора в депо пресинаптической мембраны, особенно ярко наблюдается этот эффект при неоднократном употреблении кокаина. С каждым нервным импульсом выделяется все меньше нейромедиаторов и компенсаторно возрастает плотность рецепторов к данному катехоламину на постсинаптической мембране, данное явление особенно характерно для дофаминовых рецепторов.

Вызываемые кокаином эйфория и психическая зависимость связаны главным образом с блокированием дофаминового транспортерав центральной нервной системе.

Эффекты:

- тахикардия;

- одышка;

- повышение артериального давления;

- повышение температуры тела;

- потливость;

- расширение зрачков;

- появляется зависимость.

В медицинской практике не используется.

Дикаин (синоним: тетракаина гидрохлорид) - гидрохлорид 2-дометиламиноэтилового эфира парабутиламинобензойной кислоты. Это сильное местноанестезирующее средство, оно достаточно токсично, т.к. легко проникает через неповрежденные слизистые оболочки, быстро всасывается и может вызывать интоксикацию, поэтому высшей дозой является 3 мл 3% р - ра. Для замедления всасывания к препарату добавляют 0,1% раствор адреналина по 1 капле на 1-2 мл дикаина. Для анестезии слизистых употребляют 0,5% р-р дикаина, а для обезболивания твердых тканей зуба 3% раствор.

Анестезин (этиловый эфир парааминобензойной кислоты) мало растворимый в воде порошок, поэтому чаще всего используется в форме мазей, паст, присыпок, таблеток. В стоматологической практике применяют 5-20% масляные растворы, 5-10% мази или присыпки для обезболивания слизистых оболочек полости рта. Для обезболивания твердых тканей зуба употребляют порошок анестезина или пасту (50-70 %), а при стоматитах и глоссите используют смесь анестезина с гексаметилентетрамином. Таблетки анестезина обладают также противорвотным действием.

Новокаин (синоним: Прокаина гидрохлорид) - сложный эфир диэтиламинэтанола и пара-аминобензойной кислоты. По активности уступает другим препаратам, но он и менее токсичен. Новокаин плохо проникает через неповрежденные ткани, поэтому используется лишь для инфильтрационной и проводниковой анестезии. Он не только не суживает, но даже расширяет сосуды, поэтому для уменьшения всасывания рекомендуется добавление на 2-10 мл анестетика по 1 капле 0,1% р - ра адреналина. Длительность новокаиновой анестезии 30-40 мин, а при добавлении адреналина может увеличиваться до 1,5-2 часов. В стоматологической практике его применяют чаще всего в форме 0,5-2% растворов.

Местные анестетики из группы амидов: тримекаин, лидокаин, артикаин (ультракаин), пиромекаин, бупивакаин, мепивакаин. 0собенности их местного и резорбтивного действия, применение, специфика использования в стоматологии.

Местные анестетики группы амидов более прочно взаимодействуют с рецепторами тканей, действуют быстрее, дают большую зону анестезии. Большинство препаратов этой группы являются производными ксилидина.

Тримекаин в 2-3 раза эффективнее новокаина, действует быстрее и длительнее (не разрушается эстразами крови). Используется для инфильтрационной и проводниковой анестезии в сочетании с сосудосуживающими средствами, поскольку расширяет сосуды. В стомат практике 2-5% растворы и мази тримекаина применяют для поверхностной анестезии слизистой оболочки полости рта. Обладает резорбтивными эффектами: успокаивающим, противосудорожным, снотворным, противоаритмическим. Аллергические реакции на тримекаин бывают значительно реже чем на новокаин. Иногда после использования тримекаина наблюдаются головные боли, тошнота, бледность кожных покровов.

Лидокаин имеет высокий показатель жирорастворимости, хорошо проникает через фосфолипидные мембраны клеток и применяется для всех видов местного обезболивания. По активности превосходит тримекаин. Действует сильно и длительно, не раздражает ткани, расширяет сосуды, в связи с чем его применяют в сочетании с вазоконстрикторами. Обладает резорбтивными эффектами (успокаивающим, болеутоляющим, противоаритмическим). Реже других анестетиков вызывает аллергические реакции. При интоксикации наблюдается сонливость, нарушение зрения, тошнота, тремор, судороги, сердечно-сосудистые расстройства и угнетение дыхания.

Пиромекаин раздражает ткани. Используется для поверхностной анестезии. (мази 5%) Для улучшения регенерации тканей к пиромекаину добавляют метулурацил.

Мепивакаин по действию близок к лидокаину, но не расширяет сосуды и может использоваться без вазоконстриктора, что позволяет применять его у пциентов с тяжелой сердечно-сосудистой и эндокринной патологией. Плохо проникает в ткани и не эффективен для поверхностной анестезии. Редко дает аллергические реакции. Отсутствует перекрестная сенсибилизация с другими местными анестетиками.

Бупивакаин является бутиловым аналогом мепивакаина. Эта структурная модификация приводит к четырехкратному увеличению эффективности и длительности анестезии. Обладает выраженным сосудорасширяющим действием,в связи с чем его применяют в сочетании с вазоконстрикторами. Бупивакаин редко применяют при обычных стомат вмешательствах. Основное применение находит при обширных операциях в челюстно-лицевой области, когда его продолжительное действие обеспечивает послеоперационное обезболивание. При передозировке – судороги и угнетение сердечной деятельности.

Ультракаин – тиофеновое производное, одно из наиболее активных местных анестетиков.Используется для инфильтрационной, проводниковой и интралигаментарной анестезии. Препарат действует быстро, длительно, обладает высокой диффузной способностью и низкой токсичностью, что позволяет использовать его для обезболивания в детской стоматологии. Противопоказан больным с бронхиальной астмой, имеющих повышенную чувствительность к бисульфату натрия.

6. Вяжущие средства: органические (препараты растений) и неорганические (соли металлов). Механизм действия, основные эффекты, применение, использование при воспалительных заболеваниях полости рта.

Вяжущие средства относят к противовоспалительным препаратам местного действия. Их применяют при лечении воспалительных процессов слизистых оболочек и кожи. На месте нанесения этих препаратов возникает уплотнение коллоидов внеклеточной жидкости, слизи, экссудата, поверхности клеточных мембран. Образующаяся при этом пленка предохраняет окончания чувствительных нервов от раздражения, и чувство боли ослабевает. Кроме того, происходит местное сужение сосудов, понижение их проницаемости, уменьшение экссудации, а также ингибирование ферментов. Все это препятствует развитию воспалительного процесса.

Вяжущие средства подразделяют на следующие группы:

1) Органические: Танин, отвар коры дуба, трава зверобоя, лист шалфея, цветки ромашки, плоды черники и черемухи, листья чая, цветки арники, лапчатка и тд.

2) Неорганические: свинца ацетат, висмута нитрат основной, квасцы, окись цинка, сульфат цинка, сульфат меди, нитрат серебра.

Танин – галодубильная кислота. Получают из чернильных орешков, которые являются наростами малоазиатского дуба и некоторых растений семейства сумаховых. Назначают в виде растворов и мазей. В стоматологии применяется как противовоспалительное средство для полосканий при стоматитах и гингивитах (1-2% р-р), для смазывания десен (10% р-р в глицерине), как кровоостанавливающее средство при кровотечениях (5%), для обработки патологических десневых карманов при заболеваниях парадонта.

В коре дуба, траве зверобоя и тд содержится значительное количество дубильных веществ, которые и обеспечивают вяжущее действие соответствующего отвара. Растворы и отвары этих растений применяют для полоскания, «ванночек», примочек при воспалительных заболеваниях ротовой полости, ангине, фарингитах, ожогах, трещинах кожи. При заболеваниях ЖКТ применяют внутрь.

Неорганические вещества в небольших концентрациях обладают вяжущим действием, а в высоких – прижигающим (образуются альбуминаты, белки осаждаются). Оказывают дубящее действие и подсушивают слизистуюоболочку. При этом могут образовываться трещины, что ограничивает их применение в стомат практике. Вяжущие средства органической природы не оказывают выраженного дубящего действия, в меньшей степени подсушивают ткани, они более предпочтительны при лечении, стоматитов, гингивитов, глосситов, пародонтитов и других воспалительных процессов в полости рта.

7. Обволакивающие и адсорбирующие средства, их возможное использование в стоматологии.

Обволакивающие средства - индифферентные вещества, способные набухать в воде с образованием коллоидных растворов – слизей. При их применении на поверхности ткани образуется слой слизи, предохраняющий чувствительные нервные окончания от раздражения и оказывающий неспецифическое болеутоляющее и противовоспалительное действие. На крупных коллоидах могут адсорбироваться различные химические вещества, в результате задерживается их всасывание. Наиболее широко используются полисахариды растительного происхождения (слизи из картофельного и рисового крахмала, листьев и цветков мальвы, отвары из корня и листьев алтея, окопника лекарственного, семян льна, овса и тд).

Применяются в форме полосканий и «ванночек» при лечении воспалительных заболеваний, пролежневых язв, кератозов слизистой оболочки полости рта. В качестве противоязвенных и противодиарейных средств их часто назначают внутрь при катаральных и язвенных повреждениях слизистой оболочки ЖКТ, так как они защищают слизистую от раздражений. Это позволяет их использовать с веществами, обладающими раздражающим действием. При острых отравлениях веществами, вызывающими местное раздражение, обволакивающее средства применяют внутрь и в клизмах для уменьшения всасывания и защиты слизистой от раздражения.

Адсорбирующие средства – тончайшие измельченные нерастворимые индифферентные порошки с большой адсорбционной способностью, связывающие на своей поверхности различные вещества, уменьшая всасывание последних, защищая слизистую оболочку и находящиеся в ней окончания чувствительных нервов. Это важно при различного рода интоксикациях, в том числе бактериальными токсинами, раздражающими средствами и т.д. В качестве адсорбирующих средств наиболее часто используют уголь активированный, глину белую. При метеоризме, заболеваниях ЖКТ и при острых отравлениях внутрь назначают уголь активированный. При заболеваниях кожи и слизистых наружно применяют тальк, глину белую, окись магния, окись цинка и тд. В стомат практике адсорбирующие средства используются при лечении заболеваний слизистой оболочки полости рта и пародонта, при изготовлении зубных порошков, паст, лечебных прокладок. Уголь активированный оказывает дезодорирующее действие при гнилостных стоматитах. Белая глина служит оформляющим веществом для зубных порошков. Тальк, окись цинка и глина белая используются в пастах в качестве загустителей. Адсорбирую на своей поверхности выделения желез. Они подсушивают ткани и оказывают противовоспалительное действие. Цинка окись входит как основа и противовоспалительное средство в антисептические защитные пасты, применяемые при гингивопластике.

8. Раздражающие средства (горчичники, ментол, препараты аммиака и др.). Значение местного действия и возникающих рефлексов. Основные эффекты и применение. Возможность использования в стоматологии.

Препараты этой группы воздействуют стимулирующим образом на окончания чувствительных нервов кожи и слизистых оболочек.

Горчичники покрыты тонким слоем обезжиренной горчицы. Раздражающее действие связано с горчичным эфирным маслом. Горчица содержит гликозид синигрин и фермент мирозин. При смачивании теплой водой под влиянием мирозина происходит ферментативное расщепление синигрина с образованием горчичного эфирного масла, которое обладает выраженным раздражающим действием. Применяется при заболеваниях органов дыхания, стенокардин, а также при невралгиях, миалгиях.

Ментол –основной компонент эфирного масла мяты перечной. Является спиртом терпенового ряда. Оказывает избирательное возбуждающее влияние на холодовые рецепторы, что вызывает ощущение холода. Раздражающее действие может сменится незначительной анестезией. Рефлекторно изменяет тонус сосудов. Это касается как поверхности сосудов, так сосудов более глубоко расположенных тканей и внутренних органов. Применяют при воспалительных заболеваниях верхних дыхательных путей. Он является основным ингредиентом валидола, который назначают под язык при стенокардии. Используют также накожно для растирания при невралгиях, миалгиях, артралгиях. При миалгиях его втирают в область висков.

Выраженным раздражающим действием обладает аммиак. Вдыхание паров аммиака приводит к возбуждению окончаний чувствительных нервов верхних дыхательных путей и рефлекторной стимуляции центра дыхания. Растворы аммиака используют также для ингаляции при опьянении, обмороках. Также обладает дез свойствами, применяют для обработки рук хирурга.

В стоматологической практике используется гвоздичное масло, в состав которого входит эвгенол, обладающий выраженным антимикробным и анастезирующим действием. Гвоздичное масло и эвгенол используются при приготовлении зубоврачебных паст, назначаемых при лечении глубоко кариеса, для девитализации пульпы при пульпите, для пломбирования корневых каналов.

9. Средства, влияющие на аппетит. Горечи, значение работ И.П.Павлова.

Вкусовые вещества (пряности, то есть перец, горчица, корица и тд) и горечи, раздражая вкусовые рецепторы, стимулируют деятельность пищеварительных желез и повышают аппетит.

В качестве горечей используются настойки и экстракты из растений: трава полыни, корня одуванчика, травы золототысячника и др. Эти препараты, раздражая вкусовые рецепторы языка, возбуждают центр голода, повышают аппетит и стимулируют выделение желудочного сока. Применяют их за 15-20 мин до еды.

Настойка полыни содержит гликозид абсинтин, а также эфирное масло, состоящее из терпенов и изомера камфоры – абсентола. Механизм их действия заключается в том, что они возбуждают рецепторы слизистой оболочки полости рта и рефлекторно повышают возбудимость центра голода. При последующем приеме пищи усиливается первая (сложнорефлекторная) фаза секреции желудка. Сами горечи не увеличивают отделение желудочного сока.

Значение работ Павлова: Горечи давно применяли для активизации пищеварения, а механизм их действия представляли как непосредственное воздействие на железы желудка. При изучении влияния горечей непосредственно на слизистую желудка, а также при мнимом кормлении животных с изолированным желудочком И. П. Павлов доказал, что горечи имеют весьма своеобразный механизм действия.

Им выяснено, что в умеренных количествах при непосредственном воздействии на слизистую желудка горечи не действуют секреторно.

В противоположность этому, при мнимом кормлении, когда горечи не попадают в желудок, а действие их ограничивается ротовой полостью, «секреция желез желудка значительно усиливается.

Таким образом, было доказано, что горечи влияют на секрецию желез желудка не непосредственно, а рефлекторно, раздражая рецепторы в слизистой оболочке ротовой полости.

Эти исследования имели значение не только для установления фармакодинамики данных веществ; они подчеркнули большое значение, которое имеет рефлекс в физиологии и фармакологии, дали основание для рационального использования горечей в клинике в зависимости от патологического процесса.

10.Отхаркивающие и противокашлевые, рвотные и противорвотные, желчегонные и слабительные средства.

Эта группа веществ предназначена для облегчения отделения слизи (мокроты), продуцируемой бронхиальными железами. Имеются две разновидности отхарки­вающих средств:

1) рефлекторного действия, 2) прямого действия.

Рефлекторно действуют препараты ипекакуаны и препараты термопси­са (настои, экстракты). Содержащиеся в них алкалоиды) при введении внутрь вызывают раздражение рецепторов желудка. При этом рефлекторно увеличивается секреция бронхиальных желез, повышается активность мерцательного эпителия, усиливаются сокращения мышц бронхов. Мокрота становится более обильной, менее вязкой, и отделение ее с кашлем об­легчается.

В высоких дозах отмеченные препараты рефлекторно вызывают рвоту, однако для этих целей они не используются.

К отхаркивающим средствам прямого действия относятся препараты, разжи­жающие секрет (муколитические средства).

Активным муколитическим средством является ацетилцистеин (бронхолизин, мукосольвин). Эффект связан с наличием в молекуле свободных сульфгидрильных групп, которые разрывают дисульфидные связи протеогликанов, что вызывает деполимеризацию и снижение вязкости мокроты. Разжижение и уве­личение объема мокроты облегчают ее отделение. Применяют ацетилцистеин ингаляционно, иногда парентерально. Созданы также пролонгированные препараты для приема внутрь ( АЦЦ-100, АЦЦ-200, АЦЦ-лонг ). Сходным по строению и действию препаратом является карбоцистеин (бронхокод, мукодин).

К эффективным муколитическим и отхаркивающим средствам относятся амброксол (амбробене) и бромгексин, имеющие сходное химическое стро­ение. Муколитическое действие препаратов обусловлено деполимеризацией мукопротеинов и мукополисахаридов мокроты, что приводит к ее разжижению. Считают также, что фармакотерапевтический эффект обоих препаратов свя­зан со стимуляцией продукции эндогенного поверхностно-активного вещества (сурфактанта), образующегося в альвеолярных клетках. При этом нормализу­ется секреция бронхиальных желез, улучшаются реологические свойства мок­роты, уменьшается ее вязкость, облегчается выделение мокроты из бронхов. Эффект развивается через 30 мин и сохраняется 10—12 ч. Вводят препараты внутрь. Из побочных эффектов иногда отмечаются тошнота, рвота, аллерги­ческие реакции.

К этой группе относятся также препараты протеолитических ферментов - трипсин кристаллический, химотрипсин кристаллический, дезоксири-бонуклеаза (ДНКаза). Применяют также препараты, оказывающие прямое дей­ствие на железы слизистой оболочки бронхов и усиливающие их секрецию, на­пример калия йодид.

Натрия гидрокарбонат также разжижает мокроту, а возможно, и несколько повышает бронхиальную секрецию. Калия йодид и натрия гидрокарбонат назна­чают внутрь и ингаляционно (в аэрозоле), растворы трипсина кристаллического, химотрипсина кристаллического, ДНКазы — ингаляционно (в аэрозоле).

К отхаркивающим средствам относятся и препараты корня алтея, корня истода, корня солодки, терпингидрат, натрия бензоат.

ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ СРЕДСТВА

Выделяют две группы противокашлевых средств:

1. Средства центрального действия.

А. Опиоидные (наркотические) препараты: кодеин, этилморфина гидрохлорид.

Б. Неопиоидные (ненаркотические) препараты: глауцина гидрохлорид, тусупрекс.

2. Средства периферического действия: либексин.

Наиболее широкое распространение в практической медицине получили пре­параты центрального действия, угнетающие центральные звенья кашлевого рефлекса, локализованные в продолговатом мозге. К этой группе относятся хорошо известный кодеин, а также этилморфина гидрохлорид.

Этилморфина гидрохлорид оказывает также раздражающее действие, которое сменяется анес­тезией. Кроме того, при некоторых видах хронического кашля положительный эффект могут давать препараты седативного действия.

Кодеин (метилморфин) является алкалоидом опия фенантренового ряда (группа морфина). Относится к агонистам опиоидных рецепто­ров. Обладает выраженной противокашлевой активностью. Кроме того, он оказы­вает слабое болеутоляющее действие. В терапевтических дозах кодеин не угнетает дыхательный центр или это влияние выражено в незначительной степени. При си­стематическом использовании препарата возможен такой побочный эффект, как запор. Длительное применение кодеина сопровождается развитием привыкания и в некоторых случаях лекарственной зависимости (психической и физической).

В качестве препаратов выпускают кодеин (основание) и кодеина фосфат. Кро­ме того, кодеин входит в состав ряда комбинированных препаратов : микстуры Бехтерева (содержит настой травы горицвета, натрия бромид и кодеин), таблеток «Кодтерпин» (кодеин с отхаркивающими средствами — натрия гидрокарбонатом и терпингидратом) и др.

Создан ряд препаратов, более избирательно угнетающих кашлевой центр и не вызывающих лекарственной зависимости. Их называют неопиоидными (ненарко­тическими) противокашлевыми средствами. К ним относятся глауцина гидро­хлорид (глаувент), окселадина цитрат (тусупрекс). Глауцин является алкалои­дом растительного происхождения, тусупрекс получен синтетическим путем. Пе­реносятся препараты хорошо. Глауцин может вызывать головокружение, тошноту.

К противокашлевым средствам периферического действия относится либексин. Механизм его действия связывают с анестезирующим влиянием на слизистую оболочку верхних дыхательных путей, а также с некоторыми бронхолитическими свойствами. На ЦНС он не влияет. Лекарственная зависимость к либексину не развивается. При сухости слизистой оболочки бронхов, вязком и густом секрете бронхиаль­ных желез уменьшить кашель можно путем увеличения секреции желез слизистой оболочки бронхов, а также разжижением секрета. С этой целью назначают от­харкивающие средства, в том числе ингаляции аэрозолей щелочных жидкостей.

РВОТНЫЕ СРЕДСТВА

Рвота — это сложнорефлекторный акт, в осуществлении которого принимают участие многие группы мышц (желудка, тонкой кишки, диафрагмы, брюшной стенки и др.). Она возникает при активации центра рвоты самыми разнообраз­ными стимулами. Это могут быть вызывающие отвращение зрительные, обоня­тельные или вкусовые ощущения. Раздражение вестибулярного аппарата и интерорецепторов различной локализации также может быть причиной рвоты. Кроме того, установлено, что с центром рвоты связана специальная хеморецепторная зона, получившая название пусковой (trigger zone). Расположена она на дне IV желудочка. Стимуляция хеморецепторов пусковой зоны приводит к возбуждению центра рвоты. Установлено, что на нейронах указанной зоны нахо­дятся дофаминовые Dj-рецепторы, серотониновые 5-НТ₃-рецепторы, м-холино­рецепторы.

Химические вещества, вызывающие рвоту, действуют на хеморецепторы пус­ковой зоны или возбуждают рвотный центр рефлекторно. К веществам, которые стимулируют дофаминовые рецепторы данной зоны, относится апоморфина гидрохлорид. Центральное действие апоморфина доказывается тем, что рвота наступает тотчас после его нанесения на пусковую зону в незначительных коли­чествах. Кроме того, в эксперименте показано, что рвотные движения возникают при парентеральном введении апоморфина даже при полном удалении желудоч­но-кишечного тракта.

Активирующее влияние на пусковую зону оказывают также препараты напер­стянки, некоторые противобластомные средства (хлорэтиламины и др.), морфин.

К веществам, возбуждающим рвотный центр рефлекторно, относятся препа­раты термопсиса и ипекакуаны, однако чтобы вызвать рвоту, их не применя­ют. При энтеральном введении они стимулируют рецепторы желудка и в больших дозах рефлекторно вызывают рвоту. Действующие вещества этих препаратов (термопсин, эметин) при всасывании оказывают и непосред­ственное возбуждающее влияние на хеморецепторы пусковой зоны.

Только периферическое действие оказывают меди сульфат и цинка суль­фат, раздражающие слизистую оболочку желудка. Рвота при их энтеральном вве­дении имеет рефлекторный характер и не устраняется при разрушении пусковой зоны.

Своеобразно действуют алкалоиды вератрума. Они вызывают рвоту вслед­ствие стимулирующего влияния на узловатые ганглии (g. nodosum) афферентных волокон блуждающих нервов.

Рвотные средства имеют очень ограниченное применение. Иногда при острых отравлениях, если промывание желудка по каким-либо причинам трудно осуще­ствить, назначают апоморфин (вводят его под кожу). Кроме того, апоморфин на­ходит применение при лечении алкоголизма для выработки отрицательного ус­ловного рефлекса на этиловый спирт.

Апоморфин противопоказан при патологии ЖКТ, заболева­ниях легких с возможным легочным кровотечением, тяжелых формах заболева­ния сердца. При отравлении веществами, угнетающими рвотный центр (например, средствами для наркоза), апоморфин неэффективен.

ПРОТИВОРВОТНЫЕ СРЕДСТВА

В зависимости от происхождения рвоты следует назначать те или иные проти­ворвотные средства. Так, при укачивании (морской, воздушной болезни) рвота связана с чрезмерным возбуждением вестибулярного аппарата, откуда импульсы при участии мозжечка (в котором обнаружены м-холинорецепторы и гистамино­вые Hj-рецепторы) поступают к центру рвоты. Людям с повышенной возбудимостью вестибулярного аппарата рекомендуется профилактический при­ем лекарственных средств, содержащих скополамин. Одним из наиболее распро­страненных средств против укачивания являются таблетки «Аэрон». Их на­значают за 30—60 мин до начала пути (на самолете, пароходе). Длительность действия около 6 ч.

При укачивании эффективны также блокаторы гистаминовых ^-рецепторов дипразин и димедрол, которые обладают седативным и холиноблокируюшим свойствами. Не исключено, что в механизме противорвотного действия м-холиноблокаторов и противогистаминных средств важную роль играет их прямое вли­яние на центр рвоты.

Побочными эффектами этих двух групп веществ являются сонливость, сухость в полости рта, нарушение аккомодации.

Активным противорвотным средством, угнетающим пусковую зону, является производное бензамида метоклопрамид (реглан, церукал). Его центральные эф­фекты, включая противорвотный, связаны с тем, что он блокирует дофаминовые 0₂-рецепторы, а в больших дозах — и серотониновые 5-НТ₃-рецепторы. Мето­клопрамид действует избирательно; его противорвотный эффект не сопровожда­ется общей заторможенностью. Метоклопрамид применяют также при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при метеоризме, дискинезии пи­щеварительного тракта. В этих случаях имеется в виду способность метоклопра-мида усиливать моторику желудка и тонкой кишки и ускорять опорожнение же­лудка. Тонус нижнего сфинктера пищевода препарат повышает. На толстую кишку не влияет. Кроме того, метоклопрамид повышает давление в желчном пузыре и желчных протоках, снижает тонус сфинктера Одди.

По спектру противорвотного действия метоклопрамид аналогичен антипси­хотическим средствам. Применяют его в основном при рвоте и тошноте, связан­ной с раздражением слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, при яз­венной болезни, гастрите, колите, раке желудочно-кишечного тракта, при лучевой болезни, уремии и др., а также при задержке эвакуации содержимого из желудка и рефлюкс-эзофагите. При укачивании он неэффективен.

Из побочных эффектов возможны сонливость, шум в ушах, сухость во рту. В больших дозах он вызывает явления паркинсонизма. Препарат вводят внутрь, внутривенно и внутримышечно.

Из производных фенотиазина используют высокоактивный противорвотный препарат тиэтилперазин (торекан). Имеются данные о том, что, помимо блока дофаминовых рецепторов хеморецепторной зоны, тиэтилперазин оказывает уг­нетающее действие непосредственно на рвотный центр. Поэтому он является более универсальным противорвотным средством. Переносится хорошо. Иногда возникают сухость во рту, сонливость, тахикардия, гипотония, при длительном применении — паркинсонизм.

Выраженной противорвотной активностью обладают производные фенотиази­на ( этаперазин, трифтазин и др.) и бутирофенона (галоперидол ), блокиру­ющие дофаминовые рецепторы пусковой зоны рвотного центра. Они эффективны при рвоте, вызванной веществами, действие которых направлено на пусковую зону (гликозиды наперстянки, апоморфин и др.). Эти препараты устраняют также рвоту, возникающую в послеоперационном периоде, при лучевой болезни, токсикозе беременных. При укачивании они неэффективны.

Антагонистом дофаминовых 0₂-рецепторов является также домперидон (мо-тилиум). Он используется как противорвотное и прокинетическое средство. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Может вызывать гиперпролактинемию.

К активным противорвотным средствам относится ряд препаратов, блокиру­ющих серотониновые 5-НТ₃-рецепторы (в ЦНС и на периферии). Одним из них является ондансетрон (эметрон). Он применяется в основном для предупреж­дения или устранения рвоты, связанной с химиотерапией опухолей или с лучевой болезнью. Показано, что ондансетрон устраняет активирующее влияние серотонина на чувствительные окончания блуждающего нерва в периферических тканях. Центральное действие, очевидно, связано с блоком 5-НТ,-рецепторов пусковой зоны и с блоком пресинаптических 5-НТ,-рецепторов на окон­чаниях блуждающих нервов, контактирующих с рвотным центром.

ЖЕЛЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА

Желчь содержит желчные кислоты, которые эмульгируют в кишечнике жиры и способствуют их всасыванию, так же как и жирорастворимых витаминов. Не­достаток желчи может быть связан с нарушением ее образования в клетках пече­ни или с затруднением выхода в двенадцатиперстную кишку из желчных прото­ков. В связи с этим для медицинской практики представляют интерес два рода желчегонных средств.

1. Средства, стимулирующие образование желчи (холеретика, или холесекретика).

П. Средства, способствующие выведению желчи (холагога, или холекинетика).

Средства, стимулирующие образование желчи, представлены разными группами препаратов. К ним относятся:

1. Препараты желчи Таблетки «Холензим»

2. Препараты растительного происхождения Холосас

3. Синтетические препараты Оксафенамид (осалмид).

Все приведенные желчегонные средства повышают продукцию желчи пече­ночными клетками. Особенно сильными ее стимуляторами считают желчные кис­лоты. У холензима (содержит сухую желчь) с этим сочетается также функция за­местительной терапии.

Оксафенамид способствует не только образованию, но и отделению желчи (ока­зывает спазмолитическое действие). При длительном применении вызывает по­слабляющий эффект.

В качестве желчегонных средств используют также циквалон, никодин, препараты цветков бессмертника песчаного, кукурузные рыльца и др.

К средствам, способствующим выделению желчи, относятся вещества, расслабляющие сфинктер Одди (сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы), — м-холиноблокаторы и спазмолитики миотропного действия.

Активное желчегонное средство — гормон двенадцатиперстной кишки холецистокинин (панкреозимин). Он является пептидом, состоящим из остатков 33 аминокислот. Его получают из слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки свиней. Используют также синтетический концевой фрагмент холецистокинина (октапептид). Холецистокинин и синтетический октапептид вызывают сокраще­ние желчного пузыря. Кроме того, они стимулируют секрецию поджелудочной железы и угнетают высвобождение хлористоводородной кислоты желудка. Применяют их с диагностической целью для суждения о сократитель­ных свойствах и содержимом желчного пузыря.

Магния сульфат, который вводят через зонд в двенадцатиперстную кишку, вызывает рефлекторное сокращение желчного пузыря и расслабление сфинкте­ра Одди.

Применяют желчегонные средства при хроническом гепатите, холангите, хро­ническом холецистите. Вводят их внутрь, кроме холецистокинина, который пред­назначен для внутривенных инъекций.

СРЕДСТВА, СПОСОБСТВУЮЩИЕ РАСТВОРЕНИЮ ЖЕЛЧНЫХ КАМНЕЙ (ХОЛЕЛИТОЛИТИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

Известны отдельные лекарственные средства, которые могут вызывать раство­рение в желчном пузыре небольших холестериновых камней (содержащих солей кальция менее 4%). Таким свойством обладают естественные желчные кислоты хенодезоксихолевая (хенодиол, хенофалк) и урсодезоксихолевая (урсоди-ол, урсофалк). Их применение приводит к уменьшению концентрации холесте­рина в желчи. Для хенодезоксихолевой кислоты это связано с угнетением синте­за холестерина в гепатоцитах. Урсодезоксихолевая кислота понижает всасывание эндогенного и экзогенного холестерина в кишечнике, а также подавляет продук­цию холестерина в печени. Возникающее под влиянием препаратов снижение в желчи уровня холестерина уменьшает вероятность образования холестериновых камней в желчном пузыре. Вместе с тем изменение соотношения между содержа­нием в желчи холестерина и желчных кислот способствует постепенному раство­рению холестериновых камней.

Указанные холелитолитические средства эффективны только у части больных при длительном применении (1 год и более). Вводят их внутрь. Из неблагопри­ятных влияний отмечаются диарея, повышение в крови уровня аминотрансферазы, кожный зуд и др. Побочные эффекты чаще вызывает хенодезоксихолевая кислота. Поэтому целесообразнее применять урсодезоксихолевую кислоту, но это более дорогой препарат. Иногда комбинируют обе желчные кислоты. По­мимо использования этих веществ для растворения холестериновых камней, ур­содезоксихолевую кислоту назначают также при билиарном циррозе печени.

СЛАБИТЕЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Классификация слабительных средств может быть представлена следующим образом.

I. Неорганические вещества Солевые слабительные Магния сульфат

Натрия сульфат

II. Органические средства

1. Растительного происхождения

а) Растительные масла Масло касторовое

б) Препараты, содержащие антрагликозиды Экстракт крушины жидкий (сухой) Таблетки ревеня

Настой листьев сенны

2. Синтетические средства Фенолфталеин Изафенин

Солевые слабительные магния сульфат и натрия сульфат в желудочно-ки­шечном тракте диссоциируют с образованием ионов, которые плохо всасывают­ся (Mg²⁺, S0₄²~). Происходит повышение осмотического давления в просвете ки­шечника, что препятствует абсорбции жидкой части химуса и пищеварительных соков. Объем содержимого кишечника увеличивается, что приводит к возбужде­нию механорецепторов. При этом перистальтика кишечника усиливается. Дей­ствуют солевые слабительные на протяжении всего кишечника.

Применяют солевые слабительные при остро наступающем запоре, а также при отравлениях химическими веществами (солевые слабительные задерживают их всасывание). Послабляющее действие наступает через 4—6 ч. Для ускорения эф­фекта солевые слабительные запивают 1—2 стаканами воды.

Объем кишечника увеличивают также полимерные препараты полиэтилен-гликоля (форлакс, транзипег). Эти соединения, с высокой молекулярной мас­сой, не абсорбируются. Они способны набухать и удерживать значительные ко­личества воды. Содержимое кишечника при этом увеличивается что приводит к усилению перистальтики и послабляющему действию. Эффект наступает через 24-48 ч.

На протяжении всего кишечника действует и масло касторовое, получае­мое из семян растения клещевины (Ricinus communis). В двенадцатиперстной киш­ке под влиянием липазы из масла касторового образуется рициноловая кислота. Последняя раздражает рецепторы кишечника и, по-видимому, нарушает транс­порт ионов, задерживает всасывание воды. Это ведет к повышению моторики кишечника и ускоряет его опорожнение. Эффект проявляется через 2—6 ч. При­меняют масло касторовое при остро возникающем запоре. Противопоказано его использование при отравлении жирорастворимыми соединениями.

Большое практическое значение имеют слабительные, действующие преиму­щественно на толстую кишку (препараты, содержащие антрагликозиды, фенол­фталеин, изафенин). Основное показание к применению таких препаратов — хро­нический запор. Нередко к ним приходится прибегать длительное время, иногда годами. Поэтому использовать для этих целей слабительные, действующие на протяжении всего кишечника, нельзя, так как они нарушают пищеварение и вса­сывание питательных веществ.

Из препаратов растительного происхождения, содержащих антрагликозиды (состоят из Сахаров и производных антрацена, например эмодина, хризофановой кислоты), применяют препараты коры крушины (из коры крушины ольхо-видной — Frangula alnus Mill.), корня ревеня (из корневища ревеня тангутского — Rheumpalmatum), листьев сенны (folium Sennae), полученных из растений Cassia acutifolia Del. и Cassia angustifolia Vahl. Действующие начала этих препаратов час­тично всасываются в тонкой кишке и выделяются в толстой, а частично освобож­даются непосредственно в толстой кишке под влиянием бактериальной флоры. Стимулируя рецепторные образования толстой кишки, а также задерживая вса­сывание электролитов и воды, производные антрацена усиливают его перисталь­тику. Послабляющее действие наступает через 8—12 ч. Обычно такие препараты дают перед сном; эффект наступает на следующий день.

При хроническом запоре применяют также синтетические средства фенол­фталеин в виде таблеток ( пурген) и изафенин ( эулаксин, фенизан ).

Фенолфталеин всасывается в тонкой кишке и затем выделяется в толстой, где оказывает раздражающее действие на рецепторные образования и, по-видимому, задерживает абсорбцию электролитов и воды. Послабляющий эффект развивает­ся через 6—8 ч. Фенолфталеин хорошо переносится. Однако следует учитывать, что при длительном применении препарат кумулирует и может неблагоприятно влиять на почки. Возможны аллергические реакции. В щелочной среде фенол­фталеин окрашивает мочу и экскременты в красный цвет.

Слабительный эффект изафенина связан с высвобождением в кишечнике диоксифенилизатина. Изафенин аналогичен по характеру действия фенолфталеи­ну, но менее токсичен.

К синтетическим препаратам относится также гутталакс (натрий пикосульфат). Вещество не абсорбируется из пищеварительного тракта.

11.Холинорецепторы, их виды, местонахождение в организме. Медиация нервных импульсов в холинергических синапсах.

Эфферентная иннервация включает вегетативные нервы (иннервируют внут­ренние органы, кровеносные сосуды, железы) и двигательные нервы скелетных мышц.

Вегетативную иннервацию в зависимости от медиатора, выделяющегося в нейроэффекторных синапсах, в основном подразделяют на холинергическую, или парасимпатическую (медиатор — ацетилхолин), и адренергическую, или сим­патическую (медиатор — норадреналин).

Эфферентный путь вегетативных нервов состоит из 2 нейронов: преганглионарного и ганглионарного. В холинергической иннервации тела преганглионарных нейронов имеют краниосакральную локализацию. Краниаль­ные ядра находятся в среднем и продолговатом мозге. В данном случае холинергические волокна идут в составе черепных нервов: III (п. oculomotorius), VII (п. facialis), IX (и. glossophatyngeus) и X (и. vagus) пар. В сакральном отделе преганглионарные нейроны берут начало из боковых рогов серого вещества спинного мозга.

В адренергической иннервации тела преганглионарных нейронов в основном расположены в боковых рогах тораколюмбального отдела (С₈, Тп,—Ц) спинного мозга.

Аксоны преганглионарных нейронов холинергической и адренергической ин­нервации заканчиваются в вегетативных ганглиях, где они образуют синаптические контакты с ганглионарными нейронами. Симпатические ганглии расположены вне органов, а парасимпатические — чаще интраорганно. Основным медиатором в симпатических и парасимпатических ганглиях является ацетилхолин.

Как уже отмечалось, вегетативная холинергическая и адренергическая иннер­вация состоит из 2 нейронов. Исключением являются лишь эфферентные нервы мозгового вещества надпочечников, образованного из хромаффинных клеток. Последние эмбриогенетически родственны нейронам симпатических ганглиев. Поэтому в иннервации мозгового вещества надпочечников участвуют только пре­ганглионарные (холинергические) нейроны, медиатором которых является аце­тилхолин. Таким образом, в данном случае имеется однонейронный путь. При

раздражении этих нейронов из хромаффинных клеток надпочечника высвобож­дается адреналин.

Установлено, что в иннервации внутренних органов принимает участие пу-ринергическая система. Известно, что в окончаниях холинергических и адренергических волокон в везикулах содержится аденозинтрифосфат (АТФ), ко­торому и придается роль возможного медиатора (или комедиатора). Перифери­ческие нервные окончания (варикозные утолщения) выделяют АТФ и продукты его распада (в том числе аденозин), что оказывает угнетающее влияние на глад­кие мышцы кишечника, а также, возможно, вызывает расслабление бронхиаль­ных мышц, приводит к сокращению мочевого пузыря и расширению сосудов. Не исключено существование специальных пуринергических волокон (постгангли-онарных). Считают, что существует 2 типа пуриновых рецепторов: Р, (более чув­ствительные к аденозину, чем к АТФ) и Р₂ (более чувствительные к АТФ, чем к аденозину). В свою очередь Р,-рецепторы подразделяют на аденозиновые А,-ре-цепторы (ингибируют аденилатциклазу) и А₂-рецепторы (активируют аденилат-циклазу). Действуя пресинаптически, аденозин угнетает высвобождение меди­аторов. Отмечено также, что аденозин стимулирует ноцицепторы окончаний афферентных нервов.

Кроме того, имеются периферические дофаминергические нейроны. Наличие вставочных дофаминергических нейронов в симпатических ганглиях изве­стно. Вместе с тем обнаружены специальные дофаминергические нейроны, сти­муляция которых вызывает положительный инотропный эффект, а также расши­рение почечных, коронарных, мозговых и ряда других сосудов. Имеется 5 подтипов дофаминовых рецепторов: группа 0,-рецепторов (подгруп­пы D,, D₅) и группа Dj-рецепторов (подгруппы D₂, D₃, D₄). 0,-рецепторы (акти­вируют аденилатциклазу и повышают содержание цАМФ) в основном вызыва­ют постсинаптическое торможение (преимущественно в ЦНС). 0₂-рецепторы (угнетают аденилатциклазу) вызывают пре- и постсинаптическое торможение. Возбуждение пресинаптических дофаминовых Dj-рецепторов угнетает высво­бождение медиаторов в ЦНС и на периферии. Периферические эффекты (поло­жительный инотропный и сосудорасширяющий) связаны с активацией D₅-pe-цепторов. Однако стимулирующее влияние на пресинаптические дофаминовые рецепторы, проявляющееся в угнетении высвобождения из варикозных утолще­ний дофамина (норадреналина), также имеет существенное значение для конеч­ного эффекта.

Определенную роль в периферической иннервации (и в ЦНС) играет серотонин. Хотя этот моноамин содержится в основном в хромаффинных клетках (около 90%), он обнаружен также и в нейронах (серотонинергические нейроны). Выделяют серотониновые рецепторы на периферических нейронах (5-НТ₃-ре-цепторы), серотониновые пресинаптические рецепторы на периферии и в ЦНС (5-НТ,-рецепторы) и постсинаптические серотониновые рецепторы (5-НТ₂-ре-цепторы) в ЦНС и на гладких мышцах. Так, серотониновые 5-НТ₃-рецепторы (и, возможно, 5-НТ₄) находятся на нейронах интрамурального сплетения пи­щеварительного канала. Серотонин, возбуждая эти рецепторы, способствует вы­делению ацетилхолина и повышает перистальтику кишечника. Возбуждение пресинаптических 5-НТ,-рецепторов угнетает высвобождение серотонина (норад­реналина). Влияние серотонина на 5-НТ₂-рецепторы гладких мышц вызывает их сокращение. Кроме того, имеются данные, что серотонин повышает чувстви­тельность ноцицепторов в окончаниях афферентных нервов, где обнаружены 5-НТ₃-рецепторы.

Большое внимание в последние годы привлекает окись азота (NO). Она про­дуцируется нервами, принимающими участие в иннервации пищеварительного тракта, органов малого таза и трахеи, где играет роль медиатора. Нейроны, меди­атором которых является NO, предложено называть нитрергическими (или нит роксидергическими). В организме NO образуется из L-аргинина при участии NO-синтетаз.

Открыто значительное число пептидов, которые играют важную роль в регу­ляции функций внутренних органов, обмена веществ. Некоторые из них участву­ют в передаче возбуждения в качестве медиаторов или модуляторов. Так, в нейро­нах интрамуральных ганглиев пишеварительного тракта обнаружены тахикинины (например, субстанция Р). Они оказывают стимулирующее влияние на моторику кишечника.

В периферических нейронах, участвующих в иннервации сердечно-сосудис­той системы, содержится нейропептид Y, который вместе с норадреналином де­понируется в больших везикулах варикозных утолщений адренергических нервов. Нейропептид Y вызывает вазоконстрикцию, которая не устраняется адренобло-каторами. Такое сосуществование двух и более медиаторов (модуляторов) в од­ном нейроне широко распространено. Приведенный пример касается адренергической иннервации. Применительно к холинергической иннервации известно сосуществование ацетилхолина с вазоактивным интестинальным пептидом (VIР) в нейронах, иннервирующих слюнные железы. Оба соединения выделяются из холинергических окончаний. При этом ацетилхолин стимулирует слюноотделе­ние, a VIP вызывает вазодилатацию, необходимую для адекватного кровоснабже­ния слюнной железы при повышенной саливации.

Двигательные нейроны, иннервирующие скелетные мышцы, являются холинергическими (нервно-мышечная передача осуществляется посредством аце­тилхолина). Их тела располагаются в передних рогах спинного мозга, а также в ядрах некоторых черепных нервов, а аксоны идут, не прерываясь, до концевых пластинок скелетных мышц.

Химические соединения могут воздействовать на разные этапы синаптической передачи. Следует, однако, учитывать, что «мишенью» для действия веществ могут являться и различные звенья системы сопряжения ре­цептора с эффектором. Известно, что ферменты клеточной мембраны могут быть связаны с рецептором посредством специальных регуляторных белков. Напри­мер, активность аденилатциклазы при действии агонистов на соответствующие рецепторы регулируется G-белками (белки, связывающие гуаниновые нуклеоти-ды³), которые активируются при возбуждении рецептора. Имеется G-белок, ак­тивирующий (G_s) и ингибирующий (G.) аденилатциклазу. Показано, что с С₅-белком связывается токсин холерного вибриона, а с Gj-белком — токсин возбудителя коклюша. Таким образом, установлена принципиальная возможность прямого воздействия химическими веществами на G-белки. Однако лекарственных средств такого типа действия пока нет. Кроме того, можно непосредственно влиять на ферменты, регулирующие биосинтез и биотрансформацию некоторых вторичных передатчиков. Так, известно вещество, которое оказывает прямое сти­мулирующее действие на аденилатциклазу (минуя рецептор и G-белок), — это ди-терпен растительного происхождения форсколин (применяется в эксперимен­тальных исследованиях). Имеются также вещества, ингибирующие фермент фосфодиэстеразу (например, метилксантины), превращающую цАМФ в 5'-АМФ. И форсколин, и метилксантины повышают содержание в клетке цАМФ: фор­сколин за счет стимуляции образования цАМФ, метилксантины путем угнетения его гидролиза.

В данном разделе систематика лекарственных средств, влияющих на эффе рентную иннервацию, построена в основном, исходя из направленности их дей­ствия на синапсы с ацетилхолиновой или норадреналиновой передачей нервно­го возбуждения. Выделяют 2 основные группы веществ: 1) средства, влияющие на холинергические синапсы; 2) средства, влияющие на адренергические синап­сы. Эти группы наиболее детально изучены и широко применяются в медицин­ской практике.

12. Классификация веществ, действующих на холинорецепторы. Работы С.В.Аничкова.

В холинергических синапсах передача возбуждения осуществляется посред­ством ацетилхолина.

Ацетилхолин синтезируется в цитоплазме окончаний холинергических ней­ронов. Образуется он из холина и ацетилкоэнзима А (митохондриального проис­хождения) при участии цитоплазматического энзима холинацетилазы (холин-ацетилтрансферазы). Депонируется ацетилхолин в синаптических пузырьках (везикулах). В каждом из них находится несколько тысяч молекул ацетилхолина. Нервные импульсы вызывают высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель, после чего он взаимодействует с холинорецепторами.

Структура холинорецепторов окончательно не установлена. По имеющимся данным, холинорецептор нервно-мышечных синапсов включает 5 белковых субъе­диниц (а, а, р, у, 8), окружающих ионный (натриевый) канал и проходящих через всю толщу липидной мембраны. Ацетилхолин взаимодействует с а-субъединицами, что приводит к открыванию ионного канала и деполяризации постсинаптической мембраны.

Холинорецепторы разной локализации обладают неодинаковой чувствитель­ностью к фармакологическим веществам. На этом основано выделение так назы­ваемых мускариночувствительных и никотиночувствительных холинорецепторов (соответственно м-холинорецепторы и н-холинорецепторы). М-холинорецепторы расположены в постсинаптической мембране клеток эффекторных органов у окончаний постганглионарных холинергических (парасимпатических) волокон. Кроме того, они имеются на нейронах вегетативных ганглиев и в ЦНС (в коре головного мозга, ретикулярной формации). Установлена гетерогенность м-холи-норецепторов разной локализации, что проявляется в их неодинаковой чувстви­тельности к фармакологическим веществам. Выделяют м₍-холинорецепторы (в вегетативных ганглиях и в ЦНС), м₂-холинорецепторы (основной подтип м-холинорецепторов в сердце)³ и м₃-холинорецепторы (в гладких мышцах, большин­стве экзокринных желез). Основные эффекты веществ, влияющих на м-холиноре­цепторы, связаны с их взаимодействием с постсинаптическими м₂- и м₃-холино-рецепторами.

Н-холинорецепторы находятся в постсинаптической мембране ганглионарных нейронов у окончаний всех преганглионарных волокон (в симпатических и пара­симпатических ганглиях), мозговом слое надпочечников, синокаротидной зоне, концевых пластинках скелетных мышц и ЦНС (в нейрогипофизе, клетках Рен-шоу и др.). Чувствительность к веществам разных н-холинорецепторов неодина­кова. Так, н-холинорецепторы вегетативных ганглиев (н-холинорецепторы ней-ронального типа) существенно отличаются от н-холинорецепторов скелетных мышц (н-холинорецепторы мышечного типа). Этим объясняется возмоизбирательного блока ганглиев (ганглиоблокирующими средствами) или нервно-мышечной передачи (курареподобными препаратами).

В регуляции высвобождения ацетилхолина в нейроэффекторных синапсах при­нимают участие пресинаптические холино- и адренорецепторы. Их возбуждение угнетает высвобождение ацетилхолина.

Взаимодействуя с н-холинорецепторами и изменяя их конформацию, ацетил­холин повышает проницаемость постсинаптической мембраны. При возбуждаю­щем эффекте ацетилхолина ионы натрия проникают внутрь клетки, что ведет к деполяризации постсинаптической мембраны. Первоначально это проявляется локальным синаптическим потенциалом, который, достигнув определенной ве­личины, генерирует потенциал действия. Затем местное возбуждение, ограничен­ное синаптической областью, распространяется по всей мембране клетки. При стимуляции м-холинорецепторов в передаче сигнала важную роль играют G-бел­ки и вторичные передатчики [циклический аденозинмонофосфат — цАМФ; 1,2-диацилглицерол; инозитол(1,4,5)трифосфат|.

Действие ацетилхолина очень кратковременно, так как он быстро гидролизу-ется ферментом ацетилхолинэстеразой (например, в нервно-мышечных синап­сах) или диффундирует из синаптической щели (в вегетативных ганглиях). Хо-лин, образующийся при гидролизе ацетилхолина, в значительном количестве (50%) захватывается пресинаптическими окончаниями, транспортируется в ци­топлазму, где вновь используется для биосинтеза ацетилхолина.

Вещества могут воздействовать на разные процессы, имеющие отношение к синаптической передаче: 1) синтез ацетилхолина; 2) высвобождение медиато­ра; 3) взаимодействие ацетилхолина с холинорецепторами; 4) энзиматический гидролиз ацетилхолина; 5) захват пресинаптическими окончаниями холина, об­разующегося при гидролизе ацетилхолина.

Так, на уровне пресинаптических окончаний действуют карбахолин, усилива­ющий выделение ацетилхолина, а также ботулиновый токсин, препятствующийлокальный синаптический потенциал переходит в потенциал действия мышцы. Распространя­ющееся возбуждение приводит к сокращению мышцы. Происходит ре-поляризация постсинаптической мембраны. Депо ацетилхолина восстановлены. Синапс готов к передаче возбуждения.

Транспорт холина через пресинаптическую мембра­ну (нейрональный захват) угнетает гемихолиний, который применяют для ана­лиза механизма действия веществ в эксперименте. Непосредственное влияние на холинорецепторы оказывают холиномиметические (ацетилхолин, пилокарпин

Основной этап синаптической передачи	Вещества, влияющие на холинергическую передачу	Вещества, влияющие на адренергическую передачу
Нейрональный захват прекурзоров	Гемихолиний (—)
Синтез медиаторов		а-Метилтирозин (—)
Депонирование медиаторов в везикулах	Везамикол (—)	Резерпин (—)
Инактивация избытка медиаторов в нервном окончании		Ипразид (-) Транилципромин (—)
Высвобождение медиаторов из нервных окончаний	Пимадин (+) Аминогликозиды (—) Ботулиновый токсин (—)	Тирамин (+) Эфедрин (+)
Инактивация выделившихся медиаторов	Прозерин (—)
Нейрональный захват медиаторов		Амитриптилин (—) Кокаин (—)
Взаимодействие с рецепторами (пост- и пресинаптическими)	Агониеты (+): Ацетилхолин Карбахолин Антагонисты (—): Атропин Гексоний Тубокурарин	Агониеты (+): Норадреналин Мезатон Изадрин Антагонисты (—): Фентоламин Анаприлин Лабеталол

Вещества, влияющие на холинорецепторы, могут оказывать стимулирующий (холиномиметический) или угнетающий (холиноблокирующий) эффект. Осно­вой классификации таких средств является направленность их действия на опре­деленные холинорецепторы. Исходя из этого принципа, препараты, влияющие на холинергические синапсы, могут быть систематизированы следующим образом.

1. Средства, влияющие на м- и н-холинорецепторы

• М-, н-холиномиметики Ацетилхолин Карбахолин

• М-, н-холиноблокаторы Циклодол

2. Антихолинэстеразные средства

Физостигмина салицилат Прозерин Галантамина гидробромид Армии

3. Средства, влияющие на м-холинорецепторы

• М-холиномиметики (мускариномиметические средства) Пилокарпина гидрохлорид Ацеклидин

• М-холиноблокаторы (антихолинергические, атропиноподобные средства)

Атропина сульфат Метацин

Платифиллина гидротартрат Ипратропия бромид Скополамина гидробромид

4. Средства, влияющие на н-холинорецепторы

• Н-холиномиметики (никотиномиметические средства) Цититон Лобелина гидрохлорид

• Блокаторы н-холинорецепторов или связанных с ними ионных ка­налов

Ганглиоблокирующие средства

Бензогексоний Пентамин Гигроний Пирилен Арфонад Курареподобные средства (миорелаксанты периферического действия) Тубокурарина хлорид Панкурония бромид Пипекурония бромид

Аничков Сергей Викторович - советский фармаколог, академик АМН СССР, Герой Социалистического Труда. Основные работы посвящены фармакологии нервной и сердечно-сосудистой систем. Под его руководством были созданы многие новые лекарственные вещества.

13. М-, М-,Н- и Н-холиномиметические средства. Возможности использования в стоматологии.

М-холиномиметики: пилокарпина гидрохлорид, ацеклидин (соединение третичного азота). Механизм действия обусловлен избирательным возбуждением М-холинорецепторов нейронов и клеток эффекторных органов и тканей (сердца, глаза, гладкой мускулатуры бронхов и кишечника, экскреторных желез, включая потовые). М-холиномиметики имитируют парасимпатическую импульсацию и, кроме того, стимулируют потовые железы (симпатическая иннервация).

Влияние на глаза. Возбуждение М-холинорецепторов круговой мышцы радужной оболочки глаза приводит к ее сокращению, и зрачок суживается (миоз). Сужение зрачка и уплощение радужки способствует раскрытию углов передней камеры глаза и улучшению оттока внутриглазной жидкости (через фонтановы пространства и шлеммов канал, начинающиеся в углах передней камеры), что снижает внутриглазное давление. М-холиномиметики увеличивают кривизну хрусталика (вплоть до максимума), вызывая спазм аккомодации: возбуждение М-холинорецепторов ресничной мышцы вызывает ее сокращение и, следовательно, расслабление цинновой связки - хрусталик приобретает более выпуклую форму, глаз устанавливается на близкое видение (близорукость).

Влияние на сердце. М-холиномиметики замедляют (аналогично эффекту возбуждения кардиальных ветвей вагуса) частоту сердечных сокращений (брадикардия) - угнетается проведение импульсов по проводящей системе сердца.

Влияние на железы внешней секреции. Усиливается секреция слюны, желез желудочно-кишечного тракта, слизи в бронхах, слезотечение, потоотделение.

Действие на гладкую мускулатуру. М-холиномиметики стимулируют сокращение циркуляторной мускулатуры бронхов (тонус повышается до бронхоспазма), желудочно-кишечного тракта (усиливается перистальтика), желчного и мочевого пузыря, круговой мышцы радужки, а тонус сфинктеров пищеварительного тракта и мочевого пузыря, напротив, снижается.

Применение. М-холиномиметики используются при глаукоме, для снижения внутриглазного давления (симптоматическая терапия). Иногда они применяются при атонии кишечника и мочевого пузыря: препараты повышают тонус с одновременным расслаблением сфинктеров, усиливают сокращение (перистальтику) этих гладкомышечных органов, способствуя их опорожнению.

При отравлении М-холиномиметиками, а также грибом мухомором (содержит мускарин) возникает выраженная брадикардия,бронхоспазм, болезненное усиление перистальтики (поносы), резкое потоотделение, слюнотечение, сужение зрачков и спазм аккомодации, возможны судороги. Устраняются все эти симптомы М- холиноблокаторами (атропином и др.).

Средства, стимулирующие Н-холинорецепторы (Н-холиномиметики)

Препараты этой группы возбуждают Н-холинорецепторы. Последние, как уже упоминалось, локализуются в синокаротидной зоне, в ганглиях (симпатических и парасимпатических), в хромаффинных клетках мозгового вещества надпочечников, скелетной мускулатуре и в некоторых отделах головного и спинного мозга. В медицинской практике используется цитизин (в виде 0,15% раствора, называемого " цититон") -алкалоид травы мышатника (термопсиса), лобелина гидрохлорид -алкалоид растения из семейства колокольчиковых ("индийский табак"). Применяются они как дыхательные аналептики (оживляющие).

Н-холиномиметики вызывают рефлекторное возбуждение дыхательного центра продолговатого мозга через активацию холинорецепторов синокаротидной зоны. Эти препараты также повышают артериальное давление за счет возбуждения клеток мозгового вещества надпочечников и симпатических ганглиев (увеличивается выброс адреналина и норадреналина). Аналептики рефлекторного действия эффективны лишь при сохранении рефлекторной возбудимости дыхательного центра, они применяются при отравлении угарным газом, утоплении, при травме мозга, электротравме, при вдыхании раздражающих веществ.

Н-холиномиметики хорошо проникают в центральную нервную систему, (лобелин - третичный амин, цитизин - вторичный амин), могут вызывать брадикардию и снижение артериального давления (активация центра вагуса), рвоту (возбуждение рвотного центра), судороги (возбуждение клеток передней центральной извилины и передних рогов спинного мозга).

В медицинской практике эти препараты ввиду многочисленных побочных эффектов, кратковременности действия применяются редко - только для рефлекторной стимуляции дыхательного центра.

Никотин, который попадает в организм при курении, нюхании и жевании табака, в малых дозах стимулирует Н-холинорецепторы, а в больших дозах угнетает их. Как лекарственное средство не применяется. Влечение к употреблению табака (никотинозависимость) связано с возбуждающим действием никотина на Н- холинорецепторы центральной нервной системы (коры, продолговатого и спинного мозга). Стимуляция мозгового вещества надпочечников (Н-холинорецепторов хромаффинных клеток) и ЦНС усиливает выброс адреналина, который, в свою очередь, возбуждает центральную нервную систему, повышает работу сердца и артериальное давление. Длительное курение вызывает глубокие и тяжелые изменения в организме, прежде всего сердечно-сосудистой системе - провоцируется гипертоническая болезнь, атеросклероз, стенокардия, облитерирующий эндартериит(сужение, вплоть до облитерации, артерий нижних конечностей). Сужение сосудов обусловлено действием никотина на холинорецепторы симпатических ганглиев, хромаффинных клеток надпочечников и синокаротидной зоны (рефлекторно возбуждается не только дыхательный, но и сосудодвигательный центр). Никотин суживает коронарные сосуды. Активация парасимпатических ганглиев приводит к повышению тонуса гладкой мускулатуры бронхов и увеличивает густоту секрета, что способствует возникновению бронхитов. За счет активации парасимпатических ганглиев повышается секреция желез желудочно- кишечного тракта, что приводит к хроническому воспалению слизистой: все это вызывает развитие язвенной болезни.Ишемическая болезнь сердца, рак легких, желудка, тканей полости рта, язвенная болезнь возникают у курильщиков во много раз чаще, чем у некурящих.

В помощь курильщику, бросившему курить, можно назначать препараты алкалоидов никотиновой группы - лобесил (содержитлобелин), табекс (содержит цитизин), гамибазин (содержит анабазин) - по фармакологическим свойствам близки к никотину,цитизину, лобелину. Прекращение курения вызывает тягостное состояние - абстиненцию. Применение таблеток лобесил, табекс, пленок с цитизином и гамибазина в таблетках, пленках и жевательной резинке, облегчает это состояние.

Средства, стимулирующие М- и Н-холинорецепторы (М-, Н-холиномиметики)

В эту группу входят препараты прямого действия - ацетилхолин и карбахолин (уксусный и карбаминовый эфиры холина) и непрямого - антихолинэстеразные средства.

Дата добавления: 2015-10-13