Почему» и «как» современной генетики

В последнее время все чаще и чаще приходится слышать: «Гене­тика в наступившем веке активно осваивает медицину». На самом деле научная дисциплина, которую сегодня мы называем «гене­тика человека», имеет более долгую историю. Более того, она изна­чально имеет медицинские корни, потому как зарождалась исклю­чительно из эмпирических наблюдений семейных и врожденных болезней.

Еще к началу XX в. исследователями и практиками был накоп­лен столь обширный материал (проанализированные врачами се­мейные родословные заболеваемости), что ни у кого не вызывало сомнения: это новая область медицины —^учение о наследственных болезнях и наследственности человека. Не сильно мешало даже то, что отсутствовали критерии для установления истины, в большин­стве научных работ того периода факты и ошибочные представле­ния хаотично смешивались. Лишь «переоткрытие» законов Мен­деля дало ученым уникальные возможности объяснить многие «таинственные», непонятные элементы наследственной изменчи­вости у человека и стало научной базой учения. Таким образом, с 30-х годов XX в. генетика человека прочно входит не только в ме­дицинскую науку, но и в практику — теперь наследственность на­всегда включена в перечень этиологических (определяющих при­чины болезней) факторов.

Наиболее точно значение генетики для медицины еще в 1935 выразил великий физиолог И.П. Павлов: «Жизнь требует всеме; ного использования открытых Менделем законов наследствен­ности. Генетические истины достаточно изучены для того, чтоб: интенсивно начать применять их. Наши врачи должны, как аз буку, знать законы наследственности. Воплощение в жизнь на учной истины о законах наследственности поможет избавить чело­вечество от многих скорбей и горя». И это понимание вполне соответствует современному уровню.

Совершенно новый и яркий этап взаимодействия генетики че­ловека и медицины начался с конца 50-х годов прошлого века по-¹ еле открытия хромосомных болезней. Именно в этот период сли-i лись три ветви генетики человека (цитогенетика, формальная генетика и биохимическая генетика), образовав клиническую гене­тику. И именно непосредственная связь генетики человека с прак­тической медициной стала определяющим фактором ее бурного развития, сделав человека главным объектом общегенетических исследований. В подтверждение можно перечислить хотя бы основ­ные достижения медицинской генетики, прочно вошедшие в нашу жизнь до конца 1980-х годов:

хромосомные болезни;

программы диагностики наследственных болезней обм< веществ у новорожденных;

предупреждение патологического действия мутаций путем п филактического лечения;

доклиническая, в том числе пренатальная (дородовая) диагнос­тика генных болезней;

инвентаризация менделирующих (подчиняющихся законам Менделя) признаков человека;

карты хромосом;

эпидемиология наследственных болезней.

Генетика человека дала врачам возможность более точно опре­делять молекулярные механизмы, лежащие в основе здоровья и бо­лезней, выбирать подходящие для каждого конкретного пациента лекарства и другие меры исправления патологических эффектов, находить новые терапевтические мишени, выявлять повышенный риск развития болезни. Она объяснила, что многие сотни генов, взаимодействуя со средой, предрасполагают к развитию рака, ал­лергии, сердечно-сосудистых заболевании, диабета, психических болезней и даже некоторых инфекционных заболеваний. Выяв­лены гены, благоприятствующие увеличению продолжительности жизни, что позволило предположить существование защитных ге-

нетических систем, которые расширяют норму реакции в поддержании гомеостаза (динамического постоянства пнутрпн ней среды и устойчивости основных физиологических функций организма) и, следовательно, здоровья.

Открытия генетиков существенно улучшили наше понимание) взаимодействия между наследственностью и средой, между патоге­нетическими механизмами развития болезней и новыми методами лечения.

Можно долго перечислять задачи и достижения. Но, наверное, даже этот краткий обзор позволяет сделать вывод, что генетика чело­века к XXI в. стала сложнейшей медицинской отраслью и включает в себя многие направления. Одно из них — геномика, родившаяся на основе молекулярного «штурма» генома человека (и других организ­мов). Всего лишь 20 лет назад было трудно представить, что какие-то явления наследования невозможно объяснить с точки зрения менде­лизма и хромосомной теории наследственности. К примеру, явление антиципации (преждевременное наступление какого-либо явления), противоречащее менделевским правилам, генетики объясняли ошиб­ками наблюдений. А специфику наследования болезней, обусловлен­ных экспансией тринуклеотидных повторов или импринтингом, — сложными «моделями» проявления генов (полудоминантными, по­лурецессивными и т. п.). Таких отклонений от менделизма теперь из­вестно много. Но это уже не пугает ученых и не ставит их в тупик. В результате геномных исследований раскрыты такие новые меха­низмы генетических явлений в патологии человека, как геномный импринтинг, однородительские дисомии, экспансия тринуклеотид­ных повторов, альтернативный сплайсинг. И они вовсе не отрицают менделизма-морганизма-вейсманизма в строгом смысле. Скорее раз­вивают, объясняя действительные взаимоотношения в организации генома и его функционировании.

Другое направление — геномная медицина. Малопонятный пока для многих термин, введенный в обиход всего 2-3 года назад, для специалистов означает новую философию медицины. Он отра­жает необыкновенно возросшие возможности использования гено-мики или геномных подходов в изучении и причин, и особенно ме­ханизмов развития болезней человека.

Секвенирование генома человека и прогресс геномики в целом сделали возможным для врачей перейти от установления диагноза бо­лезни к определению подверженности ей — от простой констатации мутаций как этиологического фактора к патогенезу болезней (от «по­чему» к «как»). Об этом можно уверенно говорить в связи с успехами нового направления, названного молекулярной медициной.

j 141

Генетическая методология в современной медицине серьезно изменила представления и о самом диагнозе заболевания (во вся ком случае, это относится к наследственной патологии). Сегод няшнего студента-медика уже учат понимать его генетическую запись.

Возможности диагностики наследственных болезней почти без­граничны благодаря молекулярно-генетическим, биохимическим цитогенетическим методам. И уже сегодня как само собой разумею­щееся принимается информация о пренатальной диагностике (общее число таких анализов при беременности исчисляется миллионами). Сейчас никого не удивляет предимплантационная диагностика, когда врач-генетик, располагая лишь одной клеткой, ставит точный диагноз и предупреждает о наследственной предрасположенности к той или иной болезни.

Успехи молекулярной генетики (в том числе и понимание пато­генеза наследственных болезней) позволили улучшить не только диагностику, но и методы лечения. Хорошие результаты получены для 15% болезней, в отношении 50% заболеваний наблюдается су­щественное улучшение.

Впрочем, медицина и здравоохранение сегодня еще не все­сильны — слишком непростая биологическая система «человек». И далеко не все проблемы можно решить существующими мето­дами и на основе современных концепций. Нам еще многое неиз­вестно. Как показывают первые шаги функциональной геномики, гены в организме функционируют в виде чрезвычайно сложных и строго упорядоченных систем. Многие заболевания обусловлены трансдействующими генами (гены-супрессоры, гены транскрипци­онных факторов), а они сами, эффекты их мутаций и взаимодей­ствия пока еще мало изучены.

Но, может быть, самым главным итогом развития генетики че­ловека к концу XX в. явилось все же создание генетических техно­логий для медицины. Они принципиально изменили многие раз­делы медицины, и не только в области наследственных болезней. В современной теоретической медицине они решают массу вопро­сов: расшифровка патогенеза болезней; выявление причин клини­ческого полиморфизма; установление причин хронического тече­ния болезней; расшифровка фармакогенетических особенностей. Они же удачно «оккупировали» и клиническую медицину, став не­заменимыми при диагностике, лечениии и профилактике наслед­ственных и инфекционных болезней; генотерапии наследствен­ных, вирусных и онкологических заболеваний; производстве лекарств на основе генной инженерии. И еще два принципиальных

I

вопроса профилактической медицины позволяют решать генети­ческие технологии. Это, во-первых, генетико-гигиеническое нор­мирование факторов окружающей среды (предупреждение му­тагенных, канцерогенных, тератогенных эффектов), а во-вторых, создание новых вакцин.

Принципиально новым направлением в лечении болезней явля­ется генная терапия. Десять лет назад о нем было широко объяв­лено как о начале новой эры в медицине. С теоретической точки зрения ее преимущества не вызывают сомнений. Но когда после первых экспериментальных успехов начались клинические испы-[•тания, специалистам пришлось несколько разочароваться —• этот | способ лечения оказался технически более сложным, чем ожидали I первоначально. Что поделать, природа не так уж легко раскрывает свои тайны. Тем не менее от этих исследований не только не отказа-; лись, но продолжают широко развивать (особенно в области лече­ния злокачественных заболеваний). Идет кропотливейшая работа по созданию векторов, выбору болезней и клеток-мишеней, спосо­бов введения генов. Большая часть имеющихся сегодня клиничес­ких данных относится к первой и второй фазам исследования, т. е. проверяется безопасность введения генных конструкций и эффек­тивность переноса гена. О терапевтических результатах, т. е. о третьей фазе клинических протоколов, сведений пока мало.

В связи с этим можно сделать еще один важный вывод — про­гнозы в реализации генетических новинок необходимо делать очень осторожно. Генетика человека дала и продолжает давать очень много, но иногда обещания специалистов оказываются чрез­мерными. Это, конечно, в определенной мере дискредитирует гене­тику перед обществом.

Но продолжим наш экскурсионный обзор. Вот еще одно инте­ресное и важное направление генетики — структурная геномика человека. Здесь новые горизонты открываются в связи с изучением однонуклеотидного полиморфизма. Есть много оснований думать, что это — наиболее общая форма генетической изменчивости. Предполагается, что расшифровка данного явления может ра­дикально изменить понимание биологических закономерностей и сделать важный вклад в прогресс медицины.

Важнейшей частью генетики человека сегодня является эко- и фармакогенетика. Изучая генетический полиморфизм популяций человека, ученые начали понимать биохимические механизмы трансформации ксенобиотиков (чужеродных для организма соеди­нений). Оказывается, более 200 наших генов имеют отношение к их детоксикации.

На фоне расшифровки последовательностей нуклеотидов в ге номе стало очевидным, что функционирует он как сложная сие! тема с множеством обратных связей, а не как простое считываний информации с «цепочки бусинок-генов». И регуляторная иерарх* весьма динамична, она может меняться при делении соматический и зародышевых клеток. Некоторые дополнительные механизмы! о которых ученые давно догадывались, приводят к наследствен! ным стабильным изменениям экспрессии генов без изменен! нуклеотидной последовательности в ДНК (их назвали эпигенетг ческими). Накопленные генетиками факты о межгенных взаимо| действиях и их роли в происхождении болезней, в понимании кор реляций между генотипом и фенотипом, позволяют совершенн<| по-новому оценить генетическую регуляцию функций. И этим 6j дет занята генетика человека в будущем.

Генетика человека в XXI в., конечно же, это не только молек} лярный и клинический уровни. Она по-прежнему будет захваты! вать все пространство между двумя мирами — молекулярным и по! пуляционным, причем популяционный уровень будет не мене значимым, чем молекулярный.

Сегодня уже ясно, что мутационный груз человечества накаг ливался в популяциях в форме сбалансированного полимор физма или наследственной патологии. Он характеризует прошлое, и мы сейчас живем с этим грузом в катастрофически меняющихся с генетической точки зрения условиях. В XX в. по| явилось много новых факторов и условий, меняющих наслед ственность человека, с которыми он как биологический вид сталкивался на протяжении своей длительной эволюции. Это миграция населения и расширение границ браков, планирований семьи у здоровых людей и репродуктивная компенсация в отягс щенных наследственной патологией семьях, насыщение сред* обитания человека мутагенами и т. д. Генетические процесс! в популяциях человека (изменение частот генов и генотипов, тационный процесс, отбор) обладают большой инертностью. Во¹] почему генетические последствия изменения среды обитания че ловека проявятся не через 1-2 поколения, а, скорее всего, чере] десятки поколений. Задача современной популяционной гене тики человека — научиться предсказывать нежелательные пс следствия на уровне популяции и снижать неблагоприятные ге нетические эффекты окружающей среды, изменения демограф! ческой структуры, а также уменьшать груз наследственно^ патологии предыдущих поколений. И генетика человека сегодня многое может сделать в этой области.

Подводя итоги развития генетики человека и ее влияния на ме­дицину, можно смело утверждать, что на рубеже XX и XXI веков именно ей принадлежит лидирующее место в медико-биологичес­кой науке. Генетика уже оказала огромнейшее влияние на разви­тие медицинской науки, клинической медицины и организацию здравоохранения, в XXI веке она еще больше будет интегриро­ваться с медициной, а последняя — становиться молекулярной ме­дициной.

Генетика человека прошла действительно долгий путь разви­тия от простого накопления сведений о семейных болезнях и наследственных признаках до расшифровки нуклеотидной после­довательности всего генома; от вероятностного прогноза рождения ребенка с наследственной болезнью до достоверной пренатальной и доклинической диагностики, от концепции вырождения наслед­ственно отягощенных семей до предупреждения развития заболе­вания даже при патологической наследственности.

И еще один, очень важный момент необходимо подчеркнуть. Генетика помимо сугубо научных и технических проблем ставит перед человечеством и морально-этические проблемы. Ведь одна из главных биологических ценностей рода человеческого — его гене­тический полиморфизм, уникальная индивидуальность каждого из нас. Евгенические попытки ввести программы, которые на осно­вании генетической информации ограничивают репродуктивную свободу людей и унифицируют человечество, совершенно неприем­лемы для современного общества ни с научной, ни с моральной точки зрения. Чем далее развивается генетика человека, тем строже должны соблюдаться этические нормы в исследовательской и клинической работе, и тем упорнее ученые должны защищать об­щество от нарушений морали. И это положение особенно актуально сегодня в связи с зарождением генотерапии, попытками клониро­вания человека, доклинической диагностикой наследственной предрасположенности.

Ю — 4248

Дата добавления: 2015-10-13