Общие аспекты обмена холестерола в организме, биосинтез холестерола

Помимо того, что холестерол является важным составным компонентом биомембран, он служит предшественником для синтеза стероидных гормонов, желчных кислот и витамина Д. В таблице 6.15 показано содержание холестерола в некоторых распространенных пищевых продуктах. В организме наиболее богаты холестеролом мозг, печень, кожа и эндокринные железы. Характерно, что и холестерол пищи, и холестерол в системе кровообращения

Таблица 6.16. Содержание холестерола в пищевых продуктах

Продукт	Холестерол(мг/100г сырой массы)
Яйца	470-650
Масло
Раки, креветки	>200
Сыр	>150
Мясо	70-140
Рыба	60-80
Сливки
Творог

являются смесью приблизительно 70 % ЭХ и 30 % СХ. Это соотношение остается постоянным в различных условиях. Чаще других в эстерификации холестерола участвуют олеиновая (18:1, D9) и линолевая (18:2, D9,12) кислоты.

В балансе холестерола ключевую роль играет печень. Фонд ХС в печени складывается за счет 3-х источников:

а) ХС пищи, доставляемый обломками ХМ;

б) синтез ХС de novo и

в) внепеченочные ткани, откуда ХС доставляется в печень с помощью системы обратного транспорта, которая включает ЛПВП, ЛПОНП и ЛППП.

Холестерол печени имеет три пути расходования:

а) включение в состав формирующихся ЛПОНП и секреция их из печени;

б) секреция с желчью свободного ХС;

в) превращение в желчные кислоты.

Рис.6.55. Схематическое изображение обмена ХС в организме

ХС пищи транспортируется в крови ХМ и их обломками. Эндогенный ХС (и ХС пищи, который доставляется в печень обломками ХМ) циркулирует в крови в составе ЛПОНП, которые затем превращаются в ЛПНП. ЛПНП - основная транспортная форма ХС, доставляющая его в периферические ткани. ЛПВП разгружают периферические ткани от ХС, являясь начальным звеном системы его обратного транспорта.

Синтез холестерола de novo. Холестерол синтезируют все клетки, имеющие ядро. Синтез ХС происходит в цитозоле и ЭР. Ацетил-КоА является источником всех углеродных атомов молекулы ХС. В общем виде синтез выглядит следующим образом:

18 СН₃-СО~SKoA + 18 АТФ + 16 НАДФН + 4О₂ ¾> холестерол + 9 СО_2.

На первой стадии происходит образование мевалоновой кислоты из трех молекул ацетил-КоА:

Вторая стадия включает превращение мевалоновой кислоты в сквален, углеводород, имеющий линейное строение и содержащий 30 углеродных атомов. Ключевым промежуточным продуктом на этой стадии является пятиуглеродная изопреновая единица, которая существует в двух изомерных формах: изопентенилпирофосфат (ИПФ) и диметилаллилпирофосфат (ДПФ). Две изопреновые единицы конденсируются друг с другом, и образуется промежуточное соединение с 10 атомами углерода. Далее это соединение конденсируется еще с одной изопреновой единицей и образуется продукт с 15 атомами углерода. Наконец, два соединения С₁₅ конденсируются друг с другом и образуется сквален.

Образование С-С связей требует затраты энергии. Следует заметить, что на превращение ГОМГ-КоА в активированную изопреновую единицу расходуется 3 моля АТФ и 2 моля НАДФН. Активированная изопреновая единица содержит достаточно энергии для последующих реакций конденсации.

Активированные изопреновые единицы используются для синтеза не только ХС, но и для других биологически важных соединений, в частности долихол~фосфата (используется для биосинтеза гликопротеинов), коэнзима Q (компонента цепи транспорта электронов), витаминов А, Е, К и др.

На третьей (последней) стадии биосинтеза сквален превращается в ХС. Реакции этого этапа протекают при участии белка, переносящего стероиды, поскольку к нему присоединяются промежуточные продукты.

На первом этапе добавляется атом кислорода (из молекулярного О₂). НАДФН используется как источник восстановительных эквивалентов. Происходит циклизация линейной структуры.

Первым промежуточным продуктом, имеющим типичную замкнутую структуру с четырьмя циклами, является соединение с 30 углеродными атомами - ланостерол.

Затем следует серия реакций, в результате которой от структуры ланостерола отщепляется три углеродных атома в виде молекул СО₂. Образуется промежуточный продукт с 27 углеродными атомами, в боковой цепи которого имеется двойная связь.

На последней стадии с помощью НАДФН насыщается двойная связь боковой цепи и образуется ХС.

Регуляция синтеза холестерола. Синтез ГОМГ-КоА редуктазы, с одной стороны, тормозится конечным продуктом - ХС. С другой стороны, увеличение содержания ХС в клетке активирует расщепление ГОМГ-КоА редуктазы. Инсулин усиливает, а глюкагон уменьшает активность этого фермента. Механизм гормональной регуляции заключается в фосфорилировании-дефосфорилировании молекулы ГОМГ-КоА-редуктазы. Инсулин также усиливает синтез этого фермента. Нарушение регуляции биосинтеза ХС - это один из факторов, влияющих на развитие атеросклероза. Некоторые лекарственные препараты: мевастатин, мевакор, ловастатин, которые используются для лечения атеросклероза, являются ингибиторами ГОМГ-КоА-редуктазы. Биосинтез ХС регулируется также концентрацией специфического белка-переносчика стеролов. Этот белок связывает нерастворимые в воде промежуточные продукты биосинтеза и таким образом делает их более доступными для последующих ферментативных реакций.

Дата добавления: 2015-07-20