NB! Липиды, поступившие из кишечника (экзогенные), транспортируются в кровотоке в составе ХМ

Если образец плазмы крови, полученной у человека вскоре после приема жирной пищи, оставить стоять в пробирке на ночь, то на ее поверхности появится сметанообразный слой. Этот слой состоит из ХМ – основного вида ЛП, секретируемых кишечником. Поскольку эти частицы содержат более 99 % липидов, они имеют меньшую плотность, чем плазма крови и всплывают на поверхность пробирки. ХМ имеют большие размеры (100–250 нм в диаметре). Поэтому при прохождении через них света возникает рефракция и плазма крови приобретает "молочный вид".

Синтез ХМ. В клетках слизистой кишечника идет эстерификация 2-МАГ и холестерола (ХС) жирными кислотами, образуются ТАГ и эфиры холестерола (ЭХ), из которых затем формируются ХМ, - частицы, имеющие самую низкую плотность среди ЛП. ТАГ в их составе составляют 95% всей массы (рис.6.16). Размеры ХМ, которые являются самыми большими ЛП, колеблются в зависимости от количества ТАГ пищи (0,5-5 мкм диаметре). Важнейшим структурным компонентом ХМ является апоВ-48[3], аналог апоВ-100. В составе одной частицы ХМ находится одна молекула апоВ-48. Этот белок отличается от апоВ-100 тем, что будучи усеченным, он лишен места связывания для рецептора ЛПНП.

ХМ секретируются с базолатеральной поверхности клеток кишечника в лимфу, а оттуда, через грудной лимфатический проток, попадают в систему кровообращения. В этом заключается разница с всасыванием глюкозы, которая по системе воротной вены поступает в печень, где подвергается метаболическим превращениям. После того, как ХМ попадают в лимфу, они получают от ЛПВП апоС-II, С-III и апоЕ, в то время как небольшое количество ТАГ перемещаются на ЛПВП. Взамен ЭХ с частиц ЛПВП переходят в ядро ХМ, частично возмещая убыль ТАГ.

Рис.6.16. Образование, транспорт и распад ХМ.

Катаболизм ХМ. Попадая в систему кровообращения, ХМ быстро подвергаются катаболизму, период полужизни их составляет от 4 до 8 мин. Уровень ТАГ в плазме крови возрастает через 2ч после приема пищи, а через 4ч – постепенно снижается. Время разрушения ХМ зависит от гидролиза ТАГ под действием липопротеинлипазы (ЛПЛ). Необходимым кофактором для проявления активности ЛПЛ является апоС-II. ЛПЛ – гидролаза эфиров глицерола и образуется в клетках многих тканей, среди которых наибольшее значение имеют жировая ткань, скелетная и сердечная мышцы, молочная железа во время лактации. Однако фермент функционирует на наружной поверхности эндотелиальных клеток, выстилающих изнутри стенку сосудов. ЛПЛ катализирует гидролиз ТАГ в составе ХМ до жирных кислот, МАГ и глицерола. Фермент проявляет слабую активность по отношению к МАГ и фосфолипидам.

ЛПЛ – гликопротеин с молекулярной массой 55 кДа и относится к семейству липаз. ЛПЛ синтезируется в неактивной форме в эндоплазматическом ретикулуме (ЭР). Активируется фермент в аппарате Гольджи после гликозилирования (присоединение маннозы) N -концевого отдела молекулы. Готовая к секреции липаза затем упаковывается в секреторные пузырьки (СП).

Транспорт ЛПЛ к месту функционирования обусловлен связыванием фермента со специфическим рецептором на базальной поверхности эндотелиальной клетки (рис.6.17). В дальнейшем образуется везикула, в которой находится фермент. Везикула проходит через клетку. Таким образом, фермент оказывается на наружной поверхности эндотелия. Активный фермент, с одной стороны, может секретироваться на поверхность эндотелия в присутствии таких факторов, как гепарин. С другой стороны, если процесс гликозилирования предшественника ЛПЛ замедлен, фермент может накапливаться в местах синтеза или подвергаться разрушению в лизосомах.

Секретируемая ЛПЛ попадает на люминальную поверхность эндотелиальных клеток. Здесь липаза может осуществлять гидролиз циркулирующих ЛП, богатых ТАГ: ХМ и ЛПОНП. Образующиеся в результате гидролиза 2-МАГ впоследствии спонтанно изомеризуются, превращаясь в 1- или 3-МАГ, и подвергаются дальнейшему расщеплению с участием все той же ЛПЛ до глицерола. Так происходит до тех пор, пока количество ТАГ в составе липопротеиновых частиц не уменьшится до 20% от первоначального содержания. Высвобождающиеся в процессе

Рис.6.17. Секреция и транспорт ЛПЛ из места синтеза (например, адипоцит) на эндотелиальную поверхность сосудистой стенки:

– белок; – гликозилированный белок; 1– секреция из адипоцита; 2– связывание с базальным рецептором;3–секреция на поверхность капиллров;4–связывание ЛПЛ с рецептором

расщепления жирные кислоты связываются с альбумином плазмы крови и в таком комплексе транспортируются к клеткам органов и тканей. Клетки поглощают жирные кислоты и используют их в качестве энергетического топлива (см. ниже) или строительного материала (синтез собственных липидов в клетках). Основными потребителями жирных кислот являются жировая и мышечная ткань. Кофактором ЛПЛ является апоС-II. В то же время апоС-III ингибирует активность этого фермента.

Необходимо отметить, что уровень ЛПЛ в мышечной и жировой ткани колеблется таким образом, чтобы обеспечить максимальное поступление жирных кислот в клетки жировой ткани для их депонирования после приема пищи, а в период между приемами пищи – в клетки мышечной ткани для поддержания их функций. При этом в жировой ткани основным фактором, увеличивающим синтез каталитически активной ЛПЛ, является инсулин. Следовательно, гиперинсулинемия, которая способствует периоду всасывания продуктов переваривания пищи, будет сопутствовать повышенному поступлению продуктов расщепления ТАГ из ХМ и ЛПОНП в жировую ткань для депонирования. Тем самым обеспечивается поступление жирных кислот для синтеза и хранения в виде ТАГ. В мышцах ЛПЛ участвует в поставке жирных кислот для окисления в периоды между приемами пищи, а инсулин подавляет образование этого фермента.

Активность ЛПЛ регулируется апоС-II, который связывается с ферментом и активирует его. Увеличение уровня жирных кислот может ингибировать его активность. ЛПЛ играет важную роль в обмене ЛП, специфическом обезжиривании ЛП, обогащенных ТАГ. Частично, фермент оказывает влияние на уровень ЛПВП, ответственных за обратный транспорт холестерола.

Гидролиз ТАГ приводит к уменьшению размеров ХМ, образуется избыточное количество поверхностных элементов по отношению к объему частиц. Это затрудняет дальнейший катаболизм ТАГ ядра. Остатки ХМ разрушаются в печени. Таким образом, в процессе своего катаболизма ХМ поставляют жирные кислоты клеткам периферических тканей (жировой и мышечной), в то время как холестерол пищи попадает в печень.

В результате действия главным образом ЛПЛ, ХМ разрушаются, а обломки этих частиц, взаимодействуя с рецепторами к апоВ/Е на поверхности гепатоцитов, попадают в печень, где они подвергаются окончательному разрушению. В печени расщепляется как белковый компонент ХМ (до аминокислот), так и нерасщепленные или частично расщепленные триацилглицерины, другие липиды. В этом процессе принимают участие печеночная липаза и другие ферменты.

NB! Липиды, синтезированные в печени (эндогенные), транспортируются в форме ЛПОНП и ЛПВП

Одновременно в печени интенсивно протекает синтез липидов из изначальных субстратов (уксусной кислоты, глицерола, жирных кислот и т.д.). Транспорт новосинтезированных липидов из печени в кровь, а оттуда – к органам и тканям осуществляют два других типа липопротеиновых частиц, формирующихся в печени - ЛПОНП и ЛПВП. Принципы устройства этих частиц аналогичны таковым у ХМ. Разница состоит в том, что размеры ЛПОНП и еще более ЛПВП меньше, чем у ХМ. Доля белкового компонента в их составе выше (10,4 % и 48,8 % от массы частицы соответственно), а содержание ТАГ – ниже (31,4 % и 1,8 % от массы частицы соответственно). Вследствие этого плотность ЛПОНП и ЛПВП выше, чем у ХМ.

Таблица 6.6. Ферменты обмена ЛП

Фермент	Источник	Функция
ЛПЛ	Адипоциты Миоциты	Частичное разрушение ХМ и ЛПОНП посредством высвобождения ЖК из ТАГ и ФЛ
Печеночная липаза	Гепатоциты	Высвобождение ЖК из ТАГ, ФЛ в составе ЛППП и ЛПВП
Лецитин-холестерол-ацилтрансфераза (ЛХАТ)	Гепатоциты	Необходим для обратного транспорта холестерола; осуществляет эстерификацию холестерола за счет переноса ЖК с лецитина на свободный холестерол

ЛП, содержащие апоВ-100. Главным липидным компонентом ЛПОНП являются ТАГ. Однако, в отличие от ХМ, эти ТАГ синтезируются в клетках печени. Поэтому они называются эндогенными, в то время как в составе ХМ – экзогенными (поступившими с пищей). Основной функцией ЛП, содержащих апоВ, является транспорт ТАГ из печени к периферическим тканям, особенно в жировую и мышечную. Для синтеза ЛПОНП в гепатоцитах требуется апоВ-100, ЭХ, ТАГ и ФЛ.

АпоВ-100 - это большой гидрофобный белок (4536 аминокислотных остатков), который синтезируется в печени. На его долю приходится 30–40% от общего количества белка в составе ЛПОНП и более 95 % белка ЛПНП. Сборка ЛП, содержащих апоВ-100, идет в ЭР; каждая частица ЛПОНП содержит один апоВ-100(рис 6.18).

Важным качеством апоВ-100 является его способность контролировать прохождение частицы ЛПОНП через мембрану ЭР. Она зависит от степени гидрофобности его аминокислотной последовательности. Гидрофобные сегменты, включающие обычно более 16 аминокислотных остатков, образуют трансмембранные "пропускающие" домены.

ТАГ для ЛПОНП синтезируются путем эстерификации жирных кислот, поступающих в гепатоциты из плазмы крови (источником их является, например, липолиз в жировой ткани) или синтезирующихся de novo в печени. Уровень синтеза ЛПОНП регулируется также наличием холестерола, в особенности, образованием эфиров холестерола под действием ацил-КоА:холестеролацилтрансферазы (АХАТ). Этот фермент локализован в ЭР близко к месту синтеза ЛПОНП. Его функцией является образование эфиров холестерола.

Сборка ЛПОНП регулируется на уровне посттрансляции за счет контроля наработки апоВ-100. Значительное количество этого белка подвергается разрушению; такой контроль на уровне посттрансляции тесно взаимосвязан с обменом липидов в печени. Дело в том, что единственным видом липидов, которые сразу образуют стабильный комплекс с апоВ, являются фосфолипиды. Только комплекс апоВ с ФХ обладает способностью проходить через мембрану ЭР. Ассоциация апоВ с ФХ сразу после трансляции обеспечивает возможность образования развернутой структуры белковой молекулы, необходимой для прохождения через мембрану. Если этого комплексирования не происходит, апоВ не может пройти через мембрану, и он неизбежно подвергается разрушению в ЭР.

Другие липиды выступают в качестве регуляторов образования и секреции ЛП. Так, количество жирных кислот, подвергшихся всасыванию в кишечнике или синтезировавшихся de novo, влияет на уровень образования ТАГ, их использования для сборки ЛП. Влияние на секрецию состоит не только в увеличении количества секретируемых липопротеиновых частиц. У вновь образованных ЛПОНП может существенно варьировать размер ядра. Наряду с ядерной частью ЛП нарастает и поверхностный монослой, так как параллельно ТАГ увеличивается синтез ФЛ.

В регуляции сборки ЛПОНП чрезвычайно важную роль играют фосфатидилхолины. Об этом свидетельствует тот факт, что у животных с дефицитом холина развивается так называемое жировое перерождение печени. Это такое состояние, при котором клетки печеночной ткани переполняются ТАГ из-за нарушения их секреции. Примечательно, что блокируется секреция только ЛПОНП, в то время как секреция ЛПВП не изменяется. Внесение холина в питательную среду для культивирования гепатоцитов, выделенных у крыс с дефицитом холина, восстанавливало способность к образованию и секреции ЛПОНП. Холин необходим не только для синтеза ФХ, но и для образования апо В.

Рис.6.18. Схематическое изображение сборки ЛПОНП в клетках печени. Гипотеза, предполагающая 6 основных этапов сборки ЛПОНП в ЭР: 1 –трансляция апоВ на мембраносвязанных рибосомах; 2 –достройка белка на цитоплазматической стороне мембран ЭР. В последующем образовавшийся белок или разрушается (3), или проходит через мембрану ЭР и ассоциируется с наружной его стороной (4). Сборка частицы ЛПОНП происходит в своеобразном кармане, который образуется в наружном слое ЭР. Карман представляет собой место, куда проникают ТГ для образования ЛПОНП (5). На последнем этапе сформировавшиеся частицы ЛПОНП отщепляются от мембраны и секретируются из клетки (6)

Апопротеины ЛПОНП. Все белки, которые входят в состав ЛП, на пути своего образования проходят схожие этапы. Они сводятся к следующим процессам: 1) трансляция иРНК на рибосомах; 2) перемещение через ЭР; 3) посттрансляционная модификация – процессинг (образование дисульфидных мостиков, гликозилирование, фосфорилирование); 4) сборка в транспортные формы; 5) секреция из клетки. Новосинтезированная частица ЛПОНП содержит одну молекулу апоВ-100. АпоС-II, апоС-III и апоЕ поступают на нее от ЛПВП после того, как ЛПОНП попадают в плазму крови. Они требуются для ускорения метаболизма ЛПОНП.

Обмен ЛПОНП (рис.6.19). ЛПОНП секретируются из печени в кровь. На эндотелии сосудистой стенки в периферических тканях ТАГ в составе ЛПОНП, как и в случае ХМ, подвергаются действию фермента ЛПЛ. Необходимым кофактором для проявления активности ЛПЛ является апоС-II. Высвобождающиеся ЖК поступают в клетки органов и тканей.

Вместе с апопротеинами, ЛПОНП получают от ЛПВП ЭХ. ЛПВП участвуют в механизме разгрузки клеток от избытка холестерола и образование ЭХ – важный элемент их функции. Этот процесс происходит с помощью фермента ЛХАТ[4].

Рис.6.19. Обмен ЛПОНП.

Перенос ЭХ с ЛПВП на ЛПОНП осуществляется специальным белком, переносящим липиды (ЛПБ[5]). ЛПБ также известен как белок, переносящий ЭХ (ЭХПБ), или апоD. ЛХАТ и ЛПБ являются основными участниками процесса “обратного транспорта холестерола”, результатом которого является перенос холестерола из тканей в печень и последующее его выделение из организма. Однако в плазме крови ЛПВП часть “своего” холестерола в форме ЭХ передают ЛПОНП по мере того, как в составе последних уменьшается количество ТАГ.

ЭХ – более предпочтительная форма транспорта холестерола в составе ЛП, поскольку они обладают выраженными гидрофобными свойствами. Сложноэфирная связь в ЭХ образуется за счет присоединения ацильной группы, отщепляемой от b-углеродного атома остатка глицерола в составе лецитина ЛПВП, к гидроксильной группе у С-3 холестерина. Этот процесс катализирует ЛХАТ. Перенос образовавшихся ЭХ между частицами липопротеинов осуществляет ЛПБ.

Таким образом, общая динамика катаболизма ЛПОНП заключается в потере ТАГ и приобретении ЭХ. Метаболизм ЛПОНП тесно связан с обменом ЛПВП и ЛПЛ.

Липопротеины промежуточной плотности (ЛППП). Из ЛПОНП в ходе описанных выше превращений образуются ЛППП. Они не могут эффективно связываться с ЛПЛ, их последующий обмен ЛППП происходит с помощью другого липолитического фермента, печеночной липазы (ПЛ)[6]. Этот фермент синтезируется в гепатоцитах. В синтезе его также принимает участие синусоидальный эндотелий. ПЛ более эффективно, чем ЛПЛ, катализирует гидролиз ФЛ.

О регуляции ПЛ известно немного. Увеличение ее активности происходит под влиянием тестостерона, других андрогенов и при беременности. Примечательно, что в обоих случаях для организма характерен атерогенный липидный состав крови. Ингибируется фермент эстрогенами. В отличие от ЛПЛ печеночная липаза нечувствительна к приему пищи и инсулину. Имеется обратная зависимость между активностью ПЛ и уровнем ЛПВП.

Около 75% ЛППП попадает в печень после связывания апоЕ с рецепторами для ЛПНП или рецепторами для апоВ/апоЕ. Таким образом, чем больше ЛППП удаляется из кровотока, тем меньше риск развития атеросклероза, поскольку уменьшается уровень ЛПНП в крови. Около 25% ЛППП превращается в ЛПНП. Это единственный источник образования ЛПНП у человека. Полагают, что в этом процессе может принимать участие ПЛ.

Метаболизм ЛПНП. ЛПНП являются основным средством доставки холестерола в клетки органов и тканей. В процессе своего образования в плазме ЛПНП теряют апоЕ, и единственным белковым компонентом в их структуре становится апоВ-100, который обеспечивает специфическое узнавание ЛПНП рецепторами клеток (апоВ/Е рецепторы). Количество таких рецепторов на поверхности клетки составляет от 15 000 до 70 000. Путем эндоцитоза, опосредованного рецепторами, ЛПНП поступают в клетки. Доля такого механизма в удалении ЛПНП из плазмы составляет 75%. Остальная часть их удаляется с помощью рецепторов, имеющих низкое сродство с ЛПНП. Такой путь получил образное название “мусорный путь”. Он обнаружен в макрофагах и ретикулярном эндотелии.

Таблица 6.7. Свойства клеточных рецепторов ЛП крови

Характеристики	Рецептор к апоЕ (рецептор “обломков”)	Рецептор “мусорщик”	Рецептор апоВ/Е (к ЛПНП)
Тканевая локализация	Печень	Макрофаги/моноциты, эндотелиальные клетки синусоидных капилляров печени	Фибробласты, гладкомышечные клетки, адипоциты, печень, надпочечники, яичники, семенники, лимфоциты, макрофаги
Липопротеиновые лиганды	Обломки ХМ, ЛПВП, обогащенные апоЕ	Химически измененные ЛПНП; бактериальный липополисахарид	ЛПНП, ЛПВП, обогащенные ХС, ЛПОНП, обломки ХМ
Функции	Поглощение обломков ХМ и ЛПВП, обогащенных ХС; доставка ХС в печень для выведения	Поступление в клетки и разрушение измененных ЛП; защита от эндотоксического шока	Регуляция уровня ЛПНП; перераспределение ХС; утилизация ХС

Обладая низким сродством к нативным ЛПНП, данные рецепторы хорошо связываются с измененными (окисленными) формами ЛПНП, которые являются более атерогенными, чем интактные ЛПНП. Рецепторы ЛПНП находятся в ворсинчатых углублениях на поверхности клеток и представдяют собой мембранные гликопротеины, состоящие из 5 доменов, которые располагаются в следующей последовательности, начиная с N-конца полипептидной цепи (рис.6.20): 1) лигандсвязывающий домен состоящий из 7 повторяющихся последовательностей по 40 аминокислот. На С-конце каждой из этих последовательностей имеется отрицательный заряд за счет моноаминодикарбоновых кислот. К отрицательно заряженным участкам присоединяются положительно заряженные остатки аминокислот, находящиеся в составе апо В или апо Е на поверхности ЛПНП; 2) домен, гомологичный предшественнику эпидермального фактора роста - считается, способствует связыванию апо В лигандным доменом. Он также вовлекается в процесс диссоциации рецептора и ЛПНП после проникновения комплекса в клетку; 3) домен, богатый гидпроксиаминокислотами - треонином и серином, к которым присоединены олигосахариды. Функция не известна; 4) трансмембранный домен обусловливает прикрепление рецептора к мембране; 5) домен, который вовлекается в процесс избирательного попадания рецептора в ворсинчатое углубление на поверхности клеточных мембран.

Рис.6.20. Строение рецептора ЛПНП

На следующем этапе связанная с рецептором частица ЛПНП подвергается поглощению клеткой (рис.6.21). Внутри образовавшихся эндосом, липопротеины отщепляются от рецепторов. В дальнейшем ЛПНП поступают в лизосомы, где они разрушаются. В лизосомах происходит гидролиз эфиров холестерола, находящихся в составе ЛПНП. В результате образуется свободный холестерол или окисленные его формы. Свободный холестерол используется для различных целей. Он служит структурным компонентом клеточных мембран, субстратом для синтеза стероидных гормонов и желчных кислот. Продукты же его окислительного превращения оказывают регуляторное воздействие на организм.

Рис 6.21. Схема поступления в клетки ЛПНП

Контролирующие механизмы координируют использование внутри- и внеклеточных источников холестерола. При достаточном количестве ЛПНП клетки млекопитающих, с помощью рецепторов, преимущественно используют их в качестве источника холестерола. В это время внутриклеточная система синтеза холестерола находится как бы в резерве, не функционирует в полную силу. Дело в том, что внутриклеточное высвобождение из ЛПНП свободного холестерола или окисленных его форм, происходящее таким путем, воздействует на ряд процессов по принципу обратной связи и защищает клетку от чрезмерного накопления ХС. Во-первых, уменьшается активность 3-гидрокси-3-метилглютарил-КоА (ГОМГ-КоА) синтетазы и ГОМГ-КоА редуктазы, двух ключевых ферментов внутриклеточного биосинтеза ХС (см. параграф "Биосинтез ХС"). Во-вторых, стеролы активируют фермент ацил-КоА-холестерол- ацилтрансферазу (рис.6.22), который катализирует этерификацию ХС. Это позволяет клеткам депонировать избыток ХС в форме своеобразных внутриклеточных капель, содержащих гидрофобные ЭХ. В-третьих, уменьшается синтез новых рецепторов к ЛПНП[7], что снижает поступление в клетку этих липопротеиновых частиц.

Обратный транспорт холестерола из периферических тканей к печени осуществляется посредством ЛПВП. Эти липопротеиновые частицы удаляют избыток свободного (неэстерифицированного) холестерола с поверхности клеток.

ЛПВП - это целый класс липопротеиновых частиц, которые существенно отличаются друг от друга по липидному и апопротеиновому составу, размерам и функциям. Образуются ЛПВП в печени. Оттуда они секретируются в кровоток в "незрелом" виде, то есть они имеют дисковидную форму. Такая форма обусловлена отсутствием у них ядра из нейтральных липидов. Основным их липидным компонентом являются фосфолипиды.

Рис.6.22. Реакция внутриклеточного образования ЭХ, катализируемая АХАТ

Рис.6.23. Основные пути транспорта эфиров холестерола в организме

Таблица 6.8. Происхождение свободного и эстерифицированного холестерола в плазме крови

Липопротеин	Свободный холестерол	Эфиры холестерола
ХМ	Синтез в слизистой кишечника	Свободный холестерол
ЛПОНП	Гепатоциты	АХАТ гепатоцитов
ЛПНП	Гепатоциты	АХАТ гепатоцитов – 60 % ЛХАТ плазмы – 40 %
ЛПВП	Периферические клеточные мембраны – 70 % ЛПОНП, ЛПНП – 30 %	ЛХАТ плазмы – 100 %

Переход свободного холестерола из клеток на ЛПВП обусловлен разницей его концентраций на поверхности клеточных мембран и липопротеиновых частиц. Следовательно, он продолжается до тех пор, пока не выровняется концентрация холестерола между донором (поверхность мембран) и акцептором (ЛПВП). Поддержание градиента концентрации обеспечивается постоянным превращением свободного холестерола, поступающего на ЛПВП, в эфиры холестерола. Эта реакция, как уже указывалось, катализируется ферментом лецитин-холестерол-ацилтрансферазой (ЛХАТ[8]). Образующиеся эфиры холестерола являются полностью гидрофобными соединениями (в отличие от свободного холестерола, у которого имеется гидроксильная группа, сообщающая ему гидрофильность). В силу своей гидрофобности эфиры холестерола теряют способность к диффузии и не могут вернуться обратно в клетку. Они формируют гидрофобное ядро внутри частиц, благодаря которому ЛПВП приобретают сферическую форму. Здесь, в кровотоке из таких ЛПВП, осуществляется транспорт вновь образованных неполярных ЭХ из ЛПВП на ХМ, ЛПОНП, ЛППП, который ускоряется за счет белков-переносчиков (рис.6.23). Затем происходит опосредованное рецепторами поступление ЛПВП, как и других богатых ЭХ ЛП, в гепатоциты с последующим их катаболизмом. В частности, высвобождающиеся ЭХ служат исходным субстратом для образования желчных кислот.

Роль липопротеинов плазмы крови в развитии атеросклероза

Стимулом к изучению структуры и метаболизма липопротеинов послужил факт зависимости предрасположенности к атеросклерозу от концентрации липопротеинов в плазме крови(рис.6.24). Дело в том, что атеросклероз является одной из преимущественных причин заболеваемости и смертности. Одно из самых распространенных проявлений атеросклероза – поражение коронарных сосудов сердца. Аккумуляция холестерола в стенках сосудов приводит к образованию атеросклеротических бляшек. Они, увеличиваясь со временем в размере, могут перекрывать просвет сосуда и препятствовать нормальному кровотоку. Если вследствие этого нарушается кровоток в коронарных артериях, то возникает стенокардия или инфаркт миокарда.

Рис.6.24.Распространенность коронаросклероза в зависимости от уровня холестерола в плазме крови

Аккумуляция холестерола в сосудистой стенке происходит вследствие дисбаланса между поступлением его в интиму сосудов и его выходом (рис.6.25). В результате такого дисбаланса холестерол там накапливается. В центрах его накопления формируются структуры - атеромы. Наиболее известны два фактора, которые вызывают дисбаланс в обмене холестерола.

Во-первых, это изменения частиц ЛПНП (гликозилирование, перекисное окисление липидов, гидролиз фосфолипидов, окисление апоВ). Поэтому они захватываются специальными клетками - "мусорщиками" (главным образом, макрофагами). Захват липопротеиновых частиц с помощью "мусорных" рецепторов протекает бесконтрольно. В отличие от апоВ/Е-опосредованного эндоцитоза это не вызывает регуляторных эффектов, направленных на снижение поступления в клетку ХС, описанных выше. В результате макрофаги переполняются липидами, теряют функцию поглощения отходов и превращаются в пенистые клетки. Последние задерживаются в стенке кровеносных сосудов и начинают секретировать факторы роста, ускоряющие клеточное деление. Возникает атеросклеротическая пролиферация клеток.

Во-вторых, это неэффективное высвобождение холестерола из эндотелия сосудистой стенки циркулирующими в крови ЛПВП[9].

Строение артериальной стенки	Дисфункция эндотелия
Поглощение липидов макрофагами и образование жировых пятен	Синтез внеклеточного матрикса: фиброзная бляшка
	®Нестабильные фиброзные бляшки и тромбоз
Рис.6.25. Этапы формирования атеросклеротической бляшки в артериальной стенке

Таблица 6.9. Факторы, влияющие на уровень ЛПНП у человека

Повышеный уровень ЛПНП	Снижение ЛПНП
Пол - у мужчин выше, чем у женщин в пременопаузе, и ниже, чем у женщин в постменопаузе
Старение	Новорожденные
Насыщенные жиры в диете	Полиненасыщенные жиры в диете
Высокое потребление холестерина	Низкое потребление холестерина
Диета с низким содержанием грубых волокнистых продуктов	Диета с высоким содержанием грубых волокнистых продуктов
Потребление алкоголя	Воздержание от алкоголя
Беременность	Роды
Ожирение	Потеря массы тела
Диабет	Эффективное лечение диабета
Гипотиреоз, болезнь Кушинга, уремия, нефроз, наследственные гиперлипидемии

Таблиа.6.10. Факторы, связанные с низким или высоким уровнем ХС ЛПВП

Связь с низким уровнем ХС ЛПВП	Связь с высоким уровнем ХС ЛПВП
Принадлежность к мужскому полу	Принадлежность к женскому полу
Прогестагены, андрогены	Эстрогены
Ожирение	Снижение массы тела
Гипертриацилглицеролемия	Высокая физическая активность
Потребление большого количества углеводов	Умеренное потребление алкоголя
Диабет у взрослых
Курение

Липопротеин (а)

В последнее время была установлена взаимосвязь атеросклероза еще с одним видом липопротеинов - липопротеином (а) (ЛП(а)). В крови больных с предрасположенностью к атеросклерозу и отсутствием других факторов риска находится большое количество ЛП (а). Высокий уровень его в крови сопутствует приступам стенокардии, инфарктам, сужению сосудов и занимает одно из ведущих мест среди наследуемых факторов риска коронарной болезни сердца. Специальная диета и другие мероприятия, которые используются обычно для снижения факторов риска, не оказывают влияние на уровень ЛП (а). Концентрация ЛП (а) чрезвычайно стабильна в течение всей жизни в отличие от уровня ЛПНП и ЛПВП.

ЛП (а) (рис 6.26) представляет собой сферические частицы, флотирующие в диапазоне плотности между ЛПНП и ЛПВП (1,050–1,085 г/мл). По своей структуре он похож на ЛПНП. Частица содержит ХС, ФЛ и одну молекулу апоВ-100. Основным отличительным признаком является наличие дополнительного большого белка, получившего название апо(а), который связан с апоВ-100.

Рис.6.26. Строение ЛП (а)

Между апо(а) и плазминогеном существует близкое структурное сходство. Плазминоген является предшественником протеазы крови – плазмина. Субстратом для него служит фибрин, главный белковый компонент кровяного сгустка. Так как плазминоген сам по себе не является активным ферментом, он может циркулировать в крови, не оказывая своего действия. Как правило, на атеросклеротических бляшках формируются сгустки крови. Это способствует повреждению сосудов, сужению их просвета и возникновению клинических проявлений атеросклероза. Поэтому пациентам с ишемической болезнью сердца вводят активаторы плазминогена, чтобы ускорить разрушение кровяных сгустков.

Апо (а) и плазминоген содержат аминокислотные последовательности, богатые цистеином, которые образуют петли, получившие название кринглов. Каждый крингл (а их всего 38) состоит из нескольких десятков аминокислот и имеет три внутренних дисульфидных мостика. Каждая крингл-структура имеет свое функциональное значение.

Предполагается, что у здорового человека ЛП (а) участвует в восстановлении повреждений сосудистой стенки. Когда возникает дефект, сгустки крови, богатые фибрином, постепенно закрывают его и препятствуют вытеканию крови из сосуда. На стадии заживления ран, когда сгусток начинает растворяться, частичное разрушение фибринового сгустка демаскирует центры, которые способствуют ассоциации ЛП (а) со сгустком крови.

Рис. 6.27. Возможные точки приложения действия ЛП (а) на стенку сосуда

Роль ЛП (а) в атерогенезе. Оказалось, что по структуре апо(а) похож на "фактор роста гепатоцитов", стимулирующий размножение многих типов клеток. Возникла гипотеза, что ЛП (а), подобно последнему, стимулирует деление клеток, тем самым способствует их атеросклеротической пролиферации в сосудистой стенке(рис.6.27) С другой стороны, апо(а) благодаря своему сходству с плазминогеном конкурирует с ним за доступ к фибрину, к центрам связывания на поверхности клеток и к активаторам плазминогена. В то же время апо(а) не может растворять фибрин, как это делает активный плазминоген. Это свойство мешает проявлению плазминогеном оптимальной активности и тем самым нарушает равновесие между образованием сгустка и его разрушением. В норме конкуренция между плазминогеном и апо(а) не имеет большого значения, так как концентрация плазминогена в крови значительно превышает концентрацию апо(а). При формировании же атеросклероза, которое занимает годы, даже небольшая задержка во времени растворения сгустка может оказать решающее влияние на развитие заболевания.

Подходы к лечению. Чтобы добиться частичной регрессии атеросклеротической бляшки, необходимо снизить общий ХС плазмы до идеального уровня (150–160 мг%) и поддерживать этот уровень, по меньшей мере, 1,5-2 г. Делипидация атеросклеротических бляшек будет протекать быстрее, если дополнительно удастся повысить уровень ЛПВП в плазме крови.

---

Дата добавления: 2015-07-20