Инициация РИНГ: непосредственные повреждения ДНК или эпигенетические механизмы

Эпигенотип клетки — это спектр функционирующих в данный конкретный момент генов. Активация генов, которая происходит без каких-либо изменений в их структуре («коде»), является примером эпигенетического изменения [РК4, РМ14] Именно таким, на первый взгляд не-материально-генетическим механизмом, пытаются объяснить индукцию РИНГ. Вот типичная обширная цитата [РМ2]:

«Генетическое наследование подразумевает передачу от родителей потомству записанной в ДНК информации, необходимой для воспроизведения определенных биологических структур. Под эпигенетическим наследованием подразумевают передачу информации о функциональном состоянии генетических программ для названных структур, т.е. о наследуемых изменениях активности какого-либо гена или совокупности генов после воздействия на клетки внутренних или внешних модифицирующих факторов.

По мнению авторов работы [РГ6][61], именно это имеет существенное значение в механизмах радиационно-индуцированной нестабильности генома: изменение свойственной необлученной клетке модели генной экспрессии, передача измененной модели дочерним клеткам и воспроизведение ее в последующих поколениях на эпигенетическом уровне».

Этот же автор писал в другой обзорной публикации [РМ1]:

«Если генетическое наследование подразумевает передачу от родителей потомству записанной в ДНК информации, необходимой для воспроизведения определенных биологических структур, то под эпигенетическим наследованием имеют в виду передачу информации о функциональном состоянии генетических программ для названных структур, т.е. о наследуемых изменениях активности какого-либо гена или совокупности генов после воздействия на родительские клетки внутренних или внешних модифицирующих факторов».

Обзоры [РГ6, РМ2] увидели свет уже достаточно давно — в 1995 г. и в 2001 г. соответственно. Можно привести пример и 1998 г. [AL21]. Так что гипотеза об эпигенетическом наследовании нестабильности генома уже с бородой, но строгие доказательства так и отсутствуют. А с середины 1990-х гг. вплоть до последних лет другие исследователи понимали механизм передачи несколько попроще и поближе к материальному. К примеру, И.И. Пелевина (с соавторами) в 1996 г. указывала относительно увеличения частоты клеток с микроядрами у потомков подвергавшихся радиационному воздействию клеток HeLa [РП6] (выделено мною. — А.К.):

«Поскольку клетки с микроядрами нежизнеспособны, можно полагать, что они возникают de novo у отдаленных потомков облученных клеток, через длительное время после воздействия ионизирующего облучения. По-видимому, в молекуле ДНК длительное время существуют нарушения, которые в определенный момент времени могут реализоваться в летальное для клетки событие».

«Причинами этой нестабильности могут быть неправильно репарированные повреждения ДНК; измененная последовательность оснований; микроделеции теломерных участков хромосом...».

Сходные воззрения имела в 1998 г. и другая исследовательница РИНГ, уже упоминавшаяся К. Мазерсилл (C. Mothersill) с соавторами. Отмечалось, что индукция свободных радикалов генерирует повреждения ДНК, являющиеся сигналами для активации отстроченного апоптоза и ошибочной репарации ДНК. Что и приводит к нестабильности генома [AM37].

Так что два автора, стоявшие у истоков исследования РИНГ in vitro — К. Мазерсилл (1986–1987 гг. с соавтором [AM45, AS20]) и И.И. Пелевина (1985–1991 гг.; с соавторами [РГ7, РГ8, РГ9, РТ1, РТ2, РТ3]), считали, что РИНГ индуцируется не чем-то там метафизическим, а реальными, ошибочно репарированными повреждениями геномной структуры ДНК в родительской популяции непосредственно облученных клеток.

Мы должны заметить, что российские авторы во главе с профессором И.И. Пелевиной стояли у мировых истоков изучения РИНГ, и еще вопрос, кто «первый»: профессор К. Мазерсилл или же профессор И.И. Пелевина. Так, уже в статье 1986 г. (Н.Я. Тапонайнен, В.Я. Готлиб, И.И. Пелевина) мы находим фразу с упоминанием нестабильности генома: «Регистрируемые нами нарушения могут возникать в результате нестабильности генома, вызванной облучением» [РТ3].

Проходило время, но взгляды на механизм индукции РИНГ через повреждения ДНК, похоже, изменялись мало (либо вовсе не изменялись). Мы находим опубликованное в разных российских журналах мнение о роли исходных, недорепарированных повреждений ДНК в индукции РИНГ в 1998 г. [РП7][62], в 2001 г. [РП8][63] и в 2005 г. [РА4]. Наглядная схема имела место в публикации 2001 г., и мы ее приводим, поскольку и сами разделяем данное мнение (рис. 2.3.1).

Автору настоящей монографии тоже всегда была ближе гипотеза, что РИНГ обусловлена тем, что в геноме родительских клеток после облучения все же индуцируются некие повреждения. Они таковы, что влияют на функционирование разобранной выше системы защиты — репарации — элиминации повреждений ДНК. Однако клетка может жить с ними какое-то время, в течение которого результаты дефектов накапливаются и передаются последующим поколениям. Пока не накопятся настолько, что проявляются фенотипически в случае сложившихся внешних и внутренних условий. Скажут: придерживайтесь определения РИНГ. Согласно ему (см. выше) в облученных родительских клетках просто не должны иметься те дефекты, что наблюдаются у потомства, всё обнаруживаемое, де, неклонируемо, смотрите, скажут, представленное тобой же выше определение из двух пунктов.

Рисунок 2.3.1. Схема инициации РИНГ редкоионизирующей радиацией путем образования ошибочно репарированных повреждений геномной структуры ДНК. По И.И. Пелевиной с соавторами, 2001 [РП8].

Ответим: а этих эффектов (гибели, индукции апоптоза, аберраций и пр., см. выше перечисление со ссылками) и нет у прародителей. У них есть только некие скрытые повреждения генома, которые со временем реализуются во все такие эффекты, возможно, накапливаясь на уровне ДНК в поколениях. Снова спросят: почему же тогда утверждают, что в родительских клетках вовсе ничего нет (к примеру, при малых дозах), а все появляется потом, что и страшно? Ответим: кто сказал, что нет? Разве возможно на нынешнем этапе проверить после облучения родительских клеток нативность и нормальность функционирования всех генов и групп генов, отвечающих за массу факторов репликации и репарации ДНК? Отсутствие регистрации повреждений в нестабильных клонах [AM34] в философском плане не означает, что их нет; ведь в каждом опыте изучается конечное (вернее, очень немногое) число показателей. Это следует исходя из ограниченности нашего экспериментального подхода; принимается положение, что все нормально, если не зарегистрировано то-то и то-то. Но по сути же ясно, что может быть нечто вовсе не исследованное.

Дата добавления: 2015-07-20