Инсулинорезистентности

(в соответствии с С.J. Bailey, 2007)

Таким образом, производные ацил-КоА включаются в состав липидов эндоплазматического ретикулума и цитоплазмы клеток, в частности, печени и сердца, что нарушает функционирование этих органелл. В скелетной мускулатуре, наоборот, при избыточном потреблении жиров увеличивается экспрессия генов, кодирующих ферменты β-окисления жирных кислот, но, несмотря на это, метаболизм жирных кислот в скелетных мышцах неполный, и продукты метаболизма жирных кислот накапливаются в митохондриях и нарушать их функционирование. Накопление в клетках печени и мышцах промежуточных продуктов β-окисления жирных кислот сопровождается увеличением концентрации диацилглицерола (ДАГ) в них. Это приводит к активации протеинкиназы С. Одним из важнейших следствий ее активации является фосфорилирование остатков серина в составе рецептора к инсулину или фосфорилирование тирозиновых остатков в составе белков IRS-1 или IRS-2 (Insulin Receptor Substrate, англ.) с последующим нарушением пострецепторных механизмов действия инсулина.

Кроме того, у лиц с повышенной массой тела или ожирением, а также неправильным питанием образуются избыточные количества активных форм кислорода (АФК). Источниками их образования является кислород, потребление которого у пациентов с ожирением повышено. При метаболизме жирных кислот в пероксисомах образуется пероксид водорода, который, при снижении активности каталазы пероксисом, может далее превращаться в супероксидный и/или гидроксильный радикал. Кроме того, АФК образуются в процессе метаболизма ксенобиотиков цитохром Р450-содержащими ферментами; в процессе переноса электронов по дыхательной цепи, а также при активации фагоцитов. Кстати, количество макрофагов M1 в белой жировой ткани у лиц с ожирением существенно возрастает. В высоких концентрациях АФК нарушают активность антиоксидантных ферментов и приводят к развитию «окислительного стресса». В итоге не только нарушаются механизмы пострецепторного действия инсулина, но и развивается дисфункция β-клеток поджелудочной железы с последующей их гибелью. Этот механизм называют «липотоксичностью» (см. рис. 8).

Рис. 8. Важнейшие патогенетические механизмы

инсулинорезистентности

Избыточная концентрация глюкозы в крови также нарушает механизмы пострецепторного действия инсулина, поэтому правильнее говорить о «глюколипотоксичности».

Нарушения механизмов пострецепторного действия инсулина могут наблюдаться и при избыточном потреблении белковой пищи. При повышении содержания в крови разветвленных аминокислот активируется фосфатидилинозитол-3-киназа. Далее запускается серия реакций, которые в конечном итоге также приводят к фосфорилированию IRS.

Существенный вклад в развитие инсулинорезистентности при «липотоксичности» вносит и так называемый «стресс эндоплазматического ретикулума» (Endoplasmic Reticulum Stress, англ.). Одной из важнейших функций эндоплазматического ретикулума является посттрансляционная модификация протеинов, или их «фолдинг». При избыточном накоплении промежуточных продуктов β-окисления жирных кислот в эндоплазматическом ретикулуме этот процесс нарушается, и в результате накопления в клетке белков с аномальной структурой происходит активация протеинкиназ (класса JNK) c последующим фосфорилированием IRS и нарушением пострецепторных механизмов действия инсулина.

И, наконец, при ожирении развивается «низкоуровневое» воспаление (или воспаление низкой интенсивности от англ. «low grade inflammation»), одним из проявлений которого является повышение образования адипоцитами провоспалительных цитокинов. Одной из точек приложения этих цитокинов являются особые рецепторы PPARs (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors, англ.). Свое название эти рецепторы получили из-за способности увеличивать размеры и количество пероксисом в клетках и способности стимулировать процессы окисления свободных жирных кислот в пероксисомах после взаимодействия со специфическими лигандами. PPARs представляют собой классические факторы транскрипции, которые после взаимодействия с лигандами (естественными или синтетическими) перемещаются в ядро, где они воздействуют на мультимолекулярные комплексы «адаптерный белок/белки-корегуляторы» и изменяют экспрессию многих генов. Существует несколько изоформ этих рецепторов: PPARa, PPARb, PPARg и PPARd.

PPARg экспрессированы в адипоцитах, макрофагах, клетках скелетной мускулатуры, поджелудочной железы и др. Естественными лигандами для этих рецепторов являются жирные кислоты и эйкозаноиды. Основная функция PPARg - регуляция периферического действия инсулина. Их активация препятствует развитию инсулинорезистентности. Это свойство PPARg является комплексным и обеспечивается через:

· выраженное усиление захвата глюкозы клетками скелетных мышц;

· незначительное увеличение захвата глюкозы адипоцитами;

· подавление глюконеогенеза в печени;

· стимуляцию образования адипоцитов малых размеров, наиболее чувствительных к инсулину;

· увеличение чувствительности к инсулину зрелых адипоцитов;

· усиление захвата адипоцитами свободных жирных кислот из плазмы крови.

Провоспалительные цитокины, продукция которых возрастает при ожирении, способны блокировать PPARg и таким образом способствовать развитию инсулинорезистентности. Некоторые синтетические лиганды PPARs используются в качестве лекарственных препаратов для лечения сахарного диабета 2-го типа и коррекции инсулинорезистентности (например, «-глитазоны» - агонисты PPARg).

Под влиянием провоспалительных цитокинов в различных клетках, в том числе и в гепатоцитах, и в адипоцитах, и в скелетных мышцах повышается активность ядерного фактора транскрипции NF-kb. Изменение характера экспрессии различных генов, в т.ч. и тех, продукты которых вовлечены в регуляцию обмена веществ, также может приводить к развитию инсулинорезистентности. Необходимо подчеркнуть, чтоинсулинорезистентность и воспаление неразрывно связаны между собой. С одной стороны, метаболическая перегрузка митохондрий и «окислительный стресс», наблюдающиеся в β-клетках поджелудочной железы, активируют внутриклеточные сигнальные пути, приводящие к нарушению пострецепторного действия инсулина и инсулинорезистентности. Выраженность воспаления усиливается при сопутствующем ожирении. Инсулинорезистентность и обусловленная ею гипергликемия, с другой стороны, способствуют активации различных клеток, участвующих в воспалении. Эта взаимосвязь во многом объясняет высокую скорость прогрессирования атерогенеза, основой которого является плохо контролируемое воспаление, у пациентов с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом.

1.5.1.2. Механизмы дисфункции β-клеток поджелудочной железы при сахарном диабете 2-го типа

Наличие одной лишь инсулинорезистентности может сохраняться в течение длительного времени без признаков сахарного диабета. Но с течением времени у такого индивидуума произойдет уменьшение содержания β-клеток в островках Лангерганса поджелудочной железы или нарушится характер их функциональной активности, и в этом случае разовьется сахарный диабет 2-го типа. Рассмотрим причины и механизмы повреждения β-клеток при инсулинорезистентности (рис. 9).

Рис. 9. Механизмы нарушения секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы при сахарном диабете 2-го типа

При избыточной массе тела и при систематическом переедании во многих клетках организма, в т.ч. и в β-клетках поджелудочной железы повышается активность ферментов β-окисления жирных кислот, в частности, карнитинпальмитоилтрансферазы-1. Это приводит к накоплению в клетках ацетил-КоА. Вслед за этим происходит аллостерическая активация пируваткарбоксилазы и происходит интенсификация обмена пирувата с промежуточными продуктами, образующимися в цикле трикарбоновых кислот. Такими образом, в клетках накапливается НАДФН, ɑ-кетоглутарат и ГТФ. Эти вещества способны стимулировать базальную секрецию инсулина. При этом нарушается функционирование механизма, действие которого направлено на усиление метаболизма пирувата под влиянием глюкозы. В итоге при увеличении концентрации глюкозы в крови, например, после приема пищи, секреция инсулина β-клетками поджелудочной железы снижается. Таким образом, возникает потребность в дополнительной секреции гормона белковой природы инсулина, а это, в свою очередь, создает дополнительную нагрузку для клеточных органелл, и, в частности, эндоплазматического ретикулума. В нем нарушается «фолдинг» белков, и развивается «стресс эндоплазматического ретикулума». В ответ на накопление в β-клетках поджелудочной железы недостаточно модифицированных белков запускается программа, направленная на замедление синтеза белков и усиление их деградации (Unfolded Protein Response, т.е. ответ нарушенного «фолдинга» белков, англ.). Вначале эта программа позволяет избежать накопления в клетке плохо модифицированных белков, но с течением времени этот механизм утрачивается, что приводит к дистрофическим изменениям клеток, активации различных протеинкиназ и гибели β-клеток поджелудочной железы в результате апоптоза.

Параллельно с попыткой β-клеток поджелудочной железы увеличить секрецию инсулина в них происходит и усиление образования фибрилл белка амилина. Накопление амилина в этих клетках, во-первых, вызывает их дисфункцию, и, во-вторых, способствует их гибели в результате апоптоза, что в последующем приведет к снижению секреции инсулина как в ответ на углеводную нагрузку, так и базальной секреции этого гормона.

Вышесказанное позволяет понять, почему у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа можно обнаружить нормальное, сниженное или повышенное содержание инсулина в крови. При снижении содержания инсулина из-за тяжелой дисфункции или значительном уменьшении количества β-клеток в островках Лангерганса поджелудочной железы таким пациентам показана заместительная терапия инсулином.

Определенная роль в механизмах снижения секреции инсулина в ответ на углеводную нагрузку принадлежит уменьшению образования и/или нарушению действия инкретинов. Инкретины – это гормоны пептидной природы, которые образуются К- и a-клетками кишечника. К инкретинам относятся глюкагоноподобный пептид-1 и глюкозозависимый инсулинотропный пептид. В физиологических условиях инкретины, секреция которых возрастает после приема пищи, особенно углеводной, способствуют повышению секреции инсулина, уменьшению выделения глюкагона, появлению чувства насыщения и стимуляции опорожнения желудка. У пациентов с сахарным диабетом 2-го типа секреция инкретинов и/или их действие нарушаются.

Дата добавления: 2015-10-30