Сахарного диабета 1-го типа

Роль генетической предрасположенности. Установлено, что СД1 в 40-50% случаев развивается у лиц, имеющих полиморфизм генов главного комплекса гистосовместимости человека (HLA-DR или HLA-DQ, и, особенно, DR3/4 – DQ2/8), кодирующих II класс молекул лейкоцитарных антигенов человека (HLA). Эти молекулы экспрессируются на поверхности специфических антигенпрезентирующих клеток, в т.ч. макрофагов. Молекулы II класса HLA способны образовывать комплекс с переработанными чужеродными или собственными антигенами, который распознается CD4+ Т-лимфоцитами и активирует их. Помимо этого, генетическая предрасположенность к развитию СД1 объясняется наличием мутаций или полиморфизмом определенных генов, нарушение активности которых сопровождается утратой совершенства механизмов, обеспечивающих иммунологическую толерантность. Итогом таких нарушений является присутствие в организме клона аутореактивных Т-лимфоцитов и/или дефицит, а также функциональная неполноценность регуляторных Т-лимфоцитов (Т-регуляторов). Таким образом, генетическая предрасположенность к развитию СД1 может создавать условия для:

· нарушений распознавания собственных или чужеродных антигенов,

· нарушений представления антигенов антигенпрезентирующими клетками Т-лимфоцитам,

· наличия клонов аутореактивных лимфоцитов,

· уменьшения количества и/или нарушения функциональной активности регуляторных Т-лимфоцитов (Т-reg),

· сочетанного действия вышеперечисленных механизмов.

Роль экзогенных патогенных факторов. Вероятность развития у пациента СД1 зависит не только от генетической предрасположенности, но и от действия на его организм соответствующих факторов внешней среды. Так, еще при неблагоприятном протекании беременности у плода может уменьшаться количество β-клеток в островках Лангерганса поджелудочной железы как проявление «адаптивного ответа плода» на действие неблагоприятных факторов. Также установлено, что вероятность развития СД1 возрастает у детей, родившихся путем кесарева сечения, а не через естественные родовые пути. Объяснением этому факту служат, во-первых, данные о испытываемой плодом стресс-реакции при оперативном родоразрешении с увеличением продукции контринсулярных гормонов и гипергликемией, стимулирующей секрецию инсулина с возможным «истощением» или повреждением β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, и, во-вторых, результаты исследований, показывающих нарушения состава микрофлоры кишечника такого ребенка с последующим нарушением функциональной активности Т-регуляторов. Необходимо также отметить, что развитие СД1, как и других аутоиммунных заболеваний, часто ассоциируется с соблюдением «избыточных» санитарно-гигиенических мероприятий, направленных на устранение контакта ребенка не только с патогенными, но и условно-патогенными микроорганизмами. В этих условиях нарушается функция Т-регуляторов, изменяется характер поляризации иммунного ответа и создаются условия для развития аутоиммунных реакций (т.н. «теория гигиены»).

Доказано, что СД1 может манифестировать после перенесенных вирусных инфекций. Имеются сведения о сезонном характере выявляемости СД1 (частота выявления этого заболевания выше в осенне-зимний период). Это можно объяснить следующим: во-первых, вирусные антигены могут иметь сходство с антигенами островков Лангерганса поджелудочной железы (например, белки коксаки-вируса имеют структурное сходство с декарбоксилазой глутаминовой кислоты β-клеток), т.е. присутствует «молекулярная мимикрия». В результате антигенпрезентирующие клетки начинают распознавать и вирусные, и собственные антигены. Во-вторых, при инфицировании вирусами, имеющими тропизм к клеткам поджелудочной железы, развивается их повреждение, а значит, и воспаление. Напомним, что вероятность развития аутоиммунных реакций в организме человека существенно возрастает при воспалении любой этиологии и любой локализации из-за нарушения в этих условиях клональной анергии, а также поликлональной активации лимфоцитов и экспозиции скрытых эпитопов на поверхности молекул собственных антигенов.

Иногда удается обнаружить связь между ранним введением в рацион ребенка коровьего молока и последующим развитием СД1. Это отчасти связано с тем, что сывороточные альбумины, содержащиеся в коровьем молоке, имеют структурное сходство с некоторыми антигенами β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы. «Молекулярная мимикрия» способствует аутоиммунному повреждению этих клеток.

Доказано также, что раннее введение в прикорм ребенка продуктов, содержащих глютен, способствует повышению вероятности развития у него СД1. Глютен содержится в злаках, состоит из глютенина и глиадина. При нарушении переваривания глиадина в кишечнике развивается воспаление, являющееся важнейшим звеном патогенеза целиакии (глютеновой энтеропатии). Проницаемость кишечника значительно увеличивается, и в кровь всасывается не только глиадин, но и повышается выраженность бактериальной энтеральной транслокации с последующей эндотоксинемией. Установлено, что глиадин способен откладываться в островках Лангерганса поджелудочной железы и вызывать их аутоиммунное повреждение.

Установлено, что первые клинические проявления СД1 у пациентов чаще выявляются в «темные» месяцы года. Доказана связь недостатка в организме таких пациентов витамина D₃, нарушения представления антигенов лимфоцитам антигенпрезентирующими клетками, а также чрезмерной активации клеток иммунной системы, что свидетельствует о важной роли витамина D₃ в механизмах регуляции активности клеток иммунной системы.

1.4. Механизмы повреждения β-клеток поджелудочной железы при сахарном диабете 1-го типа

Стимуляция β-клеток поджелудочной железы различными патогенами способствует увеличению образования ими a-интерферона и экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I класса (MHC I). Т-лимфоциты CD8+ начинают взаимодействовать с β-клетками и повреждать их. СD8+ лимфоциты секретируют провоспалительные цитокины и обладают прямой цитотоксической активностью. Из повреждающихся β-клеток поджелудочной железы высвобождаются антигены, которые распознаются антигенпрезентирующими клетками и по лимфатическим сосудам поступают в лимфатические узлы поджелудочной железы, «обучая» там «наивные» лимфоциты. Факторы окружающей среды, воздействующие на организм пациента с наследственной предрасположенностью к развитию СД1, создают условия для формирования «провоспалительного окружения» для клеток иммунной системы.

В этих условиях СD4+ лимфоциты распознают антигены β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, причем количество высвобождающихся антигенов из поврежденных клеток постоянно нарастает. СD4+ лимфоциты активируют макрофаги, которые вызывают дальнейшее повреждение β-клеток поджелудочной железы. СD4+ лимфоциты также после взаимодействия с В-лимфоцитами стимулируют их превращение в плазматические клетки, синтезирующие различные классы иммуноглобулинов против собственных антигенов. Чаще всего аутоантитела образуются против декарбоксилазы глутаминовой кислоты и белка тирозиновой фосфатазы β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы, а также против инсулина. Наличие этих аутоантител создает условия для развития иммунокомплексных аллергических реакций в поджелудочной железе. Обнаружение этих аутоантител в крови пациентов с наследственной предрасположенностью к развитию сахарного диабета 1-го типа не только ассоциируется с высоким риском развития этого заболевания, но и используется в качестве диагностического признака, позволяющего судить о выраженности деструкции β-клеток поджелудочной железы. Выявление аутоантител против компонентов β-клеток поджелудочной железы нередко используется для дифференциальной диагностики сахарного диабета 1-го и 2-го типов.

Процесс повреждения β-клеток поджелудочной железы идет волнообразно, так как поступающие из лимфатических узлов цитотоксические СД8+ лимфоциты, выделяя перфорин, ИФН-ɣ и ФНО-a, вызывают дальнейшую гибель β-клеток. Таким образом, освобождаются новые скрытые эпитопы антигенов, и процесс разрушения β-клеток поджелудочной железы продолжается. Кстати, в условиях избыточного образования и действия провоспалительных цитокинов наблюдается не только гибель этих клеток, но и их выраженная дисфункция, характеризующаяся, прежде всего, резким угнетением секреции инсулина. Аутоиммунное разрушение β-клеток островков Лангерганса поджелудочной железы продолжается практически бессимптомно до тех пор, пока не погибнет их большая часть (рис. 3). Это приводит к развитию острой инсулиновой недостаточности, поэтому нередко СД1 манифестирует кетоацидотической комой.

Не менее чем у 60% пациентов, страдающих СД1, после начала инсулинотерапии развивается так называемая фаза «медового месяца», в течение которой доза вводимого пациенту инсулина может быть уменьшена без риска для его здоровья или инсулин может быть отменен вовсе. Продолжительность фазы «медового месяца» может составлять от 3 месяцев до 2 лет. Возникновение периода, когда потребность в инсулине у пациента снижается, объясняется следующими механизмами: (1) восстановлением функциональной активности β-клеток поджелудочной железы, которые в условиях гипергликемии работали в «стрессовом» режиме; (2) изменением активности клеток иммунной системы, характеризующимся снижением пролиферации В-лимфоцитов, уменьшением степени их инфильтрации островков Лангерганса, а также увеличением количества и повышением функциональной активности регуляторных Т-лимфоцитов.

Следует добавить, что острая инсулиновая недостаточность при СД1 сочетается с гиперпродукцией глюкагона a-клетками, расположенными не только в островках Лангерганса поджелудочной железы, но и в слизистой оболочке дна желудка и 12-перстной кишки. Вследствие гиперпродукции глюкагона в условиях дефицита инсулина наблюдается целый ряд неблагоприятных эффектов: подавление захвата глюкозы гепатоцитами, стимуляция гликогенолиза и глюконеогенеза в печени, а также повышение продукции в ней кетоновых тел. Эти данные позволили целому ряду экспертов сместить акценты от «инсулиноцентрической» к «глюкагоноцентрической» теории патогенеза сахарного диабета 1-го типа. Доказано, что подавление образования и/или действия глюкагона у пациентов с СД1, наряду с традиционной заместительной инсулинотерапией, сопровождается значительно выраженным улучшением метаболизма и более благоприятным течением заболевания.

Рис. 3. Схематическая динамика развития

Дата добавления: 2015-10-30