Этиология хронического панкреатита

ХП принято считать полиэтиологическим заболеванием. Основными этиологическими факторами его являются:

1) хронический алкоголизм,

2) желчнокаменная болезнь и холедохолитиаз,

3) посттравматическая обструкция протоков поджелудочной железы,

4) воздействие химических веществ, включая лекарственные препараты,

5) гиперлипидемия,

6) недостаточное белковое питание (недоедание),

7) наследственная предрасположенность (недостаточность L–антитрипсина и другие генетические факторы),

8) гиперпаратиреоидизм (гиперкальциемия),

9) муковисцидоз (наиболее частый фактор у детей),

10) идиопатические факторы (Horovitz, 1996).

Алкоголизм признается наиболее частой причиной ХП, по статистическим данным злоупотребление алкоголем отмечается у 75-90 % заболевших (L.James, 1988, А.А.Шалимов и соавт., 1998). Средний период развития ХП при злоупотреблении алкоголем для мужчин составляет 18 лет, для женщин - 11 лет (Horovitz, 1996).

Несмотря на явную связь между злоупотреблением алкоголем и развитием ХП, известно, что ХП возникает только у 10 % злоупотреблявших алкоголем (R.Rao, R.Prinz, 1993). Существует теория, что у каждого пьющего есть своя доза алкоголя, вызывающая панкреатит (J.P.Durbec, 1978). В последнее время все–таки доказано наличие зависимости риска ХП от суточного потребления алкоголя и белка и U–образная зависимость от суточного потребления жира. Специфические изменения поджелудочной железы обнаружены при употреблении 80 г чистого этилового спирта ежедневно в течение нескольких лет (M.Cayot и соавт., 1978, H.J.Pusch, 1978). Обычно клинические симптомы ХП развиваются после ежедневного употребления алкоголя в количестве 100 – 200 г в течение 5 – 10 лет (L.James, 1988). При этом риск развития ХП увеличивается при наличии дополнительного фактора – курения, в этом случае болезнь может развиваться в более короткие сроки.

Типичное сочетание условий, в которых реально развитие ХП – хорошие социально-экономические условия жизни пациента (страны Западной Европы, Япония, США), мужской пол, возраст старше 35 лет, высокий уровень суточного потребления белка и жира, употребление ежедневно более 20 г алкогольных напитков (в пересчете на чистый этиловый спирт).

Поскольку наиболее частым этиологическим фактором развития ХП признается злоупотребление алкоголем, в последнее время достаточно подробно изучены механизмы его влияния на функцию поджелудочной железы. Воздействие этилового спирта на поджелудочную железу представляют как сочетание интоксикации и стимуляции функции железы с задержкой эвакуации ее секрета и повышением внутрипротокового давления. Доказано прямое токсическое действие алкоголя на клетки ацинусов. При длительном употреблении алкоголя в базальных клетках ацинусов отмечены скопления липидов, набухание митохондрий и истончение их мембран, а также дегрануляция цитоплазмы ацинарных и внутрипротоковых клеток.

Изучение ультраструктуры клеток поджелудочной железы у больных ХП показало, что в клетках ацинусов отмечаются те же изменения, что и в печеночных клетках, пораженных алкоголем (M.Noronha, 1981, M.Singh, 1982, 1983). Это сходство выражается также ожирением клеток, которое происходит вследствие повышения синтеза триглицеридов и холестерина или, возможно, в результате уменьшения окисления жирных кислот (M.Singh, 1983). Алкоголь оказывает мембраноповреждающее действие, нарушая в клетке процессы синтеза и изменяя морфологическую структуру клеток ацинусов.

H.Sarles (1981) считает, что алкоголь стимулирует секрецию поджелудочной железы, увеличивая объем панкреатического сока, а хроническая алкогольная интоксикация в течение длительного времени приводит к качественным изменениям секрета поджелудочной железы: повышению в нем концентрации белковых субстанций при одновременном снижении концентрации бикарбонатов (M.Bayer, 1972, D.A.Dreiling, 1973, O.Tiscornia, 1974, J.Sahel, 1979, M.C.Noel-Jorand, 1983). Повышение секреции белка и дефицит бикарбонатов вызывает образование богатого протеинами секрета, в котором происходит активация энзимов, разрушение стабилизаторов белкового коллоида и, как следствие, склероз и обструкция выводных протоков (N.E.Planche, 1982). При токсическом воздействии алкоголя на стенках протоков поджелудочной железы возникают белковые преципитаты, которые ведут к образованию конкрементов и вторичному кальцинозу железы (C.Niederau, 1985, H.Sarles, 1986).

Как уже отмечалось, в склерозе выводных протоков поджелудочной железы особую роль играет белок литостатин (PSP). PSP составляет основную часть белкового преципитата из секрета поджелудочной железы у больных ХП. Если панкреатический сок перенасыщен карбонатом кальция, такие факторы, как PSP уменьшают образование кристаллов карбоната кальция, имеют большое значение в предотвращении склероза протоковой системы. У больных ХП, злоупотребляющих алкоголем, количество PSP может понижаться и это ведет к склерозу протоковой системы поджелудочной железы (N.E.Planche, 1982). Кроме того, алкоголизм повышает секрецию панкреатическими клетками ионов кальция, что увеличивает опасность кальцификации (J.Lohse, 1984).

Кроме PSP, важным фактором предотвращения преципитации кальция и белка в протоках поджелудочной железы являются ионы цитрата(лимонной кислоты). У собак, регулярно получающих алкоголь, наблюдалось достоверное уменьшение концентрации ионов цитрата в панкреатическом соке (J.Lohse, 1983). Таким образом, употребление алкоголя в течение длительного времени снижает концентрацию цитратов и тем самым еще более способствует развитию склероза поджелудочной железы.

Как установлено в эксперименте на собаках, алкоголь влияет на изменения моторики и градиента давления верхнего отдела пищеварительного тракта, что может приводить к рефлюксу желчи в протоки поджелудочной железы (E.S.Klein, 1983, M.Morita, 1994). Компонентами желчи, играющими наибольшую роль в стимуляции секреции панкреатического сока и активации протеолитических ферментов, являются желчные кислоты. В норме протоки поджелудочной железы проницаемы лишь для молекул с массой менее 3 000 дальтон и являются барьером для таких более крупных молекул, как ферменты железы, желчные кислоты (R.C.Farmer и соавт., 1983, 1984). В экспериментах на животных показано, что энтеральное или внутривенное введение алкоголя повышает проницаемость стенки протоков вследствие повреждения клеток их эпителия (K.R.Wedgewood, 1986). При этом эпителий протоков становится проницаемым для крупных молекул до 20 000 дальтон (H.A.Reber, 1979). Повышение проницаемости протоков при алкоголизме способствует развитию панкреатита (K.R.Wedgewood, 1986).

Свободные радикалы представляют собой еще один повреждающий механизм у больных, злоупотребляющих алкоголем (D.Basso, 1990). Пациенты с обострением ХП имеют большую концентрацию в сыворотке крови продуктов свободно-радикального окисления, чем пациенты вне приступа. Основной механизм воздействия свободных радикалов в патогенезе ХП – это активация ксантиноксидазы гранулоцитов (M.G.Sarr, 1987; S.J.Weiss, 1989; D.Basso, 1990). В проведенных исследования доказано повышение концентрации 9–цис–11–транслиноленовой кислоты, которая является конечным продуктом реакции пероксидации липидов, и других ненасыщенных жирных кислот в дуоденальном содержимом у больных с ХП (A.Estival, 1981, R.S.Farmer, 1984). У больных с идеопатическими формами ХП наблюдается также активация микросомальной цитохром–Р–450 системы (S.Uden, 1988). Эта энзимная система является вторым по значению источником свободных радикалов (P.B.Watkins, 1990).

При ХП нарушается всасывание жирорастворимых веществ, снижается уровень антиоксидантов - витаминов С и Е, каротина, селена, как составной части глутатионпероксидазы; цистеина и метионина, как составной части редуцированного глутатиона (Y.Twersky, 1989). Уменьшение поступления селена коррелирует с ускорением клиренса теофиллина, который свидетельствует о повышении активности микросомальной системы цитохром–Р–450. При клинических исследованиях отмечено, что диета, богатая антиоксидантами, оказывает положительное действие на клиническое течение ХП и уровень антиоксидантов в крови (S.Uden, 1989).

Важная роль в развитии ХП принадлежит ингибиторной системе протеолитических ферментов. В экспериментах на животных установлено, что алкоголь изменяет активность ингибиторов трипсина в ткани поджелудочной железы (M.Singh, 1983) и повышает активность протеолитических ферментов (M.Singh, 1982). Подобные изменения выявлены у больных ОП и ХП, вызванный приемом алкоголя (I.G.Renner, 1978, 1980). Недостаток ингибиторов сопровождается активацией протеолитических ферментов, повышением проницаемости протоков, повреждением ткани поджелудочной железы, что составляет основные этапы патогенеза развития вызванного алкоголем ХП. Кроме того, продукты внутрипротокового протеолиза являются основой для образования камней (I.G.Renner, 1980).

Алкоголь косвенно влияет на баланс гастроинтестинальных гормонов, что также ведет к повреждению поджелудочной железы. Такие гормоны, как холецистокинин, гастрин в больших концентрациях могут вызывать панкреатит, а в обычных концентрациях ухудшать его течение (M.V.Singer, 1987). На основании проведенных исследований о влиянии разных видов алкогольных напитков на концентрацию в сыворотке крови гастрина установлено, что пиво и белое вино, возможно, повышают его концентрацию, а виски и коньяк в умеренных дозах существенно не изменяют концентрацию гастрина в сыворотке (M.V.Singer, 1987).

Некоторые исследования свидетельствуют об аутоиммунном генезе ХП (P.Bedossa, 1990). У больных с алкогольно-обусловленными формами ХП в перидуктальной ткани, междолевой фиброзной ткани, паренхиме поджелудочной железы обнаруживают большое количество Т-клеток (Jalleh R.P., 1993). У некоторых больных выявлено сочетание ХП, артрита, спонтанного возникновения и исчезновения узлов в подкожной основе (Г.С.Саидов и соавт., 1974). При изучении иммунного статуса у таких больных обнаруживают увеличение количества эозинофильных гранулоцитов в крови, IgG в плевральной жидкости, снижение уровня гемолитического комплемента в сыворотке крови. В крови больных ХП выявляют антитела к экзокринной ткани поджелудочной железы, а также признаки васкулита в околоневротической зоне. Однако, поскольку в большинстве наблюдений заболевание длилось в течение нескольких лет, нельзя с уверенностью утверждать, был ли ХП аутоиммунным заболеванием или иммунные реакции присоединились вторично, по мере прогрессирования процесса (Г.Е.Носов, 1974, Л.С.Гончарова, 1975).

Многочисленные данные (R.Ammann, 1994) свидетельствуют о том, что прогрессирование так называемого алкогольного ХП обусловлено частотой и тяжестью рецидивов острого алкогольного панкреатита. Имеются и патоморфологические подтверждения возможности прогрессирования алкогольного ХП именно в результате эпизодов острых алкогольных эксцессов (C.Kloppel, 1992), что отрицает возможность существования алкогольного ХП как самостоятельного заболевания. Поэтому ранее упоминавшаяся ошибочная концепция разделения ОП и ХП в качестве отдельных нозоформ в случае алкогольного панкреатита также не имеет подтверждения.

К факторам, способствующим поражению поджелудочной железы на фоне длительного приема алкоголя, можно отнести и несбалансированное питание (H.Sarles, 1981). При длительном злоупотреблении спиртными напитками и употреблении пищи с обильным содержанием белков и жиров происходит накопление липидов в ацинарных клетках с последующим нарушением структуры эпителия, дегенерацией, атрофией и развитием фиброза паренхиматозной ткани. Наоборот, в случаях избыточного употребления алкоголя на фоне диеты, бедной белками, может происходить их элиминация из ацинарных клеток поджелудочной железы, что приводит к атрофии паренхимы; дефицит белка может быть также источником нарушения синтеза ингибиторов ферментов поджелудочной железы, что также способствует прогрессированию ХП.

В настоящее время установлено, что длительный прием алкоголя и нарушение режима питания принадлежат к наиболее частым причинам развития ХП. Эти же факторы (употребление алкоголя и обильный прием пищи) являются важнейшими причинами обострений панкреатита.

Таким образом, основными факторами патогенеза алкогольного ХП являются:

- токсико-метаболическое и повреждающее действие алкоголя на поджелудочную железу;

- нарушение функции сфинктера печеночно-поджелудочной ампулы с дуоденопанкреатическим рефлюксом, гипертензией в протоках поджелудочной железы;

- нарушение секреторной функции поджелудочной железы: преципитация белка в ее протоках; обструкция протоков;

- усиленное выделение с желчью продуктов свободнорадикального окисления жирных кислот и перекисных соединений, проникающих в проток поджелудочной железы и поддерживающих воспалительный процесс в поджелудочной железе.

Очень редко встречается так называемый наследственный (или семейный) ХП. О наследственном ХП можно говорить лишь при наличии повторных случаев заболевания в семье и отсутствии других этиологических факторов. Первые симптомы этого заболевания появляются у детей в возрасте 10 - 12 лет. Признаками врожденного ХП, кроме семейного анамнеза, являются: возникновение боли в верхних отделах живота в раннем детском возрасте при отсутствии других этиологических факторов, обнаружение кальциноза поджелудочной железы, резкое расширение ее протоков с наличием в них конкрементов.

В настоящее время установлен аутосомно-доминантный тип наследования при семейном ХП (I.Braulke, 1994, J.R.Sibert, 1979). Возможности клинического применения генотипического анализа при наследственном ХП еще обсуждаются. P.Weber (1999) описал семью, 11 членов которой страдали врожденным ХП, 5 из них болели сахарным диабетом, у 2 обнаружили рак поджелудочной железы. У всех этих пациентов отмечалась мутация cationic trypsinogen gene (R117H). Причины этих генетических мутаций были неизвестны. В литературе описаны случаи ассоциации ХП с аминоацидурией, гиперлипидемией, гиперпаратиреоидизмом (J.Perrault, 1985). Отмечено, что при врожденном панкреатите имеется недостаток литостатина, что приводит к образованию конкрементов в протоках поджелудочной железы и развитию ХП (H.Sarles, 1990). Особое значение наследственная предрасположенность приобретает в случае ХП у женщин при отсутствии в анамнезе холелитиаза и употребления алкоголя, а также при определении прогноза.

В семьях, в которых наблюдались ХП вероятность его развития у ближайших родственников по аутосомно-доминантному типу наследования выше, чем для популяции в целом. Отмечено более частое сочетание ХП с группой крови 0 (I). От врожденного ХП следует отличать врожденные аномалии поджелудочной железы (кольцевидная поджелудочная железа, муковисцидоз), при которых тоже может выявляться секреторная недостаточность поджелудочной железы.

У больных ХП чаще, по сравнению со здоровыми, определяются антигены системы HLA A1, B8, B27, CW1 и значительно реже – CW4 и A2. У больных, имеющих выявленные антипанкреатические антитела, чаще обнаруживается антиген HLA B15.

Эмбриологическая аномалия строения поджелудочной железы – pancreas divisum – также может обусловливать возникновение симптомов панкреатита, так как малый сосочек двенадцатиперстной кишки не может обеспечить адекватный отток панкреатического сока. Pancreas divisum представляет собой эмбриологический дефект развития поджелудочной железы, когда основной отток секрета железы идет не через большой сосочек двенадцатиперстной кишки, а через добавочный проток поджелудочной железы и малый сосочек двенадцатиперстной кишки. Частота разделенной поджелудочной железы составляет в среднем 7 % (D.C.Carr-Locke, 1991). Частота ее выявления при так называемом идиопатическом ХП 19-50 % (J.M.Rircher, 1981 J.P.Bernard, 1990). Проведение ЭРХПГ через малый сосочек двенадцатиперстной кишки показало, что у больных с pancreas divisum часто обнаруживаются изменения, характерные для ХП (P.Burtin, 1991).

Камни желчных протоков являются достаточно частой причиной панкреатита у населения стран Западной Европы и Северной Америки. Различные авторы по-разному оценивают удельный вес холелитиаза в числе причин ХП. Однако, по мнению большинства клиницистов, ХП сочетается с желчнокаменной болезнью у 6 – 9 % больных, а холангиогенный ХП встречается приблизительно у 25% больных желчно-каменной болезнью (T.T.White, 1979; R.C.Grodsius, 1980).

По данным М.М.Богера (1984), при длительности калькулезного холецистита свыше 5 лет ХП может быть выявлен у 35 % больных. H.Worning (1984) сообщает о наличии фонового заболевания билиарного тракта у 24% больных ХП, наблюдавшихся им. P.A.Testoni (1997) при наблюдении за 173 больными с клиникой рецидивирующего панкреатита у 72,3 % выявил конкременты в желчных протоках. Другие авторы по-разному оценивают удельный вес холелитиаза в числе причин ХП: он колеблется от 18 до 92% (B.Kourias, 1966, W.Silen, 1979; О.Б.Милонов, 1976;). Камни желчного пузыря и общего желчного протока являются наиболее частым этиологическим фактором ХП у женщин.

Основная причина развития ХП при желчнокаменной болезни, согласно теории «общего канала» – появление условий для билиарно-панкреатического рефлюкса: ущемление камня в большом сосочке двенадцатиперстной кишки, травма и длительный спазм сфинктера печеночно-поджелудочной ампулы, папиллит, папиллостеноз вследствие частого травмирования сосочка мелкими конкрементами. Установлено, что анатомические причины, создающие условия для билиарно-панкреатического рефлюкса, могут быть выявлены в 65-80 % случаев. В норме давление в желчном пузыре и общем желчном протоке при их опорожнении 250 мм вод. ст., а в главном протоке поджелудочной железы – 300 - 500 мм вод. ст., что препятствует возникновению рефлюкса желчи в протоки поджелудочной железы. Следовательно, желчнокаменная болезнь, в частности холедохолитиаз, осложненный стенозирующим папиллитом, может быть причиной ХП в связи с нарушением нормального пассажа желчи и заброса ее, иногда инфицированной, в протоки поджелудочной железы (W.J.Mayo, 1994, M.V.Singer, 1995). Следует отметить, что слизистая оболочка протоков поджелудочной железы при нормальном давлении в протоковой системе резистентна к желчи и ее смеси с панкреатическим секретом. Резистентность слизистой оболочки нарушается только при гипертензии (G.Konok, 1969).

Возможен также непосредственный переход воспаления из желчного пузыря, желчных протоков на поджелудочную железу по венозным и лимфатическим сосудам при отсутствии билиарно-панкреатического рефлюкса (S.Weiner, 1970, K.Otto, 1972.). Есть основание считать, что в ряде случаев холелитиаз и ХП могут возникать на фоне единых первичных этиологических факторов, например, дуоденостаза и др. Поэтому ликвидация вторичных патологических изменений билиарного тракта может не устранить причину поражения поджелудочной железы.

Компонентами желчи, играющими важную роль в стимуляции секреции панкреатического сока, являются желчные кислоты при их попадании в двенадцатиперстную кишку, так как при этом клетки слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки секретируют гастроинтестинальный гормон – секретин. При наложении билиодигестивных анастомозов, позволяющих исключить попадание желчи в двенадцатиперстную кишку, значительно снижается как базальная, так и стимулированная секреция поджелудочной железы (T.Kajiwara, T.Suzuki, 1978).

Ряд авторов подчеркивают, что после своевременного хирургического вмешательства на желчных путях патологический процесс в поджелудочной железе редко приобретает хронический характер (M.Sarner, P.Cotton, 1984), тем самым снижается удельный вес холангиогенного ХП.

Развитию ХП в значительной степени способствуют хронические заболевания печени (хронический гепатит, цирроз). Нарушение функции печени при этих заболеваниях обусловливает продукцию патологически измененной желчи, содержащей большое количество перекисей, свободных радикалов, которые при попадании вместе с желчью в протоки поджелудочной железы инициируют в них преципитацию белков, образование камней, развитие воспаления в поджелудочной железе.

Причиной развития ХП могут быть патологические процессы в пищеварительном тракте. Основным механизмом поражения железы в таких случаях является проникновение в протоки поджелудочной железы кишечного содержимого – дуоденопанкреатический рефлюкс вследствие повышенного интрадуоденального давления, недостаточности большого сосочка двенадцатиперстной кишки. Дуоденостаз в качестве причинного фактора ХП рассматривается как полиэтиологический синдром. Выделяют механическую и функциональную формы хронической дуоденальной непроходимости. Особое значение в условиях дуоденального стаза приобретает потеря функции сфинктерного аппарата большого сосочка двенадцатиперстной кишки, что позволяет беспрепятственно поступать дуоденальному содержимому как в желчные, так и протоки поджелудочной железы.

Нарушение моторики и проходимости двенадцатиперстной кишки, нейрорегуляторные расстройства, дуоденостаз, дуоденальная язва, хронический воспалительный процесс в панкреато-билиарной зоне, парапапиллярный дивертикул могут затруднить отток панкреатического сока, вызвать внутрипротоковую гипертензию, а в сочетании с гипотонусом и недостаточностью сосочка двенадцатиперстной кишки – обусловить рефлюкс дуоденального содержимого в протоки поджелудочной железы (Mallet-Juy, 1965, В.В.Виноградов и соавт., 1974).

Развитию ХП способствуют дивертикулы двенадцатиперстной кишки, в особенности околососочковые. М.И.Кузин и соавт. (1985) отмечает, что при впадении протока поджелудочной железы и желчного протока в полость дивертикула возникает спазм или атония сфинктера печеночно-поджелудочной ампулы и нарушение оттока желчи и панкреатического секрета на почве дивертикулита. При впадении протоков в кишку вблизи дивертикула может происходить сдавление протока дивертикулом.

Развитие ХП может быть следствием пенетрации гастродуоденальной язвы в поджелудочную железу.

Нарушение моторно-эвакуаторной функции двенадцатиперстной кишки обусловливает возникновение ХП после резекции желудка (В.В.Виноградов и соавт., 1974), особенно выполненной по Бильрот-II. У таких пациентов выявляют необратимые дистрофические изменения панкреатических островков, независимые от степени выраженности компенсаторно-приспособительных реакций эндокринных клеток. Причиной таких изменений Л.М.Потуремец (1980) считает выключение из пассажа пищи двенадцатиперстной кишки и, как следствие, нарушение нейрогуморальной регуляции поджелудочной железы. После реконструктивной операции с восстановлением пассажа пищи через двенадцатиперстную кишку наблюдают гипертрофия и повышение функциональной активности клеток ацинусов, сохранивших компенсаторные возможности.

В последние десятилетия все чаще стали появляться сообщения о повреждающем действии на поджелудочную железу ряда лекарственных средств: кортикостероидных препаратов («стероидный панкреатит», «стероидный диабет»), АКТГ, эстрогенов и эстрогенсодержащих контрацептивов, диуретиков (фуросемида, гипотиазида, урегита и др.). Панкреатит развивается также при передозировке препаратов, содержащих кальций, витамин D. Повреждения поджелудочной железы описаны при лечении некоторыми антибиотиками, индометацином, парацетамолом, иммунодепрессантами, клофелином, мепробоматом. Доказано, что развитие ХП может быть связано с приемом азатиоприона, гипотиазида, фуросемида, 6-меркаптопурина, метилдофа, сульфаниламидов, сульфосалазина. На поджелудочную железу оказывают отрицательное воздействие органические растворители.Вероятно, развитием ХП может сопровождаться использование аспарагиназы, химиотерапевтических препаратов, метронидазола, нитрофуранов.

Следует подчеркнуть, что неправомочно расценивать все случаи возникновения панкреатита в период медикаментозной терапии других заболеваний, как результат только лекарственной терапии. Не подвергая сомнениям возможность возникновения ОП и ХП в результате применения современных лекарственных средств, следует учитывать «предшествующий фон» – наличие в анамнезе признаков ХП и его обострений. Важным признаком, подтверждающим именно лекарственное поражение поджелудочной железы, является быстрое стихание симптомов при отмене лекарственного препарата и рецидив их после повторного назначения.

В качестве одной из «эндемических» форм ХП известен «неалкогольный тропический панкреатит», встречающийся у населения Южной Азии и Африки и являющийся следствием низкой калорийности питания, дефицита белка, жиров, гиповитаминоза, недостатка потребления селена и меди. Отмечено, что ХП в тропических странах ассоциируется с потреблением менее 30 г жира и 50 г белка в сутки (J.P.Durbec, 1978). Возможно, в развитии «тропического» ХП играет роль не только недостаточное питание, но и дополнительное воздействие токсических гликозидов при употреблении корней маниока (C.S.Pitchumoni, 1984). Для него характерно развитие сахарного диабета и кальцинатов поджелудочной железы уже в детском или в раннем юношеском возрасте, а также равное соотношение среди заболевших мужчин и женщин, отсутствие других этиологических факторов возникновения панкреатолитиаза. Недоедание матерей в период беременности считается еще одним фактором риска развития ХП у детей в тропических странах.

В условиях длительной гиперкальциемии, например при гиперпаратиреозе и передозировке эргокальциферола, часто наблюдаются кальцификаты в поджелудочной железе. Согласно современным данным, ХП встречается при гиперпаратиреозе в 10-19% случаев и его развитие обусловлено избыточной секрецией паратгормона и гиперкальциемией. Увеличение содержания свободного Са²⁺ в ацинарных клетках стимулирует секрецию ферментов; высокий уровень кальция в панкреатическом соке способствует активизации трипсиногена и панкреатической липазы и, следовательно, аутолизу поджелудочной железы. Большинство авторов связывают развитие ХП при гиперкальциемии с отложением ионов кальция в белковых преципитатах внутри протоков, что ведет к образованию конкрементов в протоковой системе поджелудочной железы (P.Layer, 1982, M.V.Singer, 1995). Следует отметить, что гиперпаратиреоидизм ассоциируется в конечном итоге со сравнительно небольшим количеством случаев ХП.

Как ОП, так и ХП могут быть обусловлены гиперлипидемией. Обнаружена прямая корреляционная связь между концентрацией инсулина, величиной соотношения инсулин/глюкагон и уровнем триглицеридов в плазме крови. Причинами гиперлипидемии могут быть обильное высококалорийное питание, употребление алкоголя, длительный прием эстрогенов в качестве контрацептивных средств, гипотиреоз, нефротический синдром. При наследственной гиперлипидемии симптомы панкреатита появляются уже с детства. Наиболее часто ХП развивается у пациентов с гиперхиломикронемией. В патогенезе гиперлипидемических панкреатитов имеют значение обструкция сосудов железы жировыми частицами, жировая инфильтрация ацинозных клеток, появление большого количества цитотоксичных свободных жирных кислот, образовавшихся в результате интенсивного гидролиза триглицеридов под влиянием избыточно выделяющейся липазы. Таким образом, при врожденных и приобретенных вариантах ХП гиперлипидемия оказывает выраженное неблагоприятное воздействие на поджелудочную железу, однако в качестве самостоятельной причины ХП гиперлипидемия отмечается редко.

Одними из существенных патогенетических моментов развития ХП являются стеноз и обструкция протоков поджелудочной железы, которые могут возникнуть вследствие травмы поджелудочной железы, опухоли, воспалительного процесса, врожденных аномалий протоков. Полная обструкция протока поджелудочной железы приводит к атрофии экзокринной части поджелудочной железы (М.П.Ковальский, 1975, Д.Ф.Благовидов и соавт., 1976).

Некоторые формы ХП могут возникнуть при недостаточности артериального кровоснабжения поджелудочной железы (С.А.Шалимов, 1979, 1985, В.М. Копчак, 1980). Экспериментальные исследования подтвердили возможность развития ХП при абдоминально-ишемическом синдроме. Ишемия и нарушение микроциркуляции часто являются основным патогенетическим механизмом послеоперационного панкреатита. Подобный патогенез наблюдается у больных травматическим панкреатитом. Экспериментально установлено, что у собак алкоголь ухудшает кровоток в поджелудочной железе (H.S.Friedman, 1983).

В патогенезе ишемического ХП имеют значение развивающиеся на фоне ишемии ацидоз, активация лизосомальных ферментов, избыточное накопление в клетках ионов кальция, увеличение интенсивности процессов свободнорадикального окисления и накопление перекисных соединений и свободных радикалов, активация ферментов протеолиза.

Этиологические факторы ХП удается установить только у 60-80 % больных. В тех случаях, когда этиологию заболевания выявить нельзя, говорят об идиопатическом ХП. Идиопатический ХП чаще наблюдается у лиц молодого возраста – средний возраст 19-20 лет, а также у лиц пожилого возраста – средний возраст 55 лет (Horovitz, 1996). Одной из частых причини идиопатического панкреатита считается дисфункция сфинктера печеночно-поджелудочной ампулы. Функциональные нарушения последнего могут вызывать панкреатит, так как при этом наблюдается заброс желчи в протоки поджелудочной железы. Исследования Cavallini (1994) показали, что при дисфункции сфинктера печеночно-поджелудочной ампулы наблюдается расширение протока поджелудочной железы, а также повышение уровня панкреатических энзимов в крови после стимуляции функции поджелудочной железы секретином. При рентгенологическом исследовании в таких случаях выявляют умеренное расширение общего желчного протока (рис.11) или главного протока поджелудочной железы, замедленное поступление контраста в кишку (рис.12), сужение терминального отдела общего желчного протока с симптомами папиллярного стеноза (рис.13).

В ряде случаев причиной возникновения ХП являются парапапиллярные дивертикулы (рис.14), которые обусловливают нарушение оттока желчи и панкреатического сока через сфинктер печеночно–поджелудочной ампулы.

Между различными этиологическими формами ХП нет четкой патогенетической и морфологической дифференциации. При тяжелом течении ХП в течение 1-5 лет наступает полная функциональная и анатомическая атрофия поджелудочной железы с тяжелой недостаточностью экзо – и эндокринной ее функции, кахексией, сахарным диабетом. ХП может прогрессировать даже после прекращения воздействия этиологических факторов.

Исходом прогрессирования ХП независимо от причин его возникновения является развитие состояний, связанных: а) со снижением функции поджелудочной железы – появление синдрома мальдигестии со стеатореей и потерей массы тела, сахарного диабета, В₁₂-дефицитной анемии; б) с нарушениями структуры поджелудочной железы – формирование псевдокист; холестаз за счет сдавления общего желчного протока, тромбоз селезеночной вены с варикозом вен пищевода; прогрессирующая кальцификация, развитие рака поджелудочной железы, стеноз двенадцатиперстной кишки. Летальный исход при ХП обусловлен присоединением различных тяжелых осложнений.

Дата добавления: 2015-10-24