Патогенез хронического панкреатита

Анатомо–физиологические сведения

О поджелудочной железе

Поджелудочная железа располагается забрюшинно, ниже левой доли печени и позади желудка на уровне L_I – L_II и окружена жизненно важными образованиями (рис.1). Справа она ограничена двенадцатиперстной кишкой, слева – селезенкой. Ее размеры варьируют индивидуально в зависимости от возраста, массы тела и функционального состояния (длина – 15-25 см, ширина в средней части тела – 2-5 см, толщина – до 3 см). Масса железы составляет 70 – 110 г.

Вокруг выводных протоков находится железистая ткань. В норме в поджелудочной железе мало соединительной ткани и чрезвычайно много сосудов. Выводные протоки пронизывают всю поджелудочную железу, образуя рисунок «скелета рыбы».

Компоненты панкреатического сока – вода (98-99 %), белки, натрий, калий, кальций, бикарбонаты и ферменты (трипсин, химотрипсин, амилаза, липаза, мальтаза, лактаза, рибонуклеаза, эластаза, калликреин и др.).

Поджелудочная железа у человека закладывается на 3-4-й неделе внутриутробной жизни из 2 вентральных и 1 дорсального выростов средней части эмбриональной кишки. Из дорсального зачатка в дальнейшем формируются тело и хвост железы, из вентральных – печень, желчный пузырь и головка поджелудочной железы. Вначале головка и дистальная часть поджелудочной железы развиваются сравнительно изолированно, и только после поворота эмбриональной кишки вентральный и дорсальный зачатки сливаются, образуя непарный орган.

В поджелудочной железе различают головку, шейку, тело и хвост. От головки отходит крючкообразный отросток, обращенный книзу и заворачивающийся под шейку. Головка поджелудочной железы анатомически интимно связана с двенадцатиперстной кишкой, а хвост – с воротами селезенки. На границе головки с телом образуется вырезка, в которой проходят верхние брыжеечные артерия и вена. Позади головки расположены нижняя полая и воротная вена, правые почечные артерия и вены, общий желчный проток. Дистальный отдел общего желчного протока проходит через головку поджелудочной железы и открывается на большом сосочке двенадцатиперстной кишки, протяженность интрапанкреатической части общего желчного протока колеблется от 1,5 до 6 см (в среднем – 3 см).

Шейка поджелудочной железы расположена на уровне слияния селезеночной и нижней брыжеечной вен.

Тело имеет форму треугольной пирамиды с передневерхней, передненижней и задней поверхностями, которые покрыты брюшиной. К задней поверхности тела прилежит аорта и селезеночная вена, а позади хвоста находится левая почка с артерией и веной.

Спереди поджелудочная железа в области тела и хвоста покрыта брюшиной, которая является задней стенкой сальниковой сумки, и прилежит к задней стенке желудка. К нижней узкой поверхности тела поджелудочной железы, также покрытой париетальной брюшиной, прилегают горизонтальная часть двенадцатиперстной кишки, петли тонкой и левый изгиб ободочной кишки.

Поджелудочная железа имеет рыхлую тонкостенную соединительнотканную капсулу, ее паренхима разделена соединительнотканными пластинками на дольки. В соединительнотканных пластинках проходят кровеносные и лимфатические сосуды, нервные волокна и выводные протоки железы.

Из многочисленных мелких протоков отдельных долек секрет собирается в протоке поджелудочной железы, проходящем через центральную часть хвоста и тела поджелудочной железы.

По вставочным, межацинозным и внутридольковым протокам секрет поджелудочной железы поступает в главный ее проток (вирсунгов), открывающийся в двенадцатиперстную кишку на большом сосочке двенадцатиперстной кишки, образуя в 75% случаев вместе с общим желчным протоком общую ампулу со сфинктером печеночно-поджелудочной ампулы (сфинктер Одди). Приблизительно в 50 – 70 % случаев имеется добавочный проток поджелудочной железы (санториниев), открывающийся в двенадцатиперстную кишку на малом сосочке двенадцатиперстной кишки, расположенном на 2 см выше большого (рис.2, 3).

При так называемом расщеплении поджелудочной железы (pancreas divisum) – врожденном нарушении соединения дорсальной и вентральной поджелудочных желез – основную часть железы может дренировать дополнительный проток (санториниев), а не главный (вирсунгов), при этом нередко они не сообщаются (рис.4). Главный проток поджелудочной железы может быть рудиментарным или вообще отсутствовать, тело и хвост железы в этом случае дренируются через добавочный проток. Расщепленная поджелудочная железа встречается у 7-10% всей популяции.

Большой сосочек двенадцатиперстной кишки имеет свой, независимый от мышц двенадцатиперстной кишки сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы. Последний состоит из трех слоев неисчерченных мышечных волокон (рис.5): а) мощного циркулярного слоя, расположенного вокруг общего желчного протока; б) продольного слоя, находящегося в углу между общим желчным протоком и протоком поджелудочной железы. Сокращения его способствуют продвижению желчи и панкреатического сока; в) циркулярного и продольного слоев, расположенных вокруг сфинктера печеночно–поджелудочной ампулы. Если ампула длинная, сфинктер захватывает лишь ее терминальную часть, его сокращения препятствуют поступлению желчи в поджелудочную железу.

По срединной линии между поджелудочной железой и позвоночным столбом проходит брюшная аорта, от которой над верхним краем железы отходит чревная аорта (tr. coeliacus), немного ниже позади железы – верхняя брыжеечная артерия. Справа от аорты проходит нижняя полая вена.

Поджелудочная железа кровоснабжается по системе печеночной, селезеночной и верхней брыжеечной артерий – a.gastroduodenalis, a.pancreatoduodenalis inferior, a.lienalis (рис.6,7).

Ветви печеночной артерии. От печеночной артерии отходят от 1 до 4 верхних панкреатодуоденальных артерий, которые делятся на передние и задние ветви, проходя по соответствующей поверхности головки поджелудочной железы. Верхние панкреатодуоденальные артерии анастомозируют на передней и задней поверхностях головки с передними и задними нижними панкреатодуоденальными артериями (из верхней брыжеечной артерии), образуя переднюю и заднюю артериальные дуги головки поджелудочной железы.

Одна из ветвей, отходящая от передней верхней панкреато-дуоденальной артерии, идет справа налево и сверху вниз по вентральной поверхности головки поджелудочной железы, огибая передний край тела, панкреатической артерии или одной из ветвей селезеночной артерии, образуя вторичную артериальную дугу.

Ветви селезеночной артерии. Селезеночная артерия, проходя вдоль тела и хвоста поджелудочной железы, дает от 1 до 9 панкреатических артерий, которые образуют постоянные ветви.

1. Артерия панкреатическая самая большая, проходящая у верхнего края поджелудочной железы ближе к ее вентральной поверхности, а иногда переходящая на дорсальную поверхность. Она делится на 2 ветви, ее правая ветвь может анастомозировать с левой ветвью нижней панкреатоуо-денальной артерии. Самая большая панкреатическая артерия иногда берет начало от печеночной артерии.

2. Артерия поперечная панкреатическая как правило, является ветвью самой большой панкреатической артерии, но может быть и ветвью желудочно-поджелудочной или верхней панкреатодуоденальной артерии. Эта артерия направляется влево вдоль тела и хвоста поджелудочной железы по ее передней или задней поверхности и анастомозирует с ветвями селезеночной артерии.

3. Артерия добавочная поперечная панкреатическая проходит вдоль верхнего края поджелудочной железы и является анастомозом между двумя панкреатическими артериями.

4. Артерия панкреатическая хвостовая как правило, является одной из ветвей селезеночной артерии и кровоснабжает область хвоста поджелудочной железы. Эта артерия часто анастомозирует с концевой ветвью артерии поперечной панкреатической.

Ветви верхней брыжеечной артерии. От верхней брыжеечной артерии, а иногда от ее ветви отходят 1-2 нижние панкреатодуоденальные артерии, которые делятся на правую и левую ветви.

Если отходит 1 нижняя панкреатодуоденальная артерия, правая ветвь располагается по вентральной поверхности головки поджелудочной железы или в борозде между двенадцатиперстной кишкой и головкой поджелудочной железы, анастомозируя с передней панкреатодуоденальной артерией. От этой артерии отходит ветвь, анастомозирующая с задней верхней панкреатодуоденальной артерией. Левая ветвь поднимается по переднему краю тела поджелудочной железы и сливается с самой большой панкреатической артерией. Левая ветвь поднимается по переднему краю тела поджелудочной железы и сливается с самой большой панкреатической артерией.

Если отходят 2 панкреатодуоденальные артерии, то правая ветвь от 1-й артерии, анастомозирует с одной из верхних панкреатодуоденальных артерий, а левая располагается вдоль верхнего края тела поджелудочной железы и анастомозирует с панкреатической ветвью селезеночной артерии.

От 2-й нижней панкреатодуоденальной артерии отходят 2 ветви, из которых передняя располагается на передней поверхности головки поджелудочной железы или в борозде между нею и двенадцатиперстной кишкой, а задняя – на дорсальной поверхности поджелудочной железы. Обе ветви, анастомозируя с верхними панкреатодуоденальными артериями, образуют дуги на передней и задней поверхностях головки поджелудочной железы или в борозде между поджелудочной железой и двенадцатиперстной кишкой. От дуг отходят мелкие ветви, питающие ткань железы и двенадцатиперстной кишки, причем передняя сосудистая дуга питает в основном головку поджелудочной железы, а задняя – двенадцатиперстную кишку.

Внутри поджелудочной железы большинство артерий вместе с венами располагаются в междольковых перегородках, сопровождая соответствующие выводные протоки.

Вены поджелудочной железы сливаясь, образуют три основных пути оттока.

1. Вена верхняя панкреатодуоденальная впадает в концевую часть селезеночной вены.

2. Вена нижняя панкреатодуоденальная вливается в конечную часть верхней брыжеечной вены.

3. Короткие венозные ветви от тела и хвоста поджелудочной железы впадают непосредственно в селезеночную вену.

Позади поджелудочной железы, у места перехода ее головки в тело, при слиянии селезеночной и верхней брыжеечной вен образуется воротная вена. По данным В.Н.Тонкова (1954), нередко вены, идущие от головки поджелудочной железы (одна или несколько), впадают непосредственно в воротную вену.

Отток лимфы из поджелудочной железы осуществляется вначале по нежным тканевым щелям, затем по лимфатическим капиллярам, которые, сливаясь, образуют более крупные стволики, сопровождающие кровеносные сосуды. Зоны оттока лимфы, как правило, соответствуют зонам венозного оттока и представлены группами лимфатических узлов 1-го порядка (рис.8).

1. Лимфатические узлы, расположенные вблизи места погружения общего желчного протока в паренхиму поджелудочной железы, принимают лимфу от части головки поджелудочной железы и желчного пузыря – 1-й этап слияния (Н.Р.Лепцингер, 1952).

2. Лимфатические узлы, расположенные на передней и задней поверхностях верхнего края головки поджелудочной железы, – привратниковые узлы (В.И. Брагин, 1953). Они залегают здесь 6 группами, в основном в зоне панкреатодуоденальных артерий. Отток лимфы осуществляется как вверх, так и вниз по ходу этих сосудов.

3. Лимфатические узлы, расположенные на передней поверхности крючковидного отростка поджелудочной железы, по ходу верхних брыжеечных сосудов, направляют лимфу в брыжеечные лимфатические узлы.

4. Лимфатические узлы, расположенные в виде 4 групп, отводят лимфу от тела поджелудочной железы в чревные лимфатические узлы.

5. Лимфатические узлы, расположенные в области ворот селезенки, обеспечивают отток лимфы от конечного отдела хвоста поджелудочной железы и селезенки.

Все отводящие коллекторы направляют лимфу в узлы, залегающие вокруг аорты на уровне начала почечных артерий, где формируется грудной проток.

Лимфатическая система поджелудочной железы широко анастомозируется с лимфатической системой желудка и парааортальной области.

Иннервация поджелудочной железы осуществляется в основном за счет ветвей блуждающего нерва, которые подходят к желчным протокам и сфинктеру печеночно-поджелудочной ампулы, усиливая их тонус. К поджелудочной железе направляются добавочные ветви, которые не содержат афферентных волокон, проводящих болевой импульс. Пренглионарные волокна блуждающего нерва проходят в поджелудочную железу непосредственно в виде отдельных ветвей или через чревные узлы, в которых они не прерываясь, проходят орган общим стволом с симпатическими волокнами. При этом правый блуждающий нерв в основном иннервирует желчные протоки и сфинктер печеночно–поджелудочной ампулы, левый - поджелудочную железу.

Симпатическая иннервация осуществляется большим и малым чревными нервами, которые начинаются соответственно от VII – IХ и Х – ХI дорсальных ганглиев спинного мозга, идут по боковым поверхностям позвоночного столба и проникают в брюшную полость между средней и внутренней ножками диафрагмы (большой чревный нерв) и между наружной ножкой диафрагмы и большой поясничной мышцей (малый чревный нерв). Оба нерва входят в боковые рога чревного узла, в котором симпатические волокна прерываются и далее идут как постганглионарные.

В чревном узле происходит частичный перекрест симпатических волокон. Основная часть волокон правого чревного нерва и небольшая часть левого иннервируют желчный пузырь, сфинктер печеночно–поджелудочной ампулы и часть головки поджелудочной железы. К поджелудочной железе подходит основная часть волокон левого и небольшая часть (перекрещенная) правого чревных нервов. Несмотря на частичный перекрест пучков нервных волокон, поджелудочная железа иннервируется преимущественно левым чревным нервом, а желчные протоки и сфинктер печеночно-поджелудочной ампулы – правым. Это относится, по крайней мере, к афферентной (чувствительной) иннервации (P. Маllet - Guy, 1972). Однако чувствительные волокна к головке поджелудочной железы идут в составе правого чревного нерва, а к ее хвосту и телу – левого.

От чревного узла нервные волокна в виде 2 пучков проникают в поджелудочную железу у медиального края крючковидного отростка. Первый пучок идет от правой части чревного сплетения у верхней части медиального края крючковидного отростка, 2-й начинается от обоих чревных узлов и направляется по ходу верхней брыжеечной артерии к медиальному краю крючковидного отростка по всей его длине. В составе 2-го пучка имеются нервные волокна, идущие от аортального сплетения, минуя чревный узел. Кроме того, к поджелудочной железе подходят нервные волокна от чревного поясничного ганглия. Иногда идет крупная нервная ветвь, которая погружается в паренхиму головки поджелудочной железы. В переднюю часть ее проникают нервные волокна и образуют нервные сплетения желудочно - сальниковой, гастродуоденальной и панкреатодуоденальной артерий. Кроме того, в поджелудочной железе имеются 2 собственных нервных сплетения, расположенных на ее передней и задней поверхностях и анастомозирующих между собой. С передним панкреатическим сплетением, расположенным поверхностнее протока поджелудочной железы, анастомозируют печеночное, чревное и селезеночное сплетения, с задним - чревное, печеночное и верхнебрыжеечное.

Нервы проникают в поджелудочную железу не только вместе с сосудами, но и самостоятельно. По соединительнотканным прослойкам между дольками вместе с сосудами и выводными протоками нервные волокна разветвляются во всех направлениях и, анастомозируя между собой, образуют нервное сплетение, по ходу которого располагаются узелки, состоящие из 4 - 60 нервных клеток (В.Ю. Первушин, 1958).

Внутри долек часть нервных волокон расходится во всех направлениях в ткани поджелудочной железы, образуя сплетения, окружающие сосуды; другие проникают между протоками и контактируют с ее эпителиальными клетками.

Поджелудочная железа имеет смешанную экзокринную и эндокринную секрецию.

Структурно-функциональными единицами экзокринной части являются панкреатические ацинусы, каждый из которых включает около 10 экзокринных панкреатоцитов. Экзокринная функция железы двукомпонентна – секреция пищеварительных энзимов ацинарными клетками и секреция воды и электролитов протоковыми клетками. Суточное количество панкреатического сока составляет 1200 – 2000 мл. Это прозрачная жидкость, ее рН 8,3 – 8,9, концентрация анионов и катионов – около 155 ммоль/л, содержание бикарбонатов составляет от 13,5 до 33,7 ммоль/л, хлоридов – около 118 ммоль/л.

Сильным стимулятором панкреатической щелочной секреции является секретин, продуцируемый слизистой оболочкой тонкой кишки в присутствии кислоты и желчи.

Экзокринные панкреатоциты синтезируют пищеварительные ферменты – амилолитические (амилаза и ее изоферменты), протеолитические (трипсин, химотрипсин, проэластаза, калликреин), липолитические (липаза, фосфолипаза, карбоксилэластаза), эндопептиды. Эти ферменты (около 20 ферментов и зимогенов) играют ключевую роль в переваривании в кишках белков, жиров и углеводов. Амилаза выделяется поджелудочной железой в активном состоянии, в присутствии отрицательно заряженного иона хлора. Она гидролизует крахмал, превращая его в мальтозу, которая под влиянием мальтазы гидролизуется до декстрозы. При отсутствии амилазы в панкреатическом соке особых расстройств у больных не наблюдается, так как печень также вырабатывает амилазу и ферменты кишок могут на 90 % заменять панкреатический сок при расщеплении углеводов.

Ацинарные клетки вырабатывают трипсиноген и химотрипсиноген в неактивном состоянии. Трипсиноген активируется в основном в двенадцатиперстной кишке, превращаясь под влиянием энтерокиназы и неконъюгированных желчных кислот в трипсин. Активация трипсиногена может наблюдаться при гипоксии и снижении рН до 3,5 – 4,5. При забросе желчных кислот и сока двенадцатиперстной кишки в протоки поджелудочной железы также происходит активация трипсиногена в трипсин. Химотрипсиноген активируется в двенадцатиперстной кишке под воздействием трипсина. Карбоксипептидаза также вырабатывается поджелудочной железой в неактивном состоянии и активируется под воздействием трипсина в двенадцатиперстной кишке.

Трипсин, химотрипсин и карбоксипептидаза расщепляют белки до аминокислот.

Протеолитические ферменты, вырабатываемые поджелудочной железой (эластаза, фосфолипаза А, нуклеаза, эрепсин и др.) обладают свойствами, сходными с трипсином.

Липаза гидролизует нейтральный жир до жирных кислот и глицерина.Липаза вырабатывается поджелудочной железой в неактивном состоянии. Активация ее происходит под влиянием трипсина и солей желчных кислот, содержащихся в желчи. Под воздействием липазы и желчных кислот происходит эмульгирование жира с уменьшением объема жировых гранул. При соединении жирных кислот с дезоксихолевой кислотой образуется холевая кислот, которая превращает нерастворимые жирные кислоты в растворимые, а холестерол и витамины – в соединения растворимые в жирах и воде, соединения, что способствует их всасыванию в кишках.

В нормальных условиях потеря жира с фекалиями невелика – около 5 %. При прекращении поступления панкреатического сока в кишки она достигает 80 %.

При изучении жирового обмена установлено, что в поджелудочной железе вырабатывается липокаин, регулирующий отложение жира в печени. После удаления поджелудочной железы возникает жировое перерождение печени.

Калликреин, вырабатываемый в железе, вызывает вазодилятацию, увеличивает скорость кровообращения, снижает артериальное давление. Бикарбонаты поджелудочного сока предохраняют слизистую оболочку двенадцатиперстной кишки от действия кислого желудочного сока, создают щелочную среду и оптимальные условия для пищеварения и всасывания. Клетки поджелудочной железы синтезируют также ингибиторы протеолитических ферментов, которые препятствуют активации протеолиза в железе.

Регуляция экзокринной функции поджелудочной железы осуществляется нейрогуморальным путем. Экспериментально установлено, что количество и состав панкреатического сока зависят как от нервной регуляции, так и от гуморального воздействия секретина, вырабатываемого в слизистой оболочке двенадцатиперстной и тонкой кишок. При раздражении блуждающего нерва сок поджелудочной железы выделяется в небольшом количестве, он богат белком и ферментами. При введении секретина обильно выделяется жидкий сок, содержащий большое количество бикарбонатов, но мало белка и ферментов.

Эндокринная часть поджелудочной железы представлена скоплениями эндокринных клеток (А,В,D) в виде панкреатических островков Лангерганса. Они рассеяны по всей поджелудочной железе между ацинусами, больше в области ее хвоста. В–клетки продуцируют инсулин, А–клетки – глюкагон и липокаин, D–клетки – соматостатин.

Инсулин в крови практически полностью расщепляется в течение 5 мин. Его главные мишени – печень, скелетные мышцы, адипоциты. Функция инсулина – регуляция обмена углеводов, липидов и белков. Инсулин – главный регулятор гомеостаза глюкозы.

Время полужизни глюкагона в крови – около 5 мин. Секрецию глюкагона подавляет глюкоза. Основные мишени глюкагона – гепатоциты и адипоциты. Глюкагон расценивают как антагонист инсулина.

Поджелудочна железа вырабатывает также целый ряд гастроинтестинальных гормонов, играющих важную роль в регуляции пищеварения (гастрин, мотилин, VIP–гормон и др.).

Эндоскопическая анатомия большого сосочка двенадцатиперстной кишки. Большой сосочек двенадцатиперстной кишки у большинства пациентов расположен в средней трети нисходящей части двенадцатиперстной кишки на задней стенке. Однако, М.Classen (1973) у 16 % обследованных выявил большой сосочек двенадцатиперстной кишки в верхней трети кишки. В зоне большого сосочка двенадцатиперстной кишки расположено несколько структур. Устье его в ряде случаев прикрывают поперечные складки слизистой оболочки. Продольная складка слизистой оболочки, выступающая в просвет кишки, представляет собой интрамуральный сегмент большого сосочка двенадцатиперстной кишки. В некоторых случаях сосочек бывает плоским, тогда обнаружить его устье сложно. У 10 % больных ХП имеются периампулярные дивертикулы (рис.9). Если большой сосочек двенадцатиперстной кишки открывается в области дивертикула, лечебно-диагностическая канюляция его затруднена.

Перед впадением в двенадцатиперстную кишку общий желчный и главный поджелудочный протоки в 70-80 % случаев сливаются, формируя общий канал длиной от 2 до 15 мм (см. рис.3). Раздельное их впадение в двенадцатиперстную кишку наблюдается в 8-15 % случаев. У 2 % больных могут выявляться 2 отдельных сосочка в месте впадения общего желчного протока и протока поджелудочной железы (J.E.Geenen, 1985).

Мышечные волокна, формирующие сфинктер большого сосочка двенадцатиперстной кишки, могут быть разделены на 3 части. Наиболее дистальная часть открывается устьем общего канала. Средняя часть (см. рис.5) формирует сфинктер печеночно–поджелудочной ампулы. Проксимальная часть в виде циркулярных и косых мышечных волокон располагается вокруг дистальной части большого сосочка двенадцатиперстной кишки и главного протока поджелудочной железы, формируя сфинктер главного протока поджелудочной железы.

У человека анатомические структуры, формирующие сфинктер большого сосочка двенадцатиперстной кишки, играют важную роль в регуляции поступления желчи и секрета поджелудочной железы в двенадцатиперстную кишку. Этот мышечный механизм – своеобразный насос, способствующий быстрому поступлению желчи в кишку. Кроме того, он предупреждает рефлюкс дуоденального содержимого в желчные протоки и протоки поджелудочной железы. При выполнении эндоскопической ретроградной холангиопанкреатикографии нередко удается зафиксировать сокращение сфинктерного аппарата большого сосочка двенадцатиперстной кишки и порционное поступление контраста в двенадцатиперстную кишку. С возрастом мышечные волокна теряют упругость и способность к сокращению, в результате чего диаметр отверстия большого сосочка двенадцатиперстной кишки может увеличиваться.

Патогенез хронического панкреатита

В патогенезе острого панкреатита (ОП) и ХП одним из ведущих механизмов являются активация панкреатических ферментов, в первую очередь трипсина, и «самопереваривание» ткани поджелудочной железы. Трипсин вызывает коагуляционный некроз ацинарной ткани с лейкоцитарной инфильтрацией. В свою очередь А– и В–фосфолипазы разрушают фосфолипидный слой мембран и клеток, эластаза – на эластический «каркас» стенок сосудов. Кроме того, активация калликреина и других вазоактивных веществ способствует повышению сосудистой проницаемости, что приводит к геморрагическому пропитыванию ткани поджелудочной железы.

Преждевременная активация трипсина из трипсиногена в протоках поджелудочной железы осуществляется комплексом компонентов дуоденального содержимого, попадающего из двенадцатиперстной кишки при ее дискинезии и являющегося смесью активированных панкреатических ферментов, желчных солей, лизолецитина, эмульгированного жира и бактериальной флоры (H.Schmidt, 1976). При наличии воспалительного процесса в поджелудочной железе и препятствия для оттока панкреатического сока активация трипсина, химотрипсина и эластазы может происходить уже в самой железе.

По происхождению различают первичный и вторичный ХП. При первичном ХП воспалительно–деструктивный процесс локализуется изначально в поджелудочной железе. Первичный ХП развивается на фоне ОП, травм, аллергии, сужения главного протока поджелудочной железы, хронического алкоголизма, нарушения кровообращения. Вторичный ХП обусловлен патологией соседних органов, нарушающей функционирование поджелудочной железы (желчнокаменная болезнь, язвенная болезнь, дивертикулы двенадцатиперстной кишки и т.д.).

ХП, по мнению многих исследователей, чаще является следствием перенесенного ОП. У большинства больных ХП (60 % - по P.Mallet-Guy) острая фаза панкреатита остается нераспознанной, так как у них ошибочно вместо ОП устанавливают диагноз пищевой токсикоинфекции, желчнокаменной болезни, холецистита, аппендицита и др. Иногда, например в условиях хронической пищевой, прежде всего белковой, недостаточности, возникает первичный ХП без приступов ОП в анамнезе.

В.М.Данилов и В.Д.Федоров, (1995) считают, что у большинства больных ХП и ОП являются заболеваниями с единым патогенезом и что, как правило, при этих заболеваниях речь идет о едином воспалительно–дегенеративном процессе в поджелудочной железе. Концепция, рассматривающая ОП и ХП как два самостоятельных заболевания, которые характеризуются различным патогенезом, отвергнута тщательно проведенными исследованиями Y.Kloppel, B.Maillet (1991), Д.С.Саркисова и соавторов, 1985, в которых определены этапы перехода ОП в ХП и описаны ряд общих для них морфологических признаков.

Y.Kloppel и B.Mailet (1986, 1992) на основании ретроспективных анатомо–морфологических и гистологических исследований предположили, что ХП является следствием повторных эпизодов ОП. По данным их исследований, макро- и микроскопические изменения поджелудочной железы у больных с ОП и ХП, вызванным алкоголем очень сходны. Одним из основных изменений в тканях поджелудочной железы авторы считают некроз пери- и интрапанкреатической жировой основы, что ведет к развитию фиброзной ткани, формированию псевдокист, стенозу протоков поджелудочной железы. Обструкция в протоковой системе поджелудочной железы вызывает сгущение и преципитацию белков в соке поджелудочной железы и в дальнейшем - образование камней. Эти данные подтверждены исследованиями, проведенными в Цюрихе (R.W.Amman и соавт., 1994). Очаги стеатонекроза в поджелудочной железе даже при отечной форме панкреатита могут приводить к развитию рубцовой ткани и обструктивным явлениям в ее протоковой системе. Отличительной особенностью предложенной гипотезы является тот факт, что первичные в развитии ХП – патоморфологические изменения в тканях поджелудочной железы, ведущие к сужению и обструкции протоковой системы, вторичные – образование преципитатов и камней.

В патоморфологической основе ХП лежит сочетание деструкции ацинарного аппарата с прогрессирующим хроническим воспалительным процессом, приводящим к атрофии и нарушениям в протоковой системе поджелудочной железы, преимущественно за счет развития стриктур, микро- и макролитиаза. Отмечаются также затруднения лимфооттока (вначале – вследствие отека, а затем – и склеротических изменений ацинарной ткани), нарушения микроциркуляции за счет образования в капиллярах фибринных нитей и микротромбирования. Одновременно происходит уплотнение поджелудочной железы вследствие разрастания соединительной ткани, фиброза железы.

По мере прогрессирования воспалительно-дегенеративных изменений, склероза паренхимы поджелудочной железы, облитерации протоковой системы вначале нарушается ее экзокринная, затем эндокринная функция. Этот процесс, как правило, протекает фазово, с чередованием периодов обострения, сопровождающихся деструкцией ткани поджелудочной железы, и периодов относительного благополучия, когда поврежденная паренхима органа замещается соединительной тканью.

При ХП периодически возникают обострения, напоминающие по морфологической и патофизиологической картине ОП, которые сменяются ремиссиями. Каждое такое обострение является причиной быстрого прогрессирования заболевания. Во время обострений ХП преимущественно повреждается дольчатая ткань поджелудочной железы, осуществляющая экзокринную функцию. При фиброзе поражаются и дольки, и панкреатические островки, что обусловливает прогрессирующие нарушения как экзо-, так и эндокринной функции. Все вышеперечисленные изменения постепенно нарастают, параллельно этому снижаются функциональные резервы поджелудочной железы, которые затем проявляются клинически в виде ее экзо– и эндокринной недостаточности.

По некоторым данным (Stephen Holt, 1993), экзокринная недостаточность проявляется клинически при деструкции 90% паренхимы железы. Для поздних стадий ХП характерна триада: кальцификация железы, сахарный диабет, стеаторея. Стеаторея появляется, когда продукция липазы поджелудочной железой падает ниже 16% ее нормального уровня.

Таким образом, ХП в настоящее время рассматривается чаще не как самостоятельное заболевание, а как продолжение и исход ОП, что соответствует так называемой фиброзно-некротической теории развития ХП. У 10 % больных ОП переходит в ХП непосредственно после первого приступа ОП, у 20 % - между приступом ОП и развитием ХП имеется длительный латентный период (от 1 года до 20 лет), у 70 % больных ХП выявляют после нескольких приступов ОП. Его развитию в первую очередь способствуют хронический алкоголизм, холедохолитиаз, хронические заболевания желудка и кишок (язвенная болезнь, папиллит, папиллостеноз, дуоденостаз), атеросклеротическое поражение сосудов поджелудочной железы и некоторые другие факторы в меньшей степени.

При патологоанатомическом исследовании в относительно ранней стадии ХП выявляют в разной степени выраженное увеличение поджелудочной железы, относительно небольшое неравномерное уплотнение ее ткани, отек, некроз, кровоизлияния, псевдокисты, свидетельствующие о бывших ранее острых приступах. Одновременно обнаруживают как признаки острого воспаления, обычно свойственные ОП, так и хронического, в частности, фиброз долек или межуточной ткани, выраженную клеточную инфильтрацию с отложением гемосидерина и микролитов. Эти изменения распространяются и на протоки поджелудочной железы, эпителий которых метаплазирован, слущен, закупоривает их просветы. В начальный период заболевания патологический процесс может носить ограниченный (очаговый) характер и не распространяться на всю железу: левосторонний, правосторонний, парамедианный ХП (P.Mallet-Guy, 1960).

В поздних стадиях ХП поджелудочная железа, как правило, неравномерно увеличена, плотная, нередко с псевдокистами, наполненными бесцветной или желтовато-коричневатой окраски жидкостью, спаяна с соседними органами за счет фиброзных изменений в парапанкреатической клетчатке, прилегающие вены нередко тромбированы. Строма органа представлена разрастаниями широких пластов соединительной ткани разной степени зрелости, в части случаев имеются отложения извести как в просвете протоков в виде зернистых камней белесовато-желтого цвета, так и среди разрастаний фиброзной ткани в местах бывшего некроза паренхимы. Объем экзокринной паренхимы резко уменьшен.

Облитерация и отложение внутри протоков извести обусловливают образование ретенционных кист. При вскрытии главного протока поджелудочной железы обращает на себя внимание наличие неравномерных сужений и расширений его просвета. L.Leger (1961) выделяет следующие разновидности расширения протоков железы по их преимущественной локализации: дилятацию на всем протяжении, эктазию в области головки, корпокаудальное образование псевдокист.

В конечной стадии ХП поджелудочная железа атрофична, уменьшена в объеме, деревянистой плотности. Часто выявляются диффузные внутридольковые и внутрипротоковые кальцинаты.

Таким образом, патоморфологические изменения при ХП характеризуются сочетанием склеротических, атрофических и регенеративных процессов, которые нередко сопровождаются обызвествлениями паренхимы органа и образованием истинных и ложных кист. Поэтому выделяют несколько патоморфологических вариантов ХП: индуративный, кистозный, псевдотуморозный.

Индуративный ХП у большинства больных развивается вскоре после перенесенного ОП и проявляется диффузным разрастанием соединительной ткани с одновременной атрофией паренхимы железы и расширением ее протоков. Возникающие при остром воспалительном процессе кровоизлияния и очаговые жировые некрозы в дальнейшем организуются в большинстве случаев с отложением кальциевых солей и гидроокиси апатитов в очаги разнообразных по форме и размерам обызвествлений.

Кистозный ХП характеризуется как рубцовыми сужениями протоков поджелудочной железы с нарушением оттока панкреатического сока и дилятацией дистальных отделов главного протока поджелудочной железы, так и развитием псевдокист в зоне некроза железы.

Псевдотуморозный ХП обусловлен преобладанием гиперпластического воспалительного процесса и сопровождается увеличением объема всей железы или ее части. Гиперпластический процесс чаще захватывает головку поджелудочной железы и сочетается с развитием в ней фиброзных уплотнений, мелких очагов обызвествлений и небольших кист.

В начальной стадии ХП доминирует абдоминальный болевой синдром, который развивается прежде всего вследствие внутрипротоковой гипертензии в поджелудочной железе и панкреатит–ассоциированного неврита. Характерны и такие осложнения, как псевдокисты, желтуха, компрессия двенадцатиперстной кишки с ее непроходимостью, панкреатический асцит, плевральный выпот.

Клинически выраженная желтуха может выявляться у 8% больных (А.А.Шалимов и соавт., 1997). Причинами возникновения желтухи у больных ХП могут быть: компрессия дистального отдела общего желчного протока, холелитиаз, стенозирующий папиллит, токсический гепатит. У некоторых больных вследствие сдавления и тромбоза селезеночной и воротной вен возникает портальная гипертензия. На фоне длительнотекущего ХП возможно образование карциномы поджелудочной железы.

Таким образом, основными патогенетическими факторами при ХП являются:

- хронический воспалительный процесс, сопровождающийся в первую очередь деструкцией экзокринного аппарта железы и облигатной деструкцией ее эндокринного аппарата на поздних стадиях заболевания;

- необратимая прогрессирующая атрофия и фиброз ацинусов и эндокринного аппарата поджелудочной железы (P.Banks, 1988; J.Valenzuela, 1988; H.Sarles, 1989; J.Grendell, 1993; H.Spiro, 1994).

При рассмотрении этиопатогенеза ХП должны быть выделены две основные формы заболевания: 1) хронический кальцифицирующий панкреатит и 2) хронический обструктивный панкреатит. Это наиболее частые заболевания поджелудочной железы в странах Западной Европы (G.Cavallini, 1993). Реже наблюдается хронический воспалительный фиброзный панкреатит. В то же время ряд специалистов (проф. Henri Sarles из Марселя) считают, что по морфологическим изменениям эти две формы мало чем отличаются. Патогенез первичного и вторичного ХП, возникающего вследствие обтурации протоковой системы, может быть очень сходным.

Панкреатический сок содержит значительное количество кальция в сочетании с высоким уровнем бикарбонатов. Патогенез ХП во многих случаях связан с нарушением формирования растворимых белково–кальциевых ассоциатов и образованием кальцификатов. Различают 3 разновидности камней поджелудочной железы: кальций-карбонатно-протеиновые, кальций–карбонатные и белковые (органические) – мелкие нерастворимые протеиновые пробки с отсутствием или слабой степенью кальцификации.

Согласно теории, предложенной Sarles (1991), в патогенезе первичного ХП главную роль играет преципитация белков в протоках поджелудочной железы. В 1979 г. обнаружен гликопротеид – литостатин (PSP – pancreatic stone protein), который непосредственно связан с образованием конкрементов в поджелудочной железе. В состав белковых внутрипротоковых агрегатов входят фибриллярные нерастворимые пептиды (LS–H₂), которые являются ферментами белка литостатина (LS–S). Литостатин продуцируется ацинарными клетками. Основная роль литостатина связана с ингибированием нуклеации, агрегации и образованием кристаллов солей кальция в панкреатическом соке. Литостатин рассматривается как наиболее важный стабилизатор кальция в растворимом виде. Он обнаружен в зимогенных гранулах ацинарных клеток поджелудочной железы, присутствует в панкреатическом соке у здоровых людей, слюне (D.Hay, 1979) и моче (Y.Nakagawa, 1983). Преципитацию кальция и образование конкрементов в просвете протоков поджелудочной железы связывают с дефицитом синтеза белка литостатина (Horovitz, 1996). Уже на самых ранних этапах формирования ХП в мелких протоках поджелудочной железы обнаруживают белковые преципитаты, представляющие собой нерастворимый фибриллярный белок с отложениями кальция в виде карбонатов. Согласно этой теории, определенные врожденные факторы, а также приобретенные (злоупотребление алкоголем, курение) влияют на секрецию и стабильность литостатина. Белковые преципитаты и камни в протоках железы вызывают повреждение их покровного эпителия и способствуют перидуктальным воспалительным процессам, приводящим к развитию фиброзной ткани. Образование белковых преципитатов и камней ведет к обструкции протоковой системы, вызывает ее стенозы, что в дальнейшем приводит к возникновению новых конкрементов в протоковой системе. Алкоголь и никотин влияют на биохимический состав панкреатического сока и тем самым способствуют литогенезу в протоковой системе поджелудочной железы. В исследованиях установлено, что алкоголь способствует увеличению секреции белков ацинарными клетками поджелудочной железы, при этом увеличивается секреция белка лактоферрина и уменьшается секреция бикарбонатов и цитратов, что приводит к изменению рН панкреатического сока. Это вызывает уменьшение концентрации ингибитора трипсина, повышая нестабильность трипсиногена (L.A.Scurro, 1990). В некоторых случаях дефицит синтеза литостатина обусловлен врожденными генетическими факторами, что приводит к развитию врожденного, семейного ХП. Данная гипотеза практически исключает образование кальцифицирующих конкрементов на ранних стадиях заболевания.

При радиоиммунологическом анализе с моноклональными антителами не выявлено существенных различий в содержании литостатина в панкреатическом соке больных ХП по сравнению с контролем (W.Schimigel,1990). Концентрация литостатина в панкреатическом соке не имеет существенного значения для формирования преципитатов, более существенным является уменьшение возможностей синтеза, то есть общего пула литостатина (D.Giorgi, 1989). С этих позиций патогенез преципитации протеиново–кальциевых агрегатов рассматривается как результат снижения секреции литостатина в условиях повышенной потребности. Такие состояния возникают при усилении гидролиза белка в панкреатическом соке, индукции полимеризации белковых компонентов, появлении большого количества плохо растворимых белков, увеличении секреции кальциевых солей (J.Bernard, 1994). Изучение состава органического матрикса камней поджелудочной железы показало, что в него входят модифицированный литостатин, альбумин, глобулины с высокой молекулярной массой.

Horovitz (1996) различает 2 основных патогенетических типа ХП – кальцифицирующий и обструктивный.

Кальцифицирующий ХП характеризуется наличием в железе камней с высокой степенью кальцификации и имеет четкую связь с употреблением алкоголя или недостаточным (неполноценным) питанием. В начальных стадиях ХП могут обнаруживаться мелкие нерастворимые протеиновые пробки с отсутствием кальцификации. Такие «микролиты» являются рентгенотрицательными. Основные вопросы патогенеза кальцифицирующего ХП рассматриваются в настоящее время с позиций возникновения механизма преципитации кальция и протеина.

Кальцифицирующий ХП считают наиболее частой формой ХП, встречающейся в странах Западной Европы, на долю которого приходится от 36 до 95% всех ХП (T.T.White, 1978; J.Bernard, 1994). В высокоразвитых странах кальцифицирующий ХП ассоциируется прежде всего со злоупотреблением алкоголем, поражает преимущественно мужчин из зажиточных слоев населения в возрасте 30-40 лет.

В азиатских и африканских странах кальцифицирующий ХП, как правило, не имеет связи с употреблением алкоголя, он поражает представителей наименее обеспеченных слоев населения, одинаково часто отмечается у мужчин и женщин, начиная с 10-20–летнего возраста.

Второй по частоте формой ХП является обструктивный панкреатит, характеризующийся наличием стеноза протоков поджелудочной железы на любом уровне. В биоптатах поджелудочной железы обычно обнаруживают атрофию ацинозной ткани с очагами фиброза. Наиболее часто обструкция локализуется на уровне ампулярного отдела, при этом имеется дистальная внутрипротоковая гипертензия с развитием дилятации протоковой системы. В случае анатомического слияния терминальных отделов протоков желчной системы и протоков поджелудочной железы при обструктивном ХП может происходить дилятация желчных протоков.

Bordalo из Португалии (1984) предложил новую гипотезу развития ХП. По его данным, основанным на анатомо–морфологических исследованиях, ХП возникает при длительном приеме алкоголя, что ведет к накоплению липидов внутри клеток поджелудочной железы и к развитию периацинарных фиброзных процессов. Автор пришел к выводу, что аналогично развитию цирроза печени фиброз поджелудочной железы возникает вследствие некрозов ацинарных клеток железы и алкогольного хронического отравления. Эта гипотеза серьезно воспринята Марсельской школой, специалисты которой считают, что вследствие алкогольного отравления в тканях поджелудочной железы происходит накопление окислительных продуктов, пероксидаз, окислительных радикалов (J.M.Braganza и соавт., 1983). Доказано, что при длительном приеме алкоголя нарушаются функции печени и поджелудочной железы, что приводит к накоплению окислительных радикалов и снижению уровня таких антиоксидантов, как витамины С, Е, рибофлавин, бета–каротин, селен. Изменения функции клеток поджелудочной железы по этой теории приводит к снижению секреции литостатина и вследствие этого - к образованию конкрементов в ее протоках. Данная гипотеза важна тем, что впервые было доказано токсическое воздействие приема алкоголя в течение длительного времени на нарушение функции поджелудочной железы, дегенерацию ацинарных клеток, развитие интрапанкреатического склероза, стеатонекроза и фиброза.

В настоящее время наиболее изучены морфологические и патогенетические особенности ХП алкогольной этиологии (H.Sarles, 1981; Kloppel и Maillet, 1992; С.П.Лебедев, 1982), для которого характерны особенно тяжелые морфологические изменения паренхимы и протоков поджелудочной железы. Наиболее вероятным при злоупотреблении алкоголем является первично–хроническое течение заболевания. Прием этилового спирта в течение длительного времени вызывает холинэргический эффект, ведет к гиперсекреции белка ацинарными клетками.

Существенным фактором развития ХП является некроз интерстициальной жировой клетчатки, что ведет к возникновению перилобулярного фиброза. При разрастании соединительной ткани между дольками поджелудочной железы происходит сдавление мелких протоков и формируется гипертензия в ее протоковой системе, препятствующая нормальному оттоку панкреатического сока. В этих условиях белковый секрет, не сбалансированный гиперпродукцией воды и бикарбонатов, накапливается в мелких протоках в виде белковых преципитатов, в которые откладываются соли кальция и в дальнейшем формируются конкременты поджелудочной железы. Эти изменения способствуют развитию интра– и перидуктального склероза, локальных стенозов и обтурации протоков поджелудочной железы с одновременной дилятацией протоковой системы.

Патогномоничными признаками алкогольного панкреатита являются: 1) расширение протоков поджелудочной железы, метаплазия и десквамация протокового эпителия; 2) неравномерность патологических изменений в различных участках поджелудочной железы (W.Boecker и соавт., 1972; H.Sarles, 1974).

Рассмотренные ранее 3 теории развития ХП показывают пути повреждения ацинарной ткани поджелудочной железы, приводящие к нарушениям в протоковой системе. Boros и Singer (1984) предполагают, что длительный прием алкоголя, сочетаемый с нарушением питания вызывает развитие деструктивных изменений в эпителии протоков поджелудочной железы с последующим образованием в них преципитатов и конкрементов. На моделях ХП у животных авторами было показано (1991, 1992), что при длительном приеме алкоголя у животных возможно развитие обструктивных процессов в протоках поджелудочной железы вследствие образования в них преципитатов и конкрементов. Нарушение оттока секрета железы вызывает весь комплекс клинической картины ХП. Сходство морфологической картины перидуктального фиброза при различных видах ХП приводит к мысли об определенной роли аутоимунных процессов в развитии хронического воспаления поджелудочной железы (J.Cavallini,1997). Инфильтрация ткани поджелудочной железы лимфоцитами является триггерным процессом, вызывающим фибропластический процесс в перидуктальной области. С этой точки зрения патогенез ХП выглядит следующим образом: плохой отток панкреатического сока приводит к преципитации белков, образованию белковых сгустков и в дальнейшем - камней, что вызывает обструктивные процессы в протоковой системе, и к развитию клиники ХП. Такие экзогенные факторы, как алкоголь и никотин влияют на литогенетическую способность сока поджелудочной железы и вызывают повреждение эпителиального покрова протоковой системы поджелудочной железы. Все перечисленные теории требуют четкого подтверждения. Так, R.P.Jalleh и соавт. (1993), Cavallini (1997) указывают на наличие генетической предрасположенности в развитии ХП.

K.Hakamura (1982) в морфогенезе ХП выделяет 2 стадии: 1) воспалительную – до начала образования камней; типичным является дольчатый и многодольчатый характер распространения воспалительных очагов; и 2) кальцинозную – с момента возникновения обызвествленных участков и камней в железе; видимых даже на обычных рентгенограммах: для этой стадии характерна непроходимость протоков поджелудочной железы.

Нарушение переваривания и всасывания пищевых веществ при ХП приводит к потере с фекалиями потребляемых белков, жиров и витаминов. В результате могутразвиться истощение, астения, нарушения метаболизма костной ткани, свертывающей системы крови.

Дата добавления: 2015-10-24