Хроническая почечная недостаточность. ХПН развивается в результате значительного уменьшения числа активно функционирующих

ХПН развивается в результате значительного уменьшения числа активно функционирующих нефронов, что приводит к нарушению экскреторной и инкреторной функции почки. При ХПН нарушается поддержание гомеостаза внутренней среды, что проявляется изменением всех обменных процессов: водно-электролитного, белкового, углеводного и липидного. Вследствие этого развиваются патологические процессы в сердечно-сосудистой, дыхательной, пищеварительной, кроветворной и других системах.

ХПН может быть исходом острой патологии и/или развиться при любых прогрессирующих заболеваниях почек, сопровождающихся гибелью нефронов.

Причины ХПН – заболеваниия, протекающие с преимущественным поражением клубочков (хронические и подострые гломерулонефриты), канальцев и интерстиция (хронический пиелонефрит, интерстициальный нефрит):

· болезни соединительной ткани (коллагенозы – системная красная волчанка, склеродермия, узелковый периартериит, ревматоидный артрит, гранулематоз Вегенера, геморрагический васкулит);

· болезни обмена веществ (сахарный диабет, подагра, амилоидоз, цистиноз, гипероксалурия);

· гиперпаратиреоз, гиперкальциемия;

· врожденные заболевания почек (поликистоз, гипоплазия, синдром Фанкони);

· первичные поражения сосудов почек, стеноз почечных артерий, злокачественная гипертония, эссенциальная гипертония;

· обструктивная нефропатия (мочекаменная болезнь, гидронефроз, опухоли мочеполовой системы);

· хронические интоксикации (соли тяжелых металлов – свинец, кадмий; лекарственные препараты – фенацетин, препараты золота).

Несмотря на многообразие причин ХПН, морфологические проявления во многом однотипны: преобладание фибропластических процессов с последующим разрастанием соединительной ткани и замещением части нефронов, гипертрофией резидуальных нефронов. Повышение нагрузки на эти нефроны приводит к выраженным структурным изменениям, что является основным неиммунологическим механизмом в прогрессировании ХПН.

Таким образом, единым морфологическим эквивалентом ХПН является нефросклероз (разрастание соединительной ткани интерстиция, сдавленные, деформированные с явлениями дистрофии и атрофии клубочки и канальцы). Наличие стойкой креатининемии 0,2 ммоль/л свидетельствует о нефросклерозе.

Основные механизмы прогрессирования ХПН:

· уменьшение количества функционирующих нефронов;

· значительное снижение скорости клубочковой фильтрации в каждом нефроне с сохранением их общего количества;

· сочетание уменьшения количества функционирующих нефронов со снижением скорости клубочковой фильтрации.

Прогрессирующая ХПН завершается уремическим синдромом, для которого характерны:

· нарастающая азотемия в результате задержки в крови конечных продуктов азотистого обмена (мочевина, креатинин, гуанидин, метилгуанидин, диметилгуанидин, креатин и др.);

· увеличение содержания молекул средней массы (МСМ) и пептидных гормонов в крови;

· нарушение синтеза эритропоэтина, 1,25-диоксихолекальциферола.

Предложено много классификаций ХПН, которые основаны на скорости клубочковой фильтрации и выраженности азотемии.

Согласно классификации С.И. Рябова, в зависимости от уровня креатинина крови и клубочковой фильтрации выделяют три стадии. Каждая стадия подразделяется на фазы А и Б.

1-я стадия – латентная (креатининемия ниже 0,18 ммоль/л; клубочковая фильтрация выше 50 % от должной);

2-я стадия – азотемическая

фаза А – креатининемия 0,19-0,44 ммоль/л;

СКФ – 20-50 %:

стабильное клиническое течение;

фаза Б – креатининемия 0,45-0,71 ммоль/л;

СКФ-10-20 %;

прогрессирующее клиническое течение;

3-я стадия – уремическая

фаза А – креатининемия 0,72-1,24 ммоль/л;

СКФ – 5-10 %;

фаза Б – креатининемия более 1,25 ммоль/л;

СКФ менее 5 %.

В клинике принято выделять латентную и явную формы ХПН.

Латентная форма ХПН выявляется только при проведении определенных функциональных проб.

Явную форму ХПН подразделяют на период компенсации и декомпенсации (терминальный период).

Период компенсации ХПН проявляется преходящим повышением концентрации остаточного азота крови. Степень компенсации ХПН зависит от соотношения между потребностью в элиминации и функциональной возможностью почек.

Почечная компенсация при ХПН определяется функциональными изменениям неповрежденных нефронов, способных поддерживать нормальный организменный гомеостаз, благодаря следующим процессам:

1. усиление экскреции субстратов при данной клубочковой фильтрации;

2. снижение канальцевой реабсорбции;

3. повышение канальцевой секреции.

Структурные изменения почечной паренхимы (гипертрофия и гиперплазия нефронов) при ХПН называют почечной адаптацией. Известно, что нефроциты обладают способностью постоянно устранять нежелательные для них изменения. В нефроцитах канальцев в физиологических условиях преобладает регенерация сзаменой отдельных десквамированных клеток за счет гиперплазии соседних. От токсических субстанций нефроциты освобождаются путем парциального некроза. Некротизированные фрагменты клеток секвестрируются, и утраченные внутриклеточные структуры восполняются за счет активации регенераторных возможностей клетки. В условиях патологии соотношение двух типов регенерации может меняться.

У больных с хроническими диффузными заболеваниями почек и значительным снижением фильтрации сохраняется способность экскретировать воду, азотистые шлаки и электролиты без необходимости существенных ограничений в диете. При снижении скорости клубочковой фильтрации до 25 % от должной у пациентов определяется стойкая артериальная гипертензия.

При прогрессирующей почечной недостаточности вместо нормальных нефронов формируется гетерогенная популяция нефронов, отличающихся друг от друга функционально и морфологически. Перфузия и фильтрация в них существенно увеличены, и это сопровождается нарастанием фракционной экскреции воды и осмотически активных веществ из-за снижения реабсорбции воды и электролитов в канальцах. В терминальной стадии ХПН суммарно почечная экскреция воды, электролитов и других осмотически активных веществ снижена.

В механизмах компенсации существенную роль играют натрийуретические пептиды, образующиеся в предсердии, печени, гипоталамусе. Они ингибируют Na⁺/K⁺-АТФ-азу в клетках почечных канальцев, тем самым препятствуя задержке [Na⁺] и обеспечивая натриевый и водный гомеостаз. Соблюдение диеты с ограничением натрия также способствует сохранению натриевого баланса. Однако острые состояния (рвота, понос, инфузионная терапия) вызывают существенные нарушения натриевого гомеостаза и развитие натриевого истощения. Благодаря адаптационным механизмам и устранению погрешностей в питании у пациентов длительное время сохраняются нормальными водный баланс и такие показатели, как уровни натрия, калия, магния, мочевины, креатинина в крови. Внешние воздействия, в том числе и погрешности в диете, приводят к срыву механизмов компенсации вследствие чрезмерной нагрузки на оставшуюся неповрежденной часть почечной паренхимы.

В период компенсации скорость клубочковой фильтрации постепенно снижается от 30 до 10 мл/мин, имеет место относительно высокая азотемия. Это сопровождается гипостенурией, полиурией, компенсированным выделительным ацидозом, анемией почечного генеза, снижением реабсорбции кальция в кишечнике (нарушение метаболизма витамина D почечного генеза). Однако выраженные клинические симптомы ХПН отсутствуют. Больные длительное время чувствуют себя удовлетворительно, работоспособность их сохранена.

Период декомпенсации ХПН развивается в условиях прогрессирующей ретенции продуктов азотистого обмена и снижения функциональных возможностей почек в связи с уменьшением количества функционирующих нефронов и клубочковой фильтрацией. Истощаются механизмы компенсации ацидоза, он становится декомпенсированным. Накопление в крови продуктов азотистого обмена увеличивает осмотическую нагрузку на почки. Экскреция воды, мочевины, креатинина повышается, что проявляется полиурией.

На этом этапе уремический процесс еще носит обратимый характер и может быть устранен при проведении соответствующей корригирующей терапии. Коррекция нарушений при нарастающей уремии возможна при проведении гемодиализа или перитонеального диализа. У больных с ХПН после гемодиализа одновременно со снижением уровня азотемии уменьшается диурез.

Накапливающиеся продукты азотистого обмена проявляют свои токсические свойства. Мочевина и продукты распада креатинина в определенной степени способствуют развитию энцефалопатии, полинейропатии, диспептических проявлений (тошнота, рвота). Метилгуанидин, образующийся из креатинина под влиянием ферментов микрофлоры кишечника, обладает нейротоксическим эффектом, вызывает нарушение всасывания в кишечнике кальция и гипертриглицеридемию. Кристаллы мочевой кислоты накапливаются в мягких тканях и в полости суставов (уремические артриты). Компенсация азотистых нарушений в определенной степени обеспечивается секрецией в просвет желудка и кишок большого количества мочевины. Под действием уреазы она превращается в углекислый аммоний, который оказывает раздражающее и повреждающее действие. Развивающийся уремический гастрит и энтероколит сопровождается потерей белков и электролитов, что создает опасность желудочно-кишечных кровотечений.

В механизме развития эндотоксикоза при ХПН значительную роль играют молекулы средней массы (МСМ). Это вещества с ММ от 300 до 5000 D. Их накопление в крови происходит при многих заболеваниях и состояниях (уремия, острый панкреатит, перитонит, менингит, печеночная кома, отравления и т.п.). Их концентрация отражает тяжесть процесса, то есть МСМ можно рассматривать маркерами эндотоксикоза, в том числе и при уремии. Пул МСМ представлен олигопептидами, содержащими дикарбоновые аминокислоты (цистеин, лизин, глицин), олигосахарами, соединениями глюкуроновой кислоты, спермидином и спермином, (продукты жизнедеятельности кишечных бактерий) и др. Биологический эффект спермина проявляется в угнетении эритропоэза путем блокады эритроидного ростка костного мозга, инкорпорации железа в гемоглобин, синтеза глобина, активности δ-аминолевулиновой кислоты. Проявления уремической полинейропатии четко коррелируют с содержанием олигопептида с ММ 500 D, который замедляет скорость проведения по нерву.

Изменения водно-электролитного баланса при ХПН проявляются нарушением экскреции воды, так как уже на ранних стадиях процесса почки теряют способность к концентрации мочи. Это связано с повреждением мозгового слоя, снижением чувствительности собирательных трубок к вазопрессину, развитием в оставшихся нефронах осмотического диуреза, так как они должны вывести в минуту гораздо больше растворимых веществ, чем нормальные нефроны. Развивается полиурия, нормальный ритм мочевыделения проявляется никтурией. Постепенно снижается относительная плотность мочи, развивается изостенурия (относительная плотность мочи становится равной относительной плотности безбелкового фильтрата плазмы 1,010-1,012), затем – гипостенурия (относительная плотность не выше 1,008). Нарушение концентрационной функции наиболее рано выявляют при интерстициальном нефрите, пиелонефрите, поликистозе почек. В последующем теряется также способность почек к разведению мочи. В терминальной стадии ХПН резко уменьшается количество мочи, развиваются олигурия и анурия, нарастает отечный синдром. В компенсации водно-электролитного баланса, сдвигов кислотно-основного состояния существенная роль принадлежит желудочно-кишечному тракту, который обеспечивает выведение электролитов и воды.

Все выше сказанное позволило в свое время Пьорри предложить термин уремия, что и в переводе с греческого означает мочекровие (урон – моча, хайма – кровь). Уремия является одним из синдромов симптоматической фазы почечной недостаточности. До недавнего времени считали, что уремия возникает в результате самоотравления организма продуктами азотистого обмена, которые в норме экскретируются почками. Однако исследования последних лет показали, что уремия является следствием не столько накопления продуктов азотистого обмена, сколько более глобальных изменений в организме, связанных, прежде всего, с нарушениями гомеостатической функции почек - осмотического давления, водно-солевого обмена, кислотно-щелочного равновесия.

При уремии МДН резко уменьшается (до 1-10 %), что приводит к значительному снижению СКФ (до 1-10 мл/мин). Одновременно падает степень канальцевой реабсорбции (с 99 до 50 %), что ведет к снижению плотности мочи – гипостенурия (1,003-1,005) при суточном диурезе 2-3 л. В течение суток удельный вес мочи практически не меняется (изостенурия), тогда как в норме ночная порция мочи является более концентрированной.

Удельный вес мочи не зависит от характера питания, что особенно опасно. Вследствие нарушения реабсорбции в канальцах организм теряет много электролитов, что сопровождается снижением концентрации в крови одних – гипонатриемия, гипокальциемия и повышении концентрации других – гиперкалиемия, гипермагниемия. В организме задерживаются также фосфаты, сульфаты, ураты. Изменения уровня кальция и фосфатов стимулирует функцию паращитовидных желез, что в еще большей степени нарушает фосфорно-кальциевый обмен. Развивается уремическая остеодистрофия, сопровождающаяся отложением кальцинатов в стенках сосудов, мышцах и т.д., что ведет к расстройствам функций поражаемых органов и болевому синдрому.

Уремия приводит к накоплению в организме ионов водорода и органических кислот, истощению буферных систем, развитию метаболического ацидоза – азотемический ацидоз. Уровень остаточного азота прогрессивно увеличивается за счет азота мочевины, которая в высоких концентрациях оказывает токсическое действие на ЦНС и другие органы (головная боль, утомление, мышечная и общая слабость, апатия, потеря слуха и т.п.). Мочевина выводится из организма всеми возможными путями – кожей, слизистыми оболочками в полость желудка и кишечника, откладывается в плевре, перикарде и других органах. В полости рта она разлагается микроорганизмами с образованием аммиака, что приводит к специфическому уремическому запаху при дыхании.

Таким образом, в патогенезе развития уремии необходимо иметь в виду следующие звенья:

· Интоксикация организма избытком аммонийных соединений,

· Токсическое действие продуктов обмена ароматических аминокислот,

· Токсическое действие «молекул средней массы» – олигопептидов с молекулярной массой 300-5000 D,

· Повреждение токсическими продуктами метаболизма ферментных систем и мембран клеток,

· Нарушение кислотно-основного состояния организма,

· Дисбаланс ионов и жидкости в клетках и околоклеточных пространствах,

· Расстройство электрогенеза в нейронах и миокардиоцитах.

Для различных заболеваниях почек характерны ренальные и эктраренальные синдромы: мочевой, нефротический, гипертензивный, отечный, тромбогеморрагический, анемический, а также синдром, проявляющийся изменением состава и объема крови. К последним двум принадлежат:

А) Гиперволемия как результат снижения гломерулярной фильтрации и/или канальцевой реабсорбции,

Б) Гиповолемия как результат увеличения гломерулярной фильтрации и/или канальцевой реабсорбции,

В) Азотемия – повышение содержания небелкового остаточного азота в плазме крови (мочевина, мочевая кислота, креатин, креатинин, аммиак и другие соединения),

Г) Гипопротеинемия, обусловленная значительной протеинурией,

Д) Диспротеинемия как результат нарушения дифференцированного выведения с мочой различных белков,

Е) Ацидоз в связи с угнетением в почках интенсивности ацидогенеза, аммониогенеза, а также нарушений экскреции кислых метаболитов.

Проявлениями мочевого синдрома являются гематурия, протеинурия, лейкоцитурия, цилиидрурия.

Для нефротического синдрома характерна массивная протеинурия (свыше 3,5 г/сутки), гипоальбуминемия, диспротеинемия и липидурия, (менее 30 г/л), гиперлипидемия и гиперхолестеринемия.

Уровень белка плазмы снижается до 40-50 г/л, а онкотическое давление – до 10-15 мм рт.ст. (норма 25-30 мм рт.ст.). В ответ на гипопротеинемию компенсаторно активируется синтез ряда белков в печени. Диспротеинемия при ХПН имеет следующую качественную характеристику:

· резкое снижение альбумина;

· увеличение α₂-глобулинов на 50-70 % в основном за счет гаптоглобина и α₂-макроглобулина;

· изменение уровня γ-глобулинов.

Ведущей причиной гипоальбуминемии является постоянная потеря белка с мочой и каловыми массами, а также катаболизм альбумина в эпителии почечных канальцев.

В условиях гипоальбуминемии снижается транспортная функция плазмы, обеспечивающая перенос биологически активных веществ, гормонов, лекарственных препаратов в сосудистом русле, нарушается транскапиллярный обмен и, соответственно, проникновение этих веществ в интерстициальное пространство. Также повышается содержание неэстерифицированных свободных жирных кислот (одна молекула альбумина связывает 7 молекул НЭЖК).

Увеличение α₂-глобулинов связано с их большой ММ, некоторым снижением катаболических процессов и стимуляцией синтеза. Гаптоглобин, в свою очередь, стимулирует синтез фибриногена в печени. Увеличение продукции α₂-макроглобулина вызывает изменения в системе гемостаза, так как этот белок является поливалентным ингибитором протеаз, таких как плазмин, тромбин, калликреин.

Гипергаммаглобулинемия при ХПН наблюдается в том случае, если основное заболевание связано с увеличением синтеза этой бел­ковой фракции (системная красная волчанка, узелковый периартериит, амилоидоз, реже диабетический гломерулосклероз).

При нефротическом синдроме с мочой элиминируются транспортные белки плазмы, что приводит к развитию целого ряда патологических процессов в других органах и системах:

· экскреция трансферрина и эритропоэтина обусловливает развитие железодефицитной гипохромной анемии; этому способствует также дефицит цинка и кобальта;

· экскреция тироксинсвязывающего глобулина проявляется гипофункцией щитовидной железы;

· экскреция холекальциферол-связывающего глобулина обусловливает гиповитаминоз D, что в последующем проявляется вторичным гиперпаратиреозом в сочетании с гипокальциемией

В определенной степени активность ферментов лейцинаминопептидазы и кислой фосфатазы у больных с ХПН коррелирует со степенью повреждения почечного эндотелия и базальной мембраны, и эти показатели можно расценивать как маркеры активности процесса в почках.

Гиперлипидемия обычно характеризуется гиперхолестеринемией (повышение уровня ЛПНП и ЛПОНП) и триглицеридемии. В 13 % случаев ХПН гиперлипидемия не сопровождается повышением уровня холестерина.

В генезе нарушений липидного обмена имеют значение следующие причины:

· экскреция с мочой ЛПВП;

· экскреция с мочой липопротеиновой липазы;

· усиление синтеза холестерина в печени;

· снижение катаболизма холестерина вследствие резкого уменьшения в крови лецитин-холестерин-ацетилтрансферазы;

· нарушение метаболической функции почек (снижение выработки липопротеиновой и триглицериновой липаз, поэтому в кровь поступают нетрансформируемые и неиспользуемые почкой липиды);

· гиперинсулинемия в результате нарушения деградации инсулина в почках проявляется повышением почечного синтеза и секреции триглицеридов в форме пре-β-липопротеидов, утилизацией глюкозы печенью, продукцией жирных кислот и триглицеридов. При волчаночном нефрите имеется тенденция к снижению холестерина и липопротеидов.

В патогенезе гиперлипидемии при нефротическом синдроме существенная роль принадлежит печени, где на фоне снижения белкового синтеза и активности триглицериновой липазы активируется синтез липопротеидов. У больных с уремией снижается активность липопротеидлипазы в крови в связи с увеличением содержания ингибитора этого фермента.

При нефротическом синдроме в фазу его формирования в почках снижается продукция простагландинов, что следует считать одной из причин задержки натрия и воды в организме.

При развитии отечного синдрома происходит перемещение белков и воды в интерстициальное пространство (для удержания 10-20 л воды в интерстиции требуется 30 г белка). Объем циркулирующей крови уменьшается. Перемещение белков в интерстиции возможно благодаря повышенной проницаемости сосудистой стенки вследствие гистаминемии, гипокальциемии, активации калликреин-кининовой системы, повышенной активности гиалуронидазы, изменений структуры межуточного вещества вследствие деполимеризации мукополисахаридов.

В условиях гиповолемии включается механизм, направленный на ее устранение: активация волюморецепторов, повышение секреции АДГ и альдостерона, усиление реабсорбции воды и натрия на фоне сниженной фильтрации из-за уменьшенного ОЦК. Наступает временная компенсация. Однако наличие основного патологического процесса в почках и сохраняющаяся гипоальбуминемия определяет повторное включение описанных процессов и поддержание отечного синдрома в условиях гипоонкии.

У некоторых пациентов отечный синдром протекает при нормальном уровне общего белка крови. Это связано с диспротеинемией, при которой увеличена глобулиновая фракция и резко снижено содержание альбумина (например, гипергаммаглобулинемия при системной красной волчанке).

Нарушения в системе гемостаза при ХПН проявляются гиперкоагуляцией в результате нарушения соотношений коагуляционного, антикоагулянтного и фибринолитического потенциалов в сторону первого. С мочой выводится антитромбин-III, в результате чего коагуляционный потенциалсмещается в сторону гиперкоагуляции, возникает опасность тромбозов. Возможны внутрисосудистые тромбозы вплоть до развития ДВС. В последующем угнетение гемопоэза и прогрессирующая тромбоцитопения определяют развитие геморрагических проявлений и гипокоагуляцию.

Патогенез анемии при ХПН связан с усилением гемолиза, микрокровотечениями вследствие нарушений в системе гемостаза и, в первую очередь, – со снижением продукции эритропоэтина. При уремии период полураспада эритропоэтина, как и других низкомолекулярных белков (инсулин, лизоцим, β-микроглобулин), увеличивается в связи с замедлением их инактивации в почках. Но это не компенсирует в полной мере дефицита эритропоэтина. Чувствительность клеток костного мозга к эритропоэтину снижается в связи с повышением концентрации ингибитора эритропоэтина и накоплением в крови токсических веществ, таких как продукты распада креатинина, МСМ. При уремии происходят существенные нарушения метаболизма железа за счет снижения его потребления. Гемолиз объясняется изменением свойств мембран эритроцитов под влиянием уремических токсинов, фосфолипидные структуры становятся более чувствительными к оксидантам.

Внутрисосудистому гемолизу эритроцитов способствует микроангиопатия, прогрессирующая благодаря изменению свойств эпителия и появлению грубых фибриновых отложений в сосудах из-за снижения фибринолитической активности крови при прогрессирующей ХПН.

Дата добавления: 2015-07-08