Механизмы регуляции АД

Известно, что вся сложная система циркуляции крови существует для обеспечения эффективного транскапиллярного обмена. В свою очередь к факторам, его определяющим, относятся суммарная площадь функционирующих капилляров, степень проницаемости сосудов, а также соотношение осмоонкотического давления крови и тканевой жидкости с гидродинамическим давлением крови (АД) в сосудах. Сама же величина АД обеспечивается функционированием сложной системы механизмов регуляции.

Механизмы регуляции АД условно могут быть разделены на гемодинамические факторы, которые непосредственно формируют гидродинамическое давление, и собственно регуляторные механизмы (нервные и гуморальные), меняющие его уровень в зависимости от обстоятельств. Выделяют пять основных гемодинамических факторов, которые формируют гидродинамическое давление: ударный объем (характеристика насосной способности левого желудочка), объем циркулирующей крови, общее периферическое сопротивление и сопротивление резистивных сосудов (артериол и терминальных артерий с прекапиллярными сфинктерами), эластическое сопротивление стенок аорты и ее крупных ветвей, а также вязкость крови.

Величина среднего гемодинамического давления на входе в артериолы находится в весьма узком диапазоне и составляет 85-90 мм рт. ст. Она определяется произведением величины минутного объема (в свою очередь зависящего от насосной способности левого желудочка и объема циркулирующей крови) на величину общего периферического сопротивления (Р=МОхОПС). Примечательным является то, что общее периферическое сопротивление обратно пропорционально четвертой степени радиуса резистивных сосудов. Отсюда следует закономерный вывод, что величина просвета резистивных сосудов является чрезвычайно важным фактором, определяющим величину АД.

Изучение особенностей изменения гемодинамики при АГ показало, что, несмотря на достаточно большое количество их вариантов (по данным М.С.Кушаковского, три типа при лабильной форме АГ и пять при стабильной форме АГ), повышение величины ударного объема происходит только в

20% всех случаев, а повышение общего периферического сопротивления - в 80-90%. Отсюда следует, что главной особенностью гемодинамических изменений при АГ является повышение общего периферического сопротивления, а значит, можно сделать вывод, что основным плацдармом морфологических и функциональных изменений при АГ является резистивный сосуд. Здесь же, чуть забегая вперед, целесообразно отметить, что при последовательном уменьшении радиуса сосуда (артерии - артериолы - метаартериолы - прекапиллярные сфинктеры) наблюдается уменьшение значимости влияния на величину его просвета нервных факторов и возрастает значимость гуморальных механизмов. Этот факт хорошо соотносится с данными о более раннем (с точки зрения как филогенеза, так и онтогенеза) развитии именно гуморальных механизмов по сравнению с нервными.

В основе современных представлений о регуляции АД лежат результаты многолетних исследований A.Guyton, B.Folkow, A.Cowley. Все нервные и гуморальные механизмы регуляции АД условно могут быть объединены в две группы функциональных систем - кратковременного и длительного действия. Согласно теории функциональных систем П.К.Анохина под последней понимают замкнутое физиологическое образование с непрерывной обратной информацией об успешности данного приспособительного действия. Системы кратковременного действия относятся к пропорциональным системам, у которых ответ пропорционален величине входного сигнала, а системы длительного действия - к интегральным, у которых главным образом в силу большей многоступенчатости такой зависимости не наблюдается.

К основным системам кратковременного действия относятся барорецепторный рефлекс, почечный эндокринный плазменный контур и симпатико-адреналовая система. Барорецепторный рефлекс, как и другие системы кратковременного действия, в основном удерживает АД от чрезмерного понижения. Он срабатывает через 1-5 с, удерживает свой тонус в течение часов и не дает выходить АД за пределы 100-120 мм рт. ст. при смене положения тела и стрессах. Почечный эндокринный плазменный контур срабатывает через 2-4 мин, удерживает свой тонус в течение суток, удерживает АД от понижения за пределы 60-100 мм рт. ст. Симпатико-адреналовая система срабатывает при физических и психоэмоциональных стрессах, увеличивает ударный объем, расширяет сосуды сердца, легких, мышц и кожи, суживает сосуды брюшной полости, тем самым оптимизируя кровоток в пользу систем, обеспечивающих движение.

Система регуляции длительного действия (интегральная) условно может быть разделена на два контура - прессорный и депрессорный. Основными элементами прессорного контура являются представленные в сосудах и сердце тканевые системы ренин-ангиотензин-альдостерона (РААС), почечная система РААС, а также вазоконстрикторные вещества собственно эндотелия -эндотелины 1, 2 и 3. Большое значение в регуляции АД имеют мозговые механизмы, представленные РААС, центральной нервной системой (ЦНС) (влияние на солевое поведение, стимуляция выделения вазопрессина), эндотелинами, вазопрессином и нейропептидом Y (вазопрессия, потенцирование эффектов норадреналина).

Важно подчеркнуть, что многие элементы прессорного контура (особенно альдостерон) стимулируют наработку в стенке сосудов коллагена и тем самым помимо преходящей вазоконстрикции способствуют развитию морфологических труднообратимых изменений в сосудах - их ремоделированию, что является морфологической базой для закрепления АГ. Аналогичные структурные изменения, происходящие в стенке сердца, способствуют повышению жесткости миокарда и развитию его диастолической дисфункции.

Депрессорный контур системы регуляции АД, являясь достаточно мощным, также условно может быть разделен на несколько блоков: депрессорную систему стенки сосудов, систему натрийуретических пептидов и депрессорные системы мозгового слоя почек и ЦНС. Основным элементом депрессорной системы стенки сосудов, безусловно, является сильнейший вазодилататор оксид азота, выделяющийся при активации эндотелиальной синтазы оксида азота и в присутствии таких веществ, как ацетилхолин, АТФ, брадикинин, а также при механической деформации стенки сосуда (напряжение сдвига) и при гипоксии. К депрессорной системе стенки сосудов также могут быть отнесены натрийуретический пептид С и адреномедуллин.

Депрессорная система мозгового слоя почек представлена двумя основными блоками - системой

простагландинов и калликреин-кининов. Простагландины мозгового слоя почки (Е2, h, A₂, F2) оказывают три основных эффекта, имеющих прямое отношение к экскреции воды, а именно: снижают способность антидиуретического гормона повышать проницаемость эпителия собирательных трубок для воды, усиливают кровоток в сосудах этой зоны и ингибируют реабсорбцию натрия и хлоридов в толстом восходящем колене петли Генле. Калликреин-кининовая система почек тоже способствует усилению почечного кровотока и стимуляции натрийуреза.

Натрийуретические пептиды, условно объединенные в собственную функциональную систему, продуцируются в стенке предсердий (два наиболее активных субтипа) и головном мозге (три субтипа).

В ЦНС тоже имеются мощные депрессорные механизмы. К настоящему времени достаточно хорошо изучены гипотензивные эффекты, обусловленные стимуляцией имидазолиновых, допаминергических, серотониновых и ссг-адренорецепторов. Сюда же могут быть отнесены уже упомянутые мозговые натрийуретические пептиды. Основные концепции патогенеза АГ

Все концепции патогенеза АГ могут быть условно разделены как минимум на две группы. В первой группе АГ рассматривается как болезнь нарушений регуляции АД, во второй - как болезнь приспособления.

К первой группе может быть отнесена длительное время доминировавшая теория нейрогенного происхождения АГ.

Виды нейрогенных АГ: 1 Центрогенные: в следствии нарушения ВНД, в результате органического поражения мозга; 2 Рефлекторные: развивающиеся на базе условного рефлекса, развивающиеся на базе безусловного рефлекса.

ГЦентрогенные АГ.

1. Нарушение ВНД

Причины: перенапрежение и срыв основных корковых нервных процессов, нарушение их сбалансированности и подвижности.

- Развитие невротического состояния.

-Формирование корково-подкоркового комплекса возбуждения- закономерного следствия невроза. Этот комплексвключает симпатические ядра заднего гипаталамуса и адренергические структуры ретикулярной фармации и кардиовазомоторного центра.

- Усиление влияний симпатической нервной системы на органы и ткани. Проявляется высвобождением избыткакатехоламинов.

- Повышение под влиянием катехоламинов тонуса стенок артериальных и венозны сосудов.

- Стимуляция катехоламинами работы сердца: увеличение ударного и минутного выброса крови.

- Повышение систолического и диастолического АД.

- Активация других «гипертензивных» систем.

- Потенцирование степени и длительности сужения артериол и венул, увеличение ОЦК, повышение сердечного выброса.

Всё это приводит в следствии к стойкому повышению АД - развивается артериальная гипертензия.

2. Органическое повреждениеструктур мозга.

Причины: травма мозга, энцефалиты, опухоли мозга или его оболочек, кровоизлияния в желудочки мозга, очаговые ишемические поражения мозга.

- Указанные причины непосредственно повреждают структуры, участвующие в регуляции
уровня АД (симпатические ядра гипоталамуса, ретикулярную фармацию, кардиовазомоторный
центр). Это активирует симпатическую нервную систему и систему «гипоталамус-гипофиз-
надпочечники». Повышение же в крови уровней катехоламинов, АДГ, кортикостероидов,
тиреоидных гормонов обуславливает увеличение тонуса стенок резистивных сосудов и как
следствие - общее переферическое сопративление сосудов, повышение ОЦК, возрастание
величины сердечного выброса.

В результате развивается стойкое повышение АД-артериальная гипертензия.

Цереброишемическая гипертензия.

Причины: нарушение кровоснабжения головного мозга, особенно продолговатого, где расположен сосудодвигательный центр. Наблюдается при атеросклерозе, тромбоз кровоснабжающих мозг сосудов, сдавливающих мозг и его сосуды опухолях.

- Мозг весьма чувствителен к снижению содержания кислорода в крови. В организме существует система защиты от нарушения кровоснабжения в виде механизмов, обеспечивающих повышение системного АД (это ведёт к увеличению перфузионного давления давлении во всех органах, включая мозг), понижающих сопративление сосудовмозга кровотоку (вазодилятация), а также включающих коллатеральное кровоснабжение.

- При значительном снижении перфузионного давления в сосудах мозга активируется симпатико-адреналовая система. Это приводит к существенному и стойкому увеличению концентрации катехоламинов в крови.

- Повышение уровня адреналина и норадреналина вызывают значительное увеличение серечного выброса (за счёт их положительных хроно- и инотропного эффектов) и сужение артериол, ведущее повышению ОПСС.

Эти эффекты катехоламинов приводят к значительному повышению АД. При хронической ишемии мозга это завершается развитием артериальной гипертензии.

- Гипертензию усугубляет увеличение в крови pCCte, повышение приводит к непосредственной
активации нейронов вазомоторного центра и возрастанию возбудимости нервных клеток других
структур мозга. Это патенцирует активацию нейронов симпатической нервной системы, что
сопровождается ещё большей гиперкатехоламинемией и гипертензией.

П.Рефлекторные артериальные гипертензии.

1. Условнорефлекторные артериальные гипертензии.

Причины: повторное сочетание индифферентных сигналов с действием агентов, вызывающих повышение АД.

- После определённого числа сочетаний увеличения АД регистрируется уже только на
индифферентный сигнал. Через некоторое время может развиваться стойкое повышение АД.

2. Безусловнорефлекторные артериальные гипертензии.

Причины: хроническое раздражение экстеро- и интерорецепторов, нервных стволов и нервных центров - длительно протикающие болевые синдромы, энцефалиты, опухоли мозга.

- Формирующиеся вследствие прекращения афферентной импульсации, оказывающей тормозящее влияние на тоническую активность кардиовазоматорного центра.

- Длительное снижение или прекращение импульсации от указанных и других зон «высвобождает» кардиовазомоторный центр от сдерживающих влияний и может обусловить развитие артериальной гипертензии.

Поскольку реализация психоэмоционального перенапряжения происходит в основном через увеличение продукции и выброса катехоламинов, тесно связанной с ней можно считать и концепцию повышения тонуса симпатической нервной системы как ведущего механизма развития АГ. Действительно, данные кардиоинтервалографии подтверждают, что тонус симпатической нервной системы у большинства больных АГ повышен. Убедительным подтверждением этой теории является несомненный успех Р-адреноблокаторов, доказавших свою эффективность в большом количестве многоцентровых исследований. Однако однозначно говорить о том, что простое повышение активности симпатической нервной системы является причиной гипертензии, пожалуй, нельзя, хотя бы потому, что уровень катехоламинов в плазме крови увеличен только у 40% больных АГ и в большей степени зависит от возраста.

Скорее всего речь идет о дисбалансе внутри самой симпатической нервной системы. Реципрокные взаимоотношения между симпатическими центрами головного мозга и периферическими ее отделами описаны полвека тому назад, а выраженный гипотензивный эффект агонистов осг-адренорецепторов, расположенных в продолговатом мозге, послужил основой для создания теории ослабления синтеза норадреналина в симпатических нейронах головного мозга и ослабления чувствительности осг-адренорецепторов к действию катехоламинов.

В пользу той концепции, что АГ есть болезнь поломки регуляции АД, могут быть отнесены

данные о нарушении барорецепторного рефлекса у больных АГ. Хорошо известно, что у пожилых больных АГ снижена чувствительность барорефлекса. Более того, эфферентный кардиохронотропный компонент барорефлекса ослаблен, а эфферентный сосудистый компонент усилен недостаточно у большинства больных АГ независимо от возраста. Однако расценивать этот патофизиологический механизм в качестве ведущего нельзя хотя бы потому, что согласно экспериментальным данным перерезка синокаротидных и аортальных депрессорных нервов вызывает лишь лабильную мягкую гипертензию.

Необходимо отметить, что и симпатико-адреналовая система, и барорефлекс согласно ранее приведенной классификации относятся к системам кратковременного действия. В силу этого АГ, спровоцированная нарушением этих регуляторных механизмов, должна была бы иметь преходящий, т.е. лабильный характер (как в случае с перерезкой синокаротидных и аортальных депрессорных нервов). Однако, как и в большинстве случаев, данное разделение носит весьма условный характер. В частности, в эксперименте было показано, что разрушение n.tracti solitarii продолговатого мозга, где происходит переключение барорецепторного рефлекса от афферентных нервов от дуги аорты на эфферентные к резистивным сосудам, вызывает стойкую тяжелую гипертензию, купируемую аг-агонистами.

Тем не менее логика подсказывает, что нарушение регуляторных процессов как причины развития АГ в первую очередь следует искать в интегральных системах управления АД. Так, очень большое количество работ второй половины минувшего столетия было посвящено изучению поломок механизмов регуляции водно-солевого обмена как причины развития АГ. Краеугольным камнем этой концепции является тезис о задержке натрия и воды в организме с развитием гиперволемии и, следовательно, гипертензии. Концепция нарушенного водно-солевого обмена предполагает ухудшение выделения натрия не только вследствие ухудшения функционирования почечных канальцев на фоне нефросклероза (воспалительного, инволютивного, медикаментозного), но и вследствие усиления воздействия РААС и симпатико-адреналовой системы, а также снижения эффективности функционирования систем натрийуретических пептидов.

Эндокринные артериальные гипертензии.

Виды эндокринных гипертензии: 1. АГ при эндокринопатиях надпочечников, 2. При эндокринопатиях щитовидной железы.

1.При эндокринопатиях почек.

1. Минералокортикоидные артериальные гипертензии.

Причина: избыточный синтез минералокортикоида альдостерона.

Первичный гиперальдостеронизм - синдром Кона (аденома продуцирующая альдостерон), адренокортикальная карцинома, первичная надпочечниковая гиперплазия, идиопатическая двусторонняя надпочечниковая гиперплазия.

Вторичный альдостеронизм - следствие патологических процессов, протекающих в других органах и их физиологических системах.

- Увеличение содержания альдостерона в крови

- Почечные эффекты: стимуляция реабсорбции ионов Na, гиперосмия крови,

активация синтеза и инкренции АДГ,

реабсорбция избытка жидкости,

гиперволемия,

увеличение: ОПСС, ОЦК, сердечного выброса крови.

Артериальная гипертензия

- Внепочечные эффекты:
транспорт избытка Na в клетки

набухание клеток, в том числе эндотелия и миоцитов стенок сосудов повышение тонуса миоциотов стенок сосудов и сердца

увеличение чувствительности стенок сосудов и миокарда к гипертензивным агентам увеличение: ОПСС, ОЦК, сердечного выброса крови. Артериальная гипертензия

Весьма оригинальную, но убедительную концепцию развития гипертензии как следствия нарушения водно-солевого обмена на основе экспериментальных данных предложил А.Гайтон. Он показал, что у больных АГ для выведения через почки равного со здоровыми людьми количества натрия и воды требуется большая величина АД. Таким образом, в данном случае АГ носит компенсаторный характер и направлена на поддержание нормального водно-электролитного баланса в организме.

Несомненным подтверждением правомочности концепции нарушенного водно-солевого баланса как причины развития АГ является отчетливый эффект диуретиков, так же как и для Р-адреноблокаторов, доказанный в большом количестве многоцентровых исследований. Тем не менее придавать этой теории главенствующий характер было бы неправильно, поскольку отчетливые нарушения водно-солевого обмена действительно обнаруживаются у большинства пожилых (нефросклероз), но не более чем у 30% молодых гипертоников. У последней категории водно-солевые нарушения чаще всего обусловлены генетически предопределенными нарушениями обмена натрия в канальцах, уратным поражением канальцев, а также развитием поствоспалительного или медикаментозного нефросклероза.

Правда, следует подчеркнуть, что, поскольку явления нефросклероза присущи основной массе людей, перешагнувших возрастной рубеж 60-65 лет, в абсолютном исчислении нарушения регуляции водно-солевого баланса наблюдаются у большей части больных АГ, так как именно эта возрастная категория в значительной мере определяет "популяцию" больных АГ. Основными причинами развития нефросклероза к этому возрасту являются естественные инволютивные процессы, следствия мочевой инфекции у женщин и нарушения уродинамики на фоне гиперплазии простаты у мужчин. Выраженность склеротических изменений в почках, как правило, весьма умеренна и не сопровождается изменением нормальных значений уровня креатинина и электролитов крови. Наиболее часто нефросклероз имеет место именно у гипертоников, что, в частности, подтверждается более высоким у них уровнем креатинина в крови и менее интенсивной суточной экскрецией с мочой натрия (но при не выходящих за пределы коридора нормы значениях!) в сравнении с людьми того же возраста, но имеющих нормальный уровень АД. Отсюда следует, что с учетом универсальности присутствия данного патогенетического механизма АГ (нарушения регуляции водно-электролитного баланса), большинству больных АГ старше 60-65 лет целесообразно назначение диуретиков.

Особенная роль нефросклероза в развитии АГ рассматривается не только с той точки зрения, что он является причиной нарушения регуляции водно-солевого баланса. В частности, в работах Б.И.Шулутко убедительно показано, что формирование нефросклероза сопровождается значимым снижением эффективности депрессорных почечных механизмов регуляции АД и тем самым провокацией АГ.

Разработка и внедрение в широкую клиническую практику в последней четверти минувшего столетия "новых" (по сравнению со "старыми" диуретиками и Р-адреноблокаторами) классов препаратов - антагонистов кальция и ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), а затем и подтверждение в многоцентровых исследованиях их блестящего гипотензивного эффекта, послужили основанием для исследований по изучению поломок регуляции АД вследствие нарушений обмена кальция и в системе РААС.

Правда, здесь же нужно сделать оговорку о неоднозначности оценки роли поломки того или иного механизма регуляции АД в развитии АГ на основании фактов гипотензивного эффекта препарата, препятствующего действию этого механизма. Дело в том, что данный препарат (допустим, диуретик) все равно может снижать АД у больного АГ, даже если у него не задействован в патогенезе гипертензии механизм нарушения натрийуреза, а ведущим является, допустим, избыточная активация адренергических механизмов. Так, например, и у здорового

человека при отсутствии каких-либо нарушений в регуляции АД любой гипотензивный препарат вызовет снижение АД. Другое дело, что выраженность эффекта диуретика у данного больного будет меньшей, чем от Р-адреноблокаторов, и, скорее всего, быстро приведет к развитию феномена "ускользания АД" вследствие еще большей активации адренергических механизмов, дополнительно стимулированных по принципу контррегуляции. Отсюда же следует вывод о значимости правильного подбора гипотензивных препаратов на основании знаний патогенеза заболевания.

В наибольшей степени нарушения регуляции обмена кальция как причины развития АГ были изучены Ю.В.Постновым и С.Н.Орловым, которые сформулировали "мембранную" теорию гипертензии. Суть данной концепции заключается в том, что у больных АГ имеется генетически обусловленный дефект плазматических мембран, вызывающий нарушение трансмембранного транспорта кальция. Следствием этого является накопление кальция в цитозоле с последующим повышением контрактильности гладкомышечных клеток сосудов и кардиомиоцитов, усиление активации симпатико-адреналовой системы, повышение секреции кортизола и инсулина. Все эти процессы закономерно ведут к повышению АД с одновременными морфологическими изменениями сосудов и сердца. Как уже говорилось, подтверждением значимости этих механизмов является многократно доказанный эффект блокаторов кальциевых каналов.

Первоначально концепция нарушений регуляции в РААС рассматривала преимущественно ее плазменный контур и в определенной степени изолированно от других нейрогуморальных систем. Однако с самого начала обращал на себя внимание тот факт, что повышение уровня ренина в плазме наблюдается не более чем у 40% больных гипертонией. Но главными стимулами создания новой базисной концепции формирования АГ - концепции нейрогуморального дисбаланса - в более широком плане, чем только внутри РААС, послужило открытие ее в тканях сосудов и сердца, а также распознавание физиологической роли оксида азота. Основная суть концепции нейрогуморального дисбаланса, который развивается на плацдарме эндотелия (другими словами -эндотелиальной дисфункции) заключается в том, что при нарушении баланса между вазоконстрикторами и проагрегантами, с одной стороны, и вазодилататорами и антиагрегантами -с другой, такие нормальные вазодилататоры, как адреналин, ацетилхолин, брадикинин, АТФ, АДФ, а также напряжение сдвига, не способны вызвать адекватное расслабление сосудов. Очень важным является также то, что нейрогуморальный дисбаланс в пользу вазоконстрикторов способствует пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и кардиомиоцитов, а кроме того, и развитию склеродегенеративных процессов.

К вазоконстрикторам и проагрегантам относятся ангиотензин II, эндотелины 1, 2 и 3, простагландин F2, тромбоксан А2, лейкотриены С и D. К вазодилататорам - оксид азота, брадикинин, эндотелиальный фактор гиперполяризации, простациклин, простагландин Е2. Наиболее важные позиции в балансе эффектов этих веществ занимают эффекты ангиотензина II и оксида азота. Именно поэтому открытие ИАПФ, а позже и антагонистов рецепторов I типа ангиотензина II, явилось по сути подбором ключа к торможению не только вазоконстрикции, но и пролиферации гладкомышечных клеток (основного механизма стабилизации или "закрепления" АГ). Более того, в течение двух минувших десятилетий было показано, что нейрогуморальный дисбаланс, разворачивающийся на плацдарме сосудов и миокарда, играет очень важную роль в атерогенезе и тромбогенезе, а также в развитии сердечной недостаточности.

Отдельным образом необходимо подчеркнуть, что в последние время гипотензивный, вазо- и кардиопротективный эффект р-адреноблокаторов объясняется именно с позиций их позитивного влияния на нейро-гуморальный баланс.

Все эти факты послужили основой для создания универсальной концепции развития основных сердечно-сосудистых заболеваний, которые инвалидизируют людей и являются причиной их смерти - концепции сердечно-сосудистого континуума, предложенной в 1991 г. V.Dzau и E.Braunwald. В настоящее время под сердечно-сосудистым континуумом понимается совокупность связанных между собой патологических процессов в сердечно-сосудистой системе (атеросклероз, АГ, сахарный диабет) и вариантов их исходов (инфаркт миокарда, инсульт, хроническая сердечная недостаточность), развивающихся на единой патофизиологической базе (нейроэндокринная

дисрегуляция, эндотелиальная дисфункция, ремоделирование сердца и сосудов, тромбозы). Данная концепция носит не только универсальный, но и сугубо утилитарный характер, поскольку ее создание и развитие во многом были стимулированы постижением исключительной роли тканевой РААС в сердечно-сосудистой патологии, в свою очередь индуцированной внедрением в практику ИАПФ.

Универсальность и большая патофизиологическая значимость механизма нейрогуморальной дисрегуляции обусловливают высокую антигипертензивную эффективность (точнее сказать, эффективность по профилактике ремоделирования сосудов) ИАПФ и делают назначение этих препаратов практически беспроигрышным у большинства больных.

Таким образом, на настоящий момент времени известно два основных патогенетических механизма АГ, подлежащих практически облигатной коррекции у больных гипертонией, -эндотелиальная дисфункция у абсолютного их большинства и нарушения регуляции натрийуреза у пожилых, сольчувствительных и всех больных АГ, имеющих любые заболевания почек и мочевыводящих путей. Отсюда неизбежно следует вывод о целесообразности одновременного назначения препаратов как минимум двух классов - ИАПФ и диуретиков - при лечении большинства больных гипертонией.

Все перечисленные теории условно могут быть отнесены к концепциям, рассматривающим АГ как болезнь нарушения регуляторных механизмов. Общим их достоинством является то, что все они в той или иной степени точно описывают то, как развивается АГ, а общим их недостатком является то, что они не способны дать ответ на важнейший вопрос - почему все-таки она возникает. В связи с этим очень большие надежды с начала 90-х годов возлагались на достижения бурно развивающихся молекулярно-генетических технологий. Перечень так называемых кандидатных генов, включенных в работу по изучению природы АГ, составил к настоящему времени не один десяток. Это гены, которые кодируют белковые структуры, принимающие участие в регуляции АД и, наиболее вероятно, в развитии АГ. К этим генам относятся гены ангиотензина И, рецепторов I типа ангиотензина II, ангиотензинпревращающего фермента, субъединиц Р-адренорецепторов, синтазы оксида азота, белков, принимающих участие в транспорте ионов натрия через мембраны почечных канальцев и т.д.

Большинство генов могут у каждого человека находиться, как правило, в одном из трех возможных состояний. При этом показано, что, действительно, эффективность функционирования белковых структур, синтезированных различными полиморфными состояниями одного и того же гена, может весьма существенно различаться. Однако пока надо признать, что только в отношении гена ангиотензина II результаты большинства громадного числа различных исследований сходятся. В отношении же других кандидатных генов результаты пока носят весьма противоречивый характер.

В качестве объяснения такого положения дел можно выделить две основные причины. Первая -АГ является мультифакторным заболеванием. Мультифакторность заболевания подразумевает, во-первых, его полигенность, т.е. обусловленность наличия целой комбинации генов, кодирующих неполноценные с точки зрения эффективности регуляции АД белковые структуры, а во-вторых, очень большую степень зависимости от влияния факторов окружающей среды. Вторая - при организации генетических исследований недостаточно учитывается факт неоднородности АГ, на который указывал еще Г.Ф.Ланг.

2. Глюкокортикоидные артериальные гипертензии - результат гиперпродукции глюкокортикоидов, в основном кортизола. В основном все гипертензии этого типа развиваются при болезни Иценко - Кушенга.

З.Катехоламиновые артериальные гипертензии - развиваются в связи со значительным увеличением в крови катехоламинов: адреналин, норадреналин.

- Адреналин воздействует как на альфа, так и на бета-адренорецепторы. В связи с этим развивается вазоконстрикция и возрастание работы сердца и выброса в крови в сосудистое русло.

- Норадреналин стимулирует в основном альфа - адренорецепторы и в меньшей степени бета. Это приводит к повышению АД за счёт суживающего эффекта.

- Развитие артериальной гипертензии.

П. АГ при эндокринопатиях щитовидной железы. Причины: гипертиреоз, гипотириоз.

- В основе развития артериальной гипертензии лежит кардиотонический эффект Тз и Т4. Он
характеризуется значительным увеличением минутного выброса сердца. Это достигается за счёт
выраженной тахикардии (в связи с положительным хронотропным эффектом) и увеличения
ударного выброса (вследствие положительного инотропного эффекта тиреоидных гормонов).

III. АГ при расстройствах эндокринной функции гипоталамо-гипофизарной системы. Причины: гиперпродукция АДГ и АКТГ.

- Активация реабсорбции жидкости из первичной мочи. Это результат при взаимодействии АДГ с его рецепторами, связанными с водными каналами - аквапоринами.

- Увеличение ОЦК. Это само по себе можетпривести к повышению уровня АД.

- Повышение величины сердечного выброса. Вызвано увеличением притока крови к сердцу в связи с гиперволемией. Избыток крови, растягивает миокард, увеличевает (согласно закону Франка - Старлинга) силу его сокращений и как следствие - величену выброса сердца и уровня АД.

Артериальные гипертензии, вызванные гипоксией органов.

ГГипертензия артериальная вазоренальная.

Причины: ишемия почки (почек) вследствие окклюзии почечных артерий.

П. Гипертензия артериальная ренопаренхиматозная.

Причины: врождённые или приобретённые заболевания почек (двусторонние: гломерулонефрит, диабетическая нефропатия, поликистоз и т.д., односторонние поражения почек: пиелонефрит, опухоль, травма, гипоплазия и т.д.).

Вторая группа концепций развития АГ рассматривает ее как следствие нарушения процессов адаптационных механизмов человека. В отличие от концепций первой группы они в основном объясняют не как, а почему развивается АГ. Так, представленная выше теория А.Гайтона, расценивающая повышение АД как способ компенсации нарушения натрийуреза, безусловно, может быть отнесена к их категории. Еще в 40-х годах Н.Н.Савицкий и позже - в 70-х годах минувшего столетия I.Page высказали предположение, что АГ является способом компенсации сниженной перфузии тканей. Н.Н.Савицкий полагал, что АГ может способствовать повышению тканевого кровотока, нарушенного вследствие дисфункции механизма, открытого А.Крогом -последовательного открытия и закрытия капилляров. Согласно "мозаичной теории" I.Page АГ компенсирует уменьшенный объем перфузии тканей, наступающей в результате влияния на нее комбинации восьми основных факторов, а именно: измененных эластичности сосудов, вязкости крови, ударного объема, просвета сосудов, объема циркулирующей крови и реактивности, а также неадекватного воздействия нервных и химических факторов.

Но существует и третий вариант концепций, который рассматривает в отличие от второй группы АГ не как в определенном смысле позитивный, т.е. компенсирующий нарушенные функции процесс, а как проявление срыва адаптации в условиях поломок механизмов регуляции АД. Главным достоинством такого подхода является то, что он одновременно объясняет не только как, но и почему происходит развитие АГ.

Согласно концепции Е.Е.Гогина в условиях избытка и биологически непредусмотренного характера стрессовых реакций (урбанизация, миграции) на фоне неблагоприятных поведенческих факторов (курение, гипокинезия, ожирение, алкоголь) у человека происходит более частое и филогенетически неоправданное (т.е. не сопровождающееся повышением физических нагрузок) повышение АД. Главным механизмом этого повышения АД является констрикция резистивных сосудов вследствие активации сосудистой РА АС. Если механизмы регуляции АД имеют большой запас прочности, то гипертензия имеет лабильный и в основном ситуационно оправданный характер. Однако если имеются генетически предопределенные нарушения механизмов регуляции АД, в первую очередь эндотелиальная дисфункция, происходит пролиферация гладкомышечных клеток сосудов и наработка коллагена, неизбежно приводящие к ремоделированию сосудов. Следствием ремоделирования сосудов является стабилизация АГ.

Данная концепция на настоящий момент времени является наиболее стройной и логичной. По своей сути она описывает эссенциальный механизм АГ и в наибольшей степени соответствует гипертензии, развивающейся в средней трети человеческой жизни. Однако, как уже указывалось выше, еще Г.Ф.Ланг указывал, что АГ по своей природе весьма неоднородна и, скорее всего, представляет собой сумму различных состояний, которые в свою очередь, по всей видимости, должны иметь особенности клинических проявлений и механизмов их развития.

Большой вклад в развитие этих идей внес М.С.Кушаковский, описавший гиперадренергический, гипергидратационный, ангиотензинзависимый, кальцийзависимый и цереброишемический клинико-патогенетические варианты АГ. Во все современные классификации включено понятие "артериальная гипертензия у пожилых", как правило, объединяющее четыре различные ее формы -стабильную систолодиастолическую, изолированную систолическую гипертензию на фоне атеросклероза почечных артерий и лабильную гипертензию пожилых. В течение последних пяти лет сформировалось вполне отчетливое описание еще одного клинико-патогенетического варианта АГ - гипертензии при метаболическом сердечно-сосудистом синдроме.

Отдельно следует подчеркнуть два момента. Первое - все эти клинико-патогенетические варианты не подпадают под понятие "симптоматические артериальные гипертензии" и по сути дела входят в понятие "гипертоническая болезнь". Второе - АГ у разных людей может возникать в разном возрасте, а это, по всей видимости, должно происходить с задействованием различных патогенетических механизмов, а значит, и формированием различных клинико-патогенетических вариантов.

В отношении связи возраста и АГ известно, что по мере старения человека вероятность развития гипертензии существенно возрастает, при этом "скачок" частоты встречаемости гипертензии происходит, по данным разных авторов, в весьма узком возрастном диапазоне 32-35 лет, а затем примерно до 55 лет продолжается крутой линейный его рост со снижением скорости роста после 55 лет. Нами (С.А.Бойцов, М.А.Карпенко) было показано, что факторный анализ большого массива параметров, описывающих морфологические, функциональные и биохимические характеристики, позволяет зафиксировать у больных АГ нелинейный (в отличие от людей, не имеющих АГ) характер изменения этих параметров со своеобразными "скачками" (или "изломами") в 35 и 48 лет, что позволяет выделить три группы больных АГ: младшая группа - до 35 лет, средняя группа - от 35 до 48 лет, и старшая группа - старше 48 лет [16].

Анализ морфологических, функциональных, биохимических и молекулярно-генетических параметров больных АГ свидетельствует, что в молодом возрасте (до 35 лет) у мужчин основной их особенностью является гиперактивация симпатико-адреналовой системы или гораздо реже встречающееся и, по всей видимости, обусловленное генетически предопределенными особенностями РААС раннее ремоделирование резистивных сосудов и сердца. У женщин гипертензия в этом возрасте встречается существенно реже. Для этих женщин характерно наличие дисфункции почечных канальцев (сниженный натрийурез), развивающейся, по всей видимости, либо вследствие генетических особенностей, либо нередкой для молодых женщин инфекции мочевых путей. Также часто у молодых женщин, больных АГ, встречается дисфункция эндотелия, по всей видимости, ассоциированная с курением.

У мужчин, имеющих АГ, которая возникла в среднем возрастном диапазоне (от 35 до 48 лет), основной особенностью является наличие метаболического сердечно-сосудистого синдрома. По современным представлениям АГ у больных с метаболическим синдромом развивается вследствие гиперактивации симпатико-адреналовой системы, сниженного натрийуреза с гиперволемией, эндотелиальной дисфункции и гипертрофии гладкомышечных клеток резистивных сосудов. При этом в качестве причин гиперактивации симпатико-адреналовой системы рассматриваются гиперлептинемия и генетически предопределенная синаптическая дисфункция. Причина снижения натрийуреза у этих больных пока не очень ясна, но не исключено, что она связана с тубулоинтерстициальным поражением почек на фоне часто наблюдающегося при метаболическом синдроме мочекислом диатезе [10] и, видимо, генетически предопределенным нарушением структуры и функции канальцевого белка аддуцина. Развитие эндотелиальной дисфункции и гипертрофии гладкомышечных клеток сосудов связывается с наличием гиперинсулинемии, дислипиемии и гиперактивации симпатико-адреналовой системы.

У женщин верхняя граница среднего возрастного диапазона менее отчетлива и имеет свой примерный диапазон от 48 до 52 лет, что по всей видимости, связано с неодновременным началом климактерического периода. Наиболее часто встречающимися вариантами патологии, которая может быть ассоциирована с АГ у женщин в этом возрасте, являются дисфункция почек (инфекция почек и реже - начальные тубулоинтерстициальные поражения, связанные с бесконтрольным приемом анальгетиков), а также метаболический сердечно-сосудистый синдром.

По мере увеличения возраста и у мужчин, и у женщин (старше 48 лет), когда метаболический синдром уже реализуется в конкретные нозологические формы, в том числе атеросклероз аорты и резистивных артерий, присоединяются новые, гемодинамические механизмы развития АГ. В дальнейшем, вследствие прогрессирования склеродегенеративных процессов в почках подключаются ренопарехиматозные механизмы, а также вследствие развития хронической сосудистой мозговой недостаточности вступают в действие и церебральные механизмы. При этом существенные различия в характеристиках морфологических, функциональных и биохимических параметров у мужчин и женщин уже практически не выявляются.

Следует подчеркнуть, что все перечисленные клинические состояния нельзя рассматривать как причину развития АГ, т.е. гипертензия не должна расцениваться как вторичная. Эти состояния только наиболее часто ассоциируются с АГ в том или ином возрастном диапазоне, но они могут и не сопровождаться наличием АГ. Так, например, у мужчины или женщины 45 лет могут быть все признаки метаболического сердечно-сосудистого синдрома, но без развития АГ. Скорее всего, речь

идет о том, что наличие этих клинических состояний является в принципе достаточной, но отнюдь не всегда реализуемой базой для развития АГ, поскольку для ее развития зачастую все-таки недостаточно (особенно в молодом возрасте) генетически предопределенных и (или) приобретенных в результате болезней поломок регуляторных механизмов. Как правило, необходимо еще воздействие комплекса поведенческих факторов или неблагоприятных факторов окружающей среды.

В связи с изложенным процесс возникновения и эволюции механизмов АГ может быть представлен следующим образом. На фоне генетически предопределенной особенности структур, участвующих в регуляции АД, при воздействии неблагоприятных факторов окружающей среды (факторы урбанизации), наличии поведенческих особенностей (вспыльчивость, гневливость, поведенческий тип А, гипокинезия), вредных привычек (курение, злоупотребление алкоголем), особенностей питания (повышенное потребление соли, жиров и рафинированных углеводов, а также сниженного содержания в воде солей кальция) происходит формирование лабильной АГ. При этом в качестве ведущих могут выступать один-два патогенетических механизма.

В дальнейшем, по мере развития наиболее часто встречающихся патофизиологических процессов (атеросклероз резистивных сосудов, болезни почек, инсулинорезистентность) включаются новые механизмы патогенеза, при этом ранее значимые могут "отмирать" [2] и замещаться новыми. Важно отметить, что в большом числе случаев диагноз "артериальная гипертензия" вообще впервые устанавливается именно в возрасте, когда развиваются выраженные морфологические изменения сосудов и почек, обусловленные не гипертензией, а атеросклерозом и инволютивными изменениями. Но вопрос, были ли у этих больных ранее признаки неэффективности механизмов регуляции АД (нейроциркуляторная дистония, замедленное восстановление нормального уровня АД после физических и психических нагрузок, гипертензия "белого халата"), до сих пор до конца остается не изученным. На этой стадии процесса (как правило, до 48-52 лет) еще достаточно хорошо различимы патогентические варианты АГ. По мере дальнейшей прогрессии патофизиологических процессов и закономерной возрастной инволюции происходит включение универсального набора патогенетических механизмов, характерного для лиц пожилого возраста. При этом может более или менее отчетливо определяться один из четырех ранее указанных клинико-патогентических вариантов АГ пожилых, однако половые различия механизмов патогенеза здесь весьма затруднительны.

Таким образом, АГ - это мультифакторное заболевание, развивающееся как нарушение процессов адаптации человека к условиям окружающей среды при наличии генетически предопределенных поломок механизмов регуляции АД и на фоне закономерно возникающих патофизиологических и инволютивных процессов в организме, которые могут влиять на механизмы регуляции АД.

Сердечно-сосудистые заболевания в настоящее время занимают первое место среди причин смертности инвалидности.

В современной медицине врачи постоянно сталкиваются с проблемой артериальной гипертензии.

В регуляции артериального давления важную роль отводят периферическим механизмам регуляции. Так,биологически активные вещества, вырабатываемые эндотелием, принимают в этом участие.

Их действие:

-в основном паракринно (на соседние клетки)

-аутокринно-паракринно (на эндотелий),

Эндотелий сосудистой стенки постоянно обновляется, отжившие фрагменты вместе

с биологически активными веществами попадают в кровь, разносятся по всему

организму и могут оказывать влияние на системный кровоток.

Строение сосудистой стенки создает определенную закономерность в распределении факторов свертывания (вазоконстрикторов) и противосвертывания (вазодилататоров). Пока эндотелий цел, не поврежден, он синтезирует главным образом факторы противосвертывания, являющиеся также вазодилататорами. Эти биологически активные вещества препятствуют росту гладких мышц - стенки сосуда не утолщаются, диаметр его не меняется. Кроме того, эндотелий адсорбирует из плазмы крови многочисленные противосвертывающие вещества. Сочетание на эндотелии антикоагулянтов и вазодилататоров в физиологических условиях является основой для адекватного кровотока, особенно в сосудах микроциркуляции. Так осуществляется регуляция в мелких сосудах.

Если произошло повреждение эндотелия сосудов, то начинается запуск реакции агрегации, свертывания, препятствующие кровопотере. вызывает спазм сосуда, который может быть очень сильным. Прекращается образование антиагрегантов. При кратковременном действии повреждающих агентов эндотелий продолжает выполнять защитную функцию, препятствуя кровопотере. Но при продолжительном повреждении эндотелия, по мнению многих исследователей, эндотелий начинает играть ключевую роль в патогенезе гипертонии. Это объясняется участием эндотелия в активизации ренин-ангиотензиновой и симпатической систем, переключением активности эндотелия на синтез оксидантов, вазоконстрикторов, агрегантов и тромбогенных факторов, а также уменьшением деактивации эндотелиальных биологически активных веществ из-за повреждения эндотелия некоторых сосудистых областей (в частности, в легких).

Активность эндотелия в физиологических условиях. В физиологических условиях изнутри на сосудистой стенке преобладают антикоагулянты - их обилие и высокая активность обеспечивают надежность реакции.

Эндотелий создает гладкую поверхность, покрыт слизистой <дымкой> -гликокаликсом - гликопротеинами, обладающими антиадгезивными свойствами (препятствуют прилипанию тромбоцитов). Небольшой слой фибрина, покрывающий эндотелий, связывает тромбин. Заряд стенки сосуда положительный, что также препятствует сближению тромбоцитов (имеющих положительный заряд) с эндотелием. Однако основной причиной антикоагулянтной и вазодилататорной

функции стенки сосудов является синтез эндотелием соответствующих биологически активных веществ.

Оксид азота. Большое значение в поддержании адекватного кровотока придается оксиду азота (N0), который синтезируется эндотелием и является сигнальной молекулой в сердечно-сосудистой системе - реакция сосудов определяется степенью образования N0. Оно происходит с участием NO-синтазы, превращающей □-аргинин в оксид азота (N0) - нестабильный гормон с периодом полураспада в несколько секунд. Существуют три изомера синтазы:

I - нейрональная (в нервных клетках);

II - индуцибельная (в макрофагах);

III - эндотелиальная (в эндотелии).

Механизм действия N0. N0 является основным стимулятором образования цГМФ. Увеличивая количество цГМФ, он уменьшает содержание кальция в тромбоцитах и гладких мышцах. Ионы кальция - обязательные участники всех фаз гемостаза и сокращения мышц. ЦГМФ, активизируя цГМФ-зависимую протеиназу, создает условия для открытия многочисленных калиевых и кальциевых каналов. Особенно большую роль играют белки - Кс_а ⁺ -каналы. Открытка этих каналов для калия приводит к расслаблению гладких мышц благодаря выходу калия и кальция из мышц при реполяризации (затухание биотока действия). Активирование каналов Кса⁺, плотность которых на мембранах очень велика, является основным механизмом действия оксида азота. Поэтому конечный эффект N0 антиагрегирующий, противосвертывающий и вазодилататорный. N0 предупреждает также рост и миграцию гладких мышц сосудов, тормозит выработку адгезивных молекул, препятствует развитию спазма в сосудах. Оксид азота выполняет функции нейромедиатора, транслятора нервных импульсов, участвует в механизмах памяти, обеспечивает бактерицидный эффект.

Основным стимулятором активности оксида азота является напряжение сдвига. Образование N0 увеличивается также под действием ацетилхолина, кининов, серотонина, катехоламинов и др. При интактном эндотелии многие вазодилататоры (гистамин, брадикинин, ацетилхолин и др.) оказывают сосудорасширяющий эффект через оксид азота. Особенно сильно N0 расширяет мозговые сосуды.

Если функции эндотелия нарушены, ацетилхолин выбывает либо ослабленную, либо извращенную реакцию. Поэтому реакция сосудов на ацетилхолин является показателем состояния эндотелия сосудов и используется в качестве теста его функционального состояния.

Оксид азота легко окисляется, превращаясь в пероксинитрат - 0N00-. Этот очень активный окислительный радикал, способствующий окислению липидов низкой плотности (ЛПНП), оказывает цитоксическое и иммунногенное действия, повреждает ДНК, вызывает мутацию, подавляет функции ферментов (Т. Nguyen, Brunson, 1992), может разрушать клеточные мембраны. Образуется пероксинитрат при стрессах, нарушениях липидного обмена, тяжелых травмах. Высокие дозы 0N00- усиливают повреждающие эффекты продуктов свободного радикального окисления. Снижение уровня оксида азота проходит под влиянием глюкокортикоидов, подавляющих активность синтазы оксида азота. Ангиотензин II является главным антагонистом N0, способствуя пре^- ращению оксида азота в пероксинитрат.

Следовательно, состояние эндотелия устанавливает соотношение между оксидом азота (антиагрегантом, антикоагулянтом, вазодилятатором) и пероксинитратом, увеличивающим уровень окислительного стресса, что приводит к тяжелым последствиям.

Простациклин. Большую роль в гемостазе и гемодинамике играет и другой мощный антикоагулянт - простациклин (простагладин Pgb). Он образуется из фосфолипидов. Под действием циклооксигеназы отщепляется арахидоновая кислота, которая затем превращается в простагландины (Pg² и PgHb) - нестойкие соединения. Из них под действием фермента простациклин-синтетазы образуется простациклин. Последний, действуя на мембрану гладких мышц, включает месенджеры II типа -аденилатциклазу, увеличивающую в клетке содержание цАМФ, который снижает в них уровень Са ⁺.

Таким образом, простациклин действует как антиагрегант, противосвертывающий фактор, причем механизм действия такой же, как и оксида азота: удаление ионов кальция из гладких мышц, что препятствует спазму сосудов, агрегации тромбоцитов и свертыванию крови. Простациклин и оксид азота нормализуют липидный обмен, предупреждая развитие атеросклероза, тормозят ростовый процесс.

Стимуляторами образования простациклина являются, как и для оксида азота, напряжение сдвига, кинины и в отличие от оксида азота - ангиотезин I.

Тромбомодулин. Эндотелий сосудов синтезирует одноцепочный гликопротеид -тромбомодулин, выполняющий функцию рецептора тромбина. Тромбомодулин определяет скорость и направление процесса гемостаза. Тромбин, присоединившись к тромбомодулину, приобретает новые качества: образует вместе с противосвертывающими протеинами С и S (кофактор протеина S) антиагрегантный и антитромботический комплекс, который препятствует свертыванию и тормозит фибринолиз.

Протеины С и S образуются в печени с участием витамина К (протеин S синтезируется также в эндотелии и в мегакариоцитах).

Итак, эндотелий сосудов посредством рецептора тромбомодулина блокирует самый активный фактор свертывания - тромбин.

Эндотелий в физиологическом состоянии инактивирует процессы свертывания еще и по другим механизмам. Одним из них является синтез антитромбина III (образуется также и в печени) -очень сильного активатора гепарина, адсорбирующегося эндотелием из крови. Образуется гепарин в печени, легких, базофилами, тучными клетками. Сам эндотелий синтезирует гепариноподобные вещества.

Таким образом, в нормальных физиологических условиях эндотелий сосудов препятствует агрегации, коагуляции крови и спазмированию сосудов, синтезируя группу активных веществ: оксид азота, простациклин, антитромбин III и др. Кроме того, эндотелий, образуя тромбомодулин, блокирует активные коагулянты, выделяющиеся печенью и находящиеся в плазме крови (тромбин). И, наконец, эндотелий адсорбирует антикоагулянты из плазмы крови, препятствуя адгезии и агрегации тромбоцитов на своей поверхности (гепарин, протеины С и S).

\

Повреждение сосудистой стенки или нарушение функции эндотелия. Эндотелий при повреждении становится инициатором свертывания крови и сужения (спазма) сосудов. В норме это - защитная реакция, предохраняющая организм от потери крови. Но в других, патологических ситуациях данное направление активности эндотелия начинает или усугубляет патологический процесс.

Преобладание агрегантов (и вазоконстрикторов) объясняется следующими
основными причинами. Во-первых, повреждение или нарушение функции эндотелия
подавляет секрецию антиагрегирующих, противосвертывающих и

сосудорасширяющих веществ; во-вторых, эндотелий в этих условиях секретирует очень активные агреганты, коагулянты и вазоконстрикторы.

Эндотелины - это группа полипептидов, состоящая из трех изомеров (эндотелии-1, эндотелин-2 и эндотелин-3), отличающихся некоторыми вариациями и последовательностью расположения аминокислот. Открытие эндотелинов в 1988 г. позволило объяснить ряд непонятных феноменов гемостаза в норме и патологии.

Эндотелий секретирует <большой> эндотелии <проэндотелин> (38 аминокислотных остатков). Под влиянием эндотелинпревращаюшего фермента, находящегося внутри и на поверхности эндотелия, из большого эндотелина образуются три изомера эндотелинов.

Эндотелины - бициклические полипептиды, состоящие из 21 аминокислотного

остатка с двумя бисульфидными связями. Имеется большое сходство между

структурой эндотелинов и некоторыми нейротоксическими пептидами (яды
скорпиона, роющей змеи).

При паракринно-аутокринном действии (т.е. на эндотелий) в ответ на вазоконстрикторы эндотелий вырабатывает антиагреганты, вазодилататоры (N0, простациклин) и натриуретический пептид.

Основной механизм действия эндотелинов заключается в высвобождении кальция, что вызывает:

1) стимуляцию всех фаз гемостаза, начиная с агрегации тромбоцитов и заканчивая образованием красного тромба;

2) сокращение и рост гладких мышц сосудов, приводящие к утолщению стенки сосудов и уменьшению их диаметра - вазоконстрикции.

Синтез эндотелинов усиливают тромбин (активизирующий

эндотелинпревращающий фермент) и тромбоциты. Эндотелины, в свою очередь, вызывают адгезию и агрегацию тромбоцитов.

Эффекты эндотелинов неоднозначны и определяются рядом причин. Наиболее активен изомер - эндотелии-1. Он образуется не только в эндотелии, но и в гладких мышцах сосудов, нейронах, глие, мезенгиальных клетках почек, печени и других органах. Полупериод жизни - 10-20 мин., в плазме крови - 4-7 мин. Легкие удаляют до 90% эндотелинов. Эндотелии-1 причастен к ряду патологических процессов (инфаркту миокарда, нарушению ритма сердца, легочной и системной гипертонии, атеросклерозу и др.).

\

Эффекты эндотелинов определяются и свойствами рецепторов, с которыми эндотелины соединяются. Связываясь с эндотелии А-рецепторами, они тормозят синтез N0 в сосудах и вызывают сужение сосудов; присоединившись к рецепторам В-1, вызывают расширение сосудов (тормозится образование цАМФ и усиливается синтез N0).

Имеет значение и доза эндотелинов: в физиологических условиях эндотелины тоже образуются, но в небольшом количестве. Реагируя с В-1-рецепторами, они расширяют сосуды. Однако поврежденный эндотелий синтезирует большое количество эндотелинов, вызывающих вазоконстрикцию. Большие дозы эндотелинов, введенные добровольцам, приводят к значительным изменениям системной гемодинамики: снижению ЧСС и ударного объема сердца, увеличению на 50% сосудистого сопротивления в большом круге кровообращения и на 130% в малом.

При велоэргометрической нагрузке у спортсменов в крови очень быстро повышалось содержание эндотелина-3 с одновременным возрастанием уровня норадреналина. Считают, что выделение эндотелинов в данном случае имеет нейрогенную природу.

Специфично действие эндотелинов в различных сосудистых областях. В легких они разрушаются, но при легочной гипертензии в крови легких уровень этих веществ повышается в 2-3 раза [. Много эндотелинов образуется в почках. Полагают, что эндотелины причастны к развитию почечной гипертензии. При инсультах их уровень повышается и в спинномозговой жидкости.

Ренин-ангиотензиновая система. Эндотелий сосудов участвует в формировании очень активной агрегирующей и вазоконстрикторной системы - ангиотензиновой. Активной формой этой системы является ангиотезин-П - октапептид, вызывающий генерализованную и очень сильную (в 50 раз сильнее адреналина) реакцию. Полупериод жизни ангиотензина-П - 10-12 мин.

Механизм образования ангиотензина И. Исходным веществом для синтеза ангиотензина II служит ангиотензиноген (?2-глобулин), образующийся в печени. Ренин, синтезируясь в юкстагломерулярном аппарате почек, превращает ангиотензиноген в малоактивное вещество - ангиотензин I.

Выделение ренина стимулируется местными (нарушение кровообращения в почках, гипоксия почек) и системными факторами (уменьшение объема циркулирующей крови и воды в организме, снижение артериального давления).

Ангиотензин I преобразуется в активное вещество - ангиотензин II под влиянием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), вырабатывающегося в основном эндотелием сосудов. Особенно много АПФ синтезируется в легких, где имеется богатая сосудистая сеть.

Поскольку ингибиторы АПФ не приводят к полной блокаде ангиотензина II, то считают, что имеются и другие пути превращения ангиотензина I в ангиотензин П.

Между ренин-ангиотензиновой системой и симпатоадреналовой (САС) существуют многоуровневые положительные связи: ангеотензин II активирует САС, облегчает

I

высвобождение норадреналина, а САС, в свою очередь стимулирует образование ренина почками.

Воздействия ангиотензина II на органы осуществляются через специфические рецепторы двух типов, имеющихся во многих органах. Спектр влияний ангиотензина очень широк.

Совместно с САС ангиотензин II вызывает:

- повышение сосудистого тонуса (сокращение гладких мышц сосудов);

- увеличение объема циркулирующей крови, что происходит благодаря
активизации выделения альдостерона (увеличивающего реабсорбцию натрия) и
усилению секреции АДГ (задерживающего воду в организме);

- положительные тропные влияния на миокард, приводящие к увеличению
минутного объема сердца;

- повышение уровня ингибитора тканевого активатора плазминогена.

В итоге под действием ангиотензина II повышается артериальное давление.

При значительных нарушениях функции и структуры эндотелия происходит резкая активизация ренин-ангиотензиновой системы, что делает её повреждающим агентом. Это направление действия ренин-ангиотензиновой системы усугубляется тесным взаимодействием ангиотензина II с САС - создается порочный круг: чем выше активность одной системы, тем выше, соответственно, и другой.

В больших дозах ангиотензин II способствует возникновению окислительного (оксидантного) стресса, так как, во-первых, угнетает инактивацию норадреналина легкими; во-вторых, увеличивает активность НАД- и НАДФ-зависимой оксидазы и превращает оксид азота в супероксид азота - один из основных окислителей ЛПНП; в-третьих, уменьшает синтез N0, разрушая брадикинин, сильный стимулятор образования N0; в-четвертых, стимулирует окисление ЛПНП макрофагами.

Таким образом, ангиотензин II, связывая между собой многие факторы, воздействующие на тонус сосудов (ренин-ангиотензино-вую, кининовую, симпатическую нервную систему, альдостерон и др.), становится центральным звеном регуляции артериального давления. Поэтому, с современной точки зрения, считается целесообразным при лечении больных артериальной гипертензией, недостаточностью кровообращения и профилактике острого инфаркта применение ингибиторов АПФ и блокаторов рецепторов ангеотензина II.

Кроме перечисленных выше биологически активных веществ, эндотелий вырабатывает еще большое число вазоактивных факторов, участвующих в гемостазе.

Важная роль отводится фибронектину - гликопротеиду, состоящему из двух цепей, соединенных дисульфидными связями. Вырабатывается он всеми клетками сосудистой стенки, тромбоцитами. Фибронектин являетст рецептором для фибрин-стабилизирующего фактора. Способствует адгезии тромбоцитов, участвуя в образовании белого тромба; связывает гепарин. Присоединяясь к фибрину,

фибронектин уплотняет тромб. Под действием фибронектина клетки гладких мышц, эпителиоцитов, фибробластов повышают свою чувствительность к факторам роста, что может вызвать утолщение мышечной стенки сосудов (сужение диаметра).

Фактор Виллебранда (VIII - vWF) - синтезируется в эндотелии и мегакариоцитах; сульфитированный гликопротеид с большим молекулярным весом (1000 цД); стимулирует начало тромбообразования: способствует прикреплению рецепторов тромбоцитов к коллагену и фибронектину сосудов, а также друг другу, т.е. усиливает адгезию и агрегацию тромбоцитов. Синтез и выделение ф. Виллебранда возрастает под влиянием вазопрессина, при повреждении эндотелия. Поскольку все стрессорные состояния увеличивают выделение вазопрессина, то при стрессах, экстремальных состояниях тромбогенность сосудов возрастает, чему способствует повышение синтеза ф. Виллебранда.

VIII-vWF является также носителем ф. VIII - антигемофильного глобулина А, белка с меньшим молекулярным весом (200 кД). O.VIII вырабатывается в печени и макрофагами и участвует в процессе внутреннего каскада фибринообразования.

Ф. Виллебранда у здоровых людей предотвращает рост тромба в сосудах, активируя образования плазмина.

Тромбоксан Аг (ТхАг) - очень активный фактор - способствует быстрой агрегации тромбоцитов, увеличивает доступность их рецепторов длл фибриногена, активирует коагуляцию, сужает кровеносные сосуды, вызывает спазм бронхов. ТхАг вырабатывается гладкими мышцами сосудов, тромбоцитами. Одним из факторов, стимулирующих выделение тромбоксана Аг, является кальций, который в большом количестве выделяется из тромбоцитов в начале их агрегации. Тромбоксан еще больше увеличивает содержание кальция в цитоплазме тромбоцитов. Кальций активирует фосфолипазу Аг, превращающую арахидоновую кислоту в простагландины G2, Нг, а последний - в тромбоксан Aj. Кроме того, кальций активирует сократительные белки тромбоцитов, что усиливает их агрегацию и реакцию освобождения.

Тромбоспондин - гликопротеид, который вырабатывается эндотелием сосудов, но находится и в тромбоцитах. Образует комплексы с коллагеном, гепарином, является сильным агрегирующим фактором, опосредуя адгезию тромбоцитов к субэндотелию.

Увеличению тромбогенности сосудов при их повреждении или нарушении функции способствует и ряд других, кроме приведенных выше, факторов. Адгезивными и агрегирующими свойствами обладают субэндотелкальные структуры, особенно коллаген.

Коллаген - наиболее распространенное и прочное соединение - ассоциированные, клейкие гликопротеиды и протеогликаны. Зрелый коллаген состоит из тройной полипептидной цепи, стабилизируется многочисленными связями. Выделяют около 19 типов коллагена, отличающихся толщиной фибрилл, волокнистостью или аморфностью. Образуется коллаген в фибробластах, гладких мышцах, эндотелии. В его образовании большую роль играет витамин С.

Коллаген присутствует в коллагеновых волокнах, базальных мембранах, аморфном основном веществе соединительной ткани, связывает компоненты межклеточного вещества с компонентами клеточных мембран. Коллагены, особенно типа I и III,

обладают сильными агрегирующими свойствами: при участии адгезивных белков (фибронектина и VIII-WF) они фиксируют тромбоциты.

Большую роль в активизации тромбоцитов играет АТФ, его энергия и продукты распада (АДФ), образующиеся при повреждении эндотелия. Происходит гидролиз и того АТФ, которым богаты тромбоциты. Поэтому в месте повреждения сосуда, где скапливаются тромбоциты, благодаря обилию тромбоагрегирующих факторов, в том числе и АДФ, будет выделяться много энергии, которая необходима для процессов активизации тромбоцитов.

Дата добавления: 2015-08-02