Endothelin

Peptidasa Endotheline

processing enzymes converting enzyme

Preproendothelin ------------ ► big endothelin ------------ ► endothelin

Активность NO-синтетазы активируется агентами, воздействующими на кальциевые каналы клеточной мембраны и повышающими уровень внутриклеточного кальция. Агонисты, стимулирующие синтез NO, регулируют и синтез простациклина. Эндотелины (ЕТ-1, ЕТ-2, ЕТ-3) участвуют в генезе активного пептида, но, хотя последовательность протеолитического превращения неактивного предшественника в активный пептид и установлена, мало что известно о механизмах контроля освобождения эндотелина из эндотелиальной клетки. В эндотелиальной клетке L-аргинин активируется нитрооксидсинтетазой, которая может быть ингибирована такими аналогами аминокислоты, как асимметричный диметиларгинин, монометиларгинин или нитроаргининметилэстер. NO активирует растворимую гуанилциклазу сосудистой клетки, что вызывает повышение содержания циклического 3'5'-гуанозинмонофосфата (cGMP), который является медиатором расслабления ГМК. Кроме того, NO тормозит пролиферацию ГМК. Аналогичный физиологический эффект дает и простациклин PGh. Эндотелии в эндотелиальной клетке образуется из "большого эндотелина" при активации эндотелинпревращающего фермента. Большая его часть направляется к ГМК, где взаимодействует со специальными рецепторами и вызывает ее сокращение и пролиферацию. Часть эндотелина попадает в кровь, и повышение его концентрации является сигналом к стимуляции образования сосудорасширяющих NO и простациклина PGh. Столь сложное и многообразное участие эндотелиальных клеток в регуляции сосудистого тонуса предопределяет их возможную

Активность NO-синтетазы активируется агентами, воздействующими
на кальциевые каналы клеточной мембраны и повышающими уровень
внутриклеточного кальция. Агонисты, стимулирующие синтез NO,
регулируют и синтез простациклина. Эндотелины (ЕТ-1, ЕТ-2, ЕТ-3)
участвуют в генезе активного пептида, но, хотя последовательность
протеолитического превращения неактивного предшественника в
активный пептид и установлена, мало что известно о механизмах
контроля освобождения эндотелина из эндотелиальной клетки.
В эндотелиальной клетке L-аргинин активируется

нитрооксидсинтетазой, которая может быть ингибирована такими аналогами аминокислоты, как асимметричный диметиларгинин, монометиларгинин или нитроаргининметилэстер. NO активирует растворимую гуанилциклазу сосудистой клетки, что вызывает повышение содержания циклического 3'5'-гуанозинмонофосфата (cGMP), который является медиатором расслабления ГМК. Кроме того, NO тормозит пролиферацию ГМК.

Аналогичный физиологический эффект дает и простациклин PGb. Эндотелии в эндотелиальной клетке образуется из "большого эндотелина" при активации эндотелинпревращающего фермента. Большая его часть направляется к ГМК, где взаимодействует со специальными рецепторами и вызывает ее сокращение и пролиферацию. Часть эндотелина попадает в кровь, и повышение его концентрации является сигналом к стимуляции образования сосудорасширяющих NO и простациклина PGb.

Столь сложное и многообразное участие эндотелиальных клеток в регуляции сосудистого тонуса предопределяет их возможную

патогенетическую роль в механизмах АГ. Последнее тем более вероятно, что эндотелиальныи монослой постоянно подвергается механическому раздражению током крови, а поврежденный эндотелий, эндотелий, измененный под влиянием гемодинамических нагрузок или возрастной инволюции, распознает сигналы искаженно, что приводит к изменению их внутриклеточной трансформации с последующей неадекватностью ответа сосудистой стенки на гемодинамические факторы. Реализация эндотелийзависимого расслабления возможна лишь при функционально-структурной сохранности эндотелиального монослоя, а его повреждение - даже на ультраструктурном уровне, что наблюдается при транзиторных подъемах АД, начальных стадиях атеросклероза, заболеваниях обмена веществ, приводит к редукции образования NO и усилению эндотелия и эндотелийзависимой сократимости. Кроме того, в гипертензивном эндотелии образуются такие дополнительные факторы сократимости, как промежуточный продукт метаболизма арахидоновой кислоты простациклин PGH2 и Нг, которые через систему тромбоксана усиливают сократимость ГМК.

Концентрация эндотелина в плазме крови у гипертоников значительно выше, чем у людей с нормальным АД. Высокий уровень эндотелина зарегистрирован при атеросклерозе, гиперлипидемии, диабете, протекающими с повышением АД. Примечательно, что при успешной терапии гипертонической болезни уровень эндотелина в крови заметно снижается.

4.2. Медиаторы сосудистой стенки и АГ Известно, что эндотелий является высоко активным клеточным слоем, осуществляющим многие метаболические функции, в частности регуляцию тонуса сосудов, тромбоцитарного гемостаза, процессов коагуляции, миграции и пролиферации гладкомышечных клеток стенки сосудов.

Эндотелиальные клетки способны продуцировать как медиаторы с вазодилатирующей активностью (оксид азота и простациклин), так и вазоконстрикторы (тромбоксан А, эндотелии). Следовательно, изменения функции клеток эндотелия, выработки ими специфических медиаторов могут быть существенным звеном патогенеза нарушений регуляции тонуса сосудов.

В начале 80-х годов XX в. появились сообщения о том, что эндотелиальные клетки, полученные из аорты быка и выращенные в культуре тканей, продуцируют протеазочувствительную вазокон-стрикторную субстанцию. В дальнейшем вазоконстрикторный пептид был выделен из супернатанта культуры клеток эндотелия и назван эндотелином-1 (ЭТ-I). Эндотелины представляют семейство регуляторных пептидов, состоящих из 21 аминокислоты, и имеют несколько изоформ: ЭТ-I, ЭТ-2, ЭТ-3 и ЭТ-р.

Эндотелины являются мощными вазоконстрикторами, продуци­руемыми эндотелием сосудов. Роль ЭТ в патогенезе АГ еще недоста­точно изучена: в одних работах отмечено нормальное содержание этих пептидов в плазме при экспериментальной АГ, в других парадоксальное снижение ответа сосудов на их введение. Однако большинство исследователей полагают, что эффекты ЭТ играют важную роль в патогенезе АГ. Исследования, проведенные с использованием ингибиторов эндотелинпревращающего фермента (ЭПФ) или блокаторов рецепторов ЭТ, свидетельствуют, что ЭТ вносят существенный вклад в поддержание повышенного АД. Однако уровень циркулирующего ЭТ-I не всегда определяет регуляцию тонуса сосудов при АГ, поскольку основным механизмом его действия является локальное влияние на стенку сосуда.

При изучении содержания циркулирующего ЭТ-I не выявлено значительных различий его уровня в плазме крови у крыс со спон­танной АГ и здоровых животных, причем при «выключении» цирку­лирующего ЭТ -1 путем внутривенного введения антител к нему АД либо не изменялось по сравнению с контролем, либо снижал ось приблизительно на 10 % от исходного.

Одним из наиболее важных процессов, способствующих повышению тонуса сосудов при различных патологических состояниях, является нарушение биосинтеза и/или деградации ЭТ-1. Вероятно, при АГ нарушается ингибирование эндотелием констрикторного эффекта ЭТ-1, о чем свидетельствует увеличение прессорного ответа на ЭТ-1 при его аппликации на стенку артерии, лишенной эндотелия, по сравнению с таковым в артериях с сохраненным эндотелием. Несмотря на то, что ЭТ - мощный прессорный фактор, здоровые эндотелиальные клетки способны подавлять индуцированное им сокращение гладкомышечных клеток стенки сосудов. Это ингиби-торное действие ослабевает при старении и АГ.

Изучена возможная роль ЭТ - 1 в центральных механизмах повы­шения АД. Проведено множество экспериментов с введением ЭТ-1 в различные структуры головного мозга. Так, при введении ЭТ-1 в его цистерны отмечено повышение АД, минимальное влияние на ЧСС и значительное увеличение содержания адреналина и норадреналина в плазме крови.

Установлена связь ЭТ-1 с другими гуморальными системами регуляции АД. ЭТ -1 оказывает потенцирующее влияние на сокращение стенки сосудов при действии норадреналина. В культуре эндотелиоцитов ЭТ -1 вырабатывается в ответ на введение в среду ангиотензина II. В эндотелиоцитах спонтанно-гипертензивных крыс ангиотензин II повышает интенсивность экспрессии мРНК и выработку ЭТ-1, что усиливает прессорный ответ стенки артерий на норадреналин. Таким

образом, выработка ЭТ-1 является потенцирующим звеном в действии ренин-ангиотензинной и симпатико-адреналовой систем, что, очевидно, играет важнз^ю роль в патогенезе АГ.

Отмечено также влияние ЭТ -1 как фактора роста на соединитель­нотканные клетки различных типов (сердечные фибробласты, глад-комышечные клетки стенки сосудов, клетки мезангия) и эндотелий.

Дата добавления: 2015-08-02