ГАЛАКТОЗЕМИЯ – ↓активности Галактозо-1-фосфат-уридилил-трансферазы 6 страница

рибулозо-5-ф необходим для синтеза нуклеотидов и их производных: ДНК, РНК, цАМФ, цГМФ, коферментов – НАД⁺, ФАД, КоАSН, SАМ и др., а НАДФНН⁺ участвует в реакциях восстановительного синтеза из АцетилКоА жирных кислот, холестерина, стероидных гормонов; участвует в микросомальном окислении (происходит инактивация ксенобиотиков); в реакциях восстановительного аминирования (кетокислоты превращаются в аминокислоты).Т.о., Апотомический распад имеет пластическое значение и эффективен в эмбриональных тканях, в быстро пролиферирующих клетках – эпителий кожи и слизистых, сперматогенный эпителий, в клетках костного мозга, в лактирующей молочной железе, в печени, коре надпочечников, жировой ткани.

► ПЕНТОЗОФОСФАТНЫЙ ПУТЬ ОБМЕНА ГЛЮКОЗЫ (ПФП) – Апотомический распад глюкозы + Неокислительная стадия, которая протекает только при накоплении рибулозо-5-Ф (в тканях, где преимущественно используется НАДФНН⁺: в коре надпочечников - для синтеза стероидных гормонов, в жировой ткани - для синтеза жирных кислот, в эритроцитах – для восстановления глутатиона - SH, инактивирующего активные формы кислорода, вызывающие преждевременный лизис э/ц). В неокислительной стадии: 3 рибулозо-5-Ф преобразуются в 2 глюкозо-6-Ф, при участии В₁ -зависимой транскетолазы и трансальдолазы, через промежуточное образование – седогептулозо-7-Ф, эритрозо-4-Ф, глицероальдегид-3-Ф, фруктозо-6-Ф.

► КЕТОГЕНЕЗ – синтез кетоновых тел в митохондриях из избыточных АцетилКоА, при дефиците ЩУК. Активируется кетогенез при Сахарном диабете, т.к. при ↓ Инсулина: снижается эффективность гликолиза и, соответственно, ↓ уровень ПВК и ЩУК, но активируется β–окисление жирных кислот, что сопровождается ↑ молекул АцетилКоА, которые при дефиците ЩУК все не могут окисляться в ц. Кребса и, конденсируясь, образуют кетоновые тела – ацетон, ацетоацетат, β-оксибутират. Развиваются кетонемия и кетонурия, запах ацетона от мочи и выдыхаемого воздуха. Выведение глюкозы (и кетоновых тел) с мочой вызывает при Сахарном диабете полиурию, дегидратацию, полидипсию.

► ПАТОЛОГИЯ У/В ОБМЕНА: ①. Дисахаридозы (мальабсорбция)– наследственные энзимопатии, связанные с дефицитом активности дисахаридаз (сахаразы, лактазы или мальтазы), расщепляющих соответствующие дисахариды: сахарозу (состоящую из глю и фру), лактозу (из гал и глю), мальтозу (из 2-х остатков глю). При этом развиваются гипогликемия, отставание в росте и умственном развитии.

②. Галактоземия, фруктозурия – наследственные энзимопатии, связанные с ↓ активности ферментов, участвующих в процессах взаимопревращения гексоз, что сопровождается нарушением превращения галактозы и фруктозы в глюкозу. Галактоземия связана с ↓ галактозо-1-фосфат-уридилилтрансферазы (образуется токсичный спирт галактитол, вызывающий катаракту). Фруктозурия может быть связана с ↓ фруктокиназы, фруктоальдолазы или глицероальдегидкиназы). При галактоземии и фруктозурии развиваются гипогликемия, отставание в физическом и умственном развитии.

③. Мукополисахаридозы - наследственные энзимопатии, связанные с ↓ активности лизосомальных ферментов, расщепляющих гликозаминогликаны - ГАГ (мукополисахариды): гиалуроновая кислота, дерматансульфаты, хондроитинсульфаты, кератансульфаты, гепарин. ГАГ являются гетерополисахаридами, которые состоят из повторяющихся димеров, включающих гексуроновую кислоту и N-ацетилгексозамин, соединенных через β-1, 3 / (1, 4)-гликозидные связи. Т.к. ГАГ являются ключевыми полисахаридами межклеточного вещества соединительной и костной тканей, то при нарушении их обмена происходит деформация скелета, суставов, костей черепа.

④. Сахарный диабет: 1). инсулинзависимый сахарный диабет I типа (ИЗСД) - ↓ инсулина вследствие ↓ его образования и секреции β–клетками (истинная недостаточность инсулина – аутоиимуное заболевание, сопровождающееся образованием аутоантител к β–клеткам поджелудочной железы, обычно развивается до 40 лет, встречается 〜 у 10% больных диабетом). В крови и моче отсутствует или выявляется низкий уровень инсулина и С-пептида (из 33 а/к). С-пептид в норме освобождается из проинсулина при его созревании в инсулин и экскретируется в кровь вместе с инсулином в эквимолярных количествах, при этом период полужизни инсулина составляет только 3- 10 мин., а С-пептида – 30 минут, а также печенью задерживается 2/3 инсулина, и поэтому соотношение инсулин/С-пептид в крови в норме составляет 1/3, следовательно величина уровня С-пептида в крови или моче позволяет достаточно точно оценить функциональное состояние β-клеток. 2). инсулиннезависимый сахарный диабет II типа (ИНСД) - развивается обычно у людей старше 40 лет, не связан с потерей способности β-клеток секретировать инсулин, большинство больных этой формой диабета страдают ожирением. Причинами ИНСД могут быть: 1.↓плотности и аффинитета инсулин-чувствительных рецепторов на клетках-мишенях (например, вследствие интернализации молекул рецептора путем эндоцитоза внутрь клетки, где происходит их распад в лизосомах, или за счет ковалентной модификации рецептора – фосфорилирования по остаткам серина/треонина), 2.↓количества переносчиков глюкозы в инсулинзависимых тканях – жировой, мышечной (ГЛЮТ4 – переносчик, регулируемый инсулином), 3. высокая активность инсулиназы, расщепляющей инсулин, 4. ↑ продукции контринсулярных гормонов (глюкагона, адреналина, глюкокортикоидов («стероидный» диабет), гормонов щитовидной железы («тиреоидный» диабет), гормонов аденогипофиза («гипофизарный» диабет). Симптомы: ↑ уровня глюкозы в крови - гипергликемия (норма: 3,3-5,5 ммоль/л), глюкозурия (при повышении уровня глюкозы в крови до уровня почечного порога 8-11 ммоль/л), полиурия, дегидратация, полидипсия, гипераминоацидемия, гипераминоацидурия, кетонемия, кетонурия → кетоацидоз (чаще при ИЗСД). Длительная гипергликемия приводит к неферментативному гликозилированию белков по остаткам лизина, аргинина, N-концевой а/к → изменение заряда и конформации этих белков → сопровождается нарушением их функций: в частности, гликозилируются Нв → НвА_1С (увеличивается в 2-3 раза, норма〜5%); гликозилируются кристалины хрусталика (происходит помутнение хрусталика, развивается катаракта); гликопротеины и протеогликаны базальных мембран: а). сосудов → развиваются ангипатии → поражение сосудов сердца, мозга, нижних конечностей; б). развивается базальная ретинопатия: расширение сосудов сетчатки, их хрупкость → кровоизлияния в сетчатку (частая причина слепоты при сахарном диабете); в). почечных канальцев → нефропатия → высокая протеинурия, гипоальбуминемия, отеки). При тяжелом диабете кетоз усиливается и развивается тяжелый метаболический ацидоз: ↓ рН крови → стимуляция дыхательного центра → быстрое, глубокое дыхание Куссмауля; ↓рН мочи, вследствие ↑ концентрации анионов кислот, что сопровождается значительной потерей Nа⁺ и К⁺, а потери электролитов и воды ведут к дегидратации, гиповолемии, гипотонии → может привести к развитию кетоацидотической комы (тошнота, рвота, заострение черт лица, западение глаз, олигурия или анурия → заторможенность → выключение сознания, атония мышц, отсутствие рефлексов). Причиной гиперосмолярной комы может быть резкое↑уровня глюкозы в крови, что вызывает ↑ осмотического давления, приводящее к потере сознания.

⑤. Несахарный диабет – связан с ↓ антидиуретического гормона – вазопрессина. Развивается полиурия, но в отличие от сахарного диабета отсутствует глюкозурия и плотность мочи – низкая.

⑥. Причины гипогликемии: алиментарная гипогликемия, галактоземия, фруктозурия, болезнь Гирке и другие гликогенозы, агликогеноз, дисахаридозы, инсулинома, передозировка инсулина. ⑥. Причины гипергликемии: сахарный диабет, феохромоцитома (опухоль мозгового вещества надпочечников, вырабатывающая ↑ адреналина); ↑ продукции АКТГ (при б-ни Иценко-Кушинга), ↑ кортизола (при кортикостероме).

ОБМЕН ЛИПИДОВ

► β - окисление жирных кислот (ЖК)(в МХ) – распад ЖК (с четным числом углеродных атомов) до n/2 АцетилКоА, при этом за 1-н β-цикл синтезируется 14 АТФ (10 – за счет ц. Кребса + 1,5 и 2,5 – за счет восстановленных ФАДН₂ и НАДНН⁺). При β-окислении ЖК с нечетным числом у/а последней образуется молекула – ПропионилКоА, которая при участии витаминов Н и В₁₂ превращается в СукцинилКоА и, взаимодействуя с глицином, включается в синтез гема (гем-содержащие хромопротеиды: Нв, Mв, цитохромы, каталаза, пероксидаза). При β-окислении ненасыщенных ЖК дополнительно участвуют 2 фермента: (3,4цис)→(2,3транс) -еноилКоА-изомераза и β-гидроксиацилКоА-эпимераза.

► СИНТЕЗ ЖИРНЫХ КИСЛОТ (в ЦТ) – ЖК синтезируются из АцетилКоА, который карбоксилируется при участии вит. Н в МалонилКоА, за счет которого за 1-н цикл цепь ЖК удлиняется на 2 углеродных атома, а также происходит дважды восстановление по β -у/а при участии НАДФНН⁺ –зависимых редуктаз (НАДФНН⁺ - из апотомического распада глюкозы). Синтез ЖК происходит при участии мультиферментной системы - Пальмитоилсинтазы, состоящей из 2-х антипараллельных протомеров, каждый из которых включает АПБ (Ацилпереносящий белок), кофермент - 4-фосфопантотеин, и содержит 6 доменов: 3 из которых обеспечивают удлинение растущей цепи ЖК на 2 у/а, а 3 – НАДФНН+-зависимое β–восстановление. Для удлинения ЖК свыше С₁₆ используются АцетилКоА и ПропионилКоА в МХ. Ненасыщенные ЖК (олеиновая, пальмитолеиновая) образуются из насыщенных ЖК при участии цитохрома в₅ и АцилКоА-десатуразы.

Цитратный челночный механизм (ЩУК + АцетилКоА → цитрат) – обеспечивает перенос в цитоплазмуАцетилКоА из МХ, которые образуются при окислительном декарбоксилировании ПВК в ПДГ-комплексе и при β-окислении ЖК. В цитоплазме из АцетилКоА синтезируются ЖК и Холестерол.

► СИНТЕЗ ХОЛЕСТЕРИНА (в ЦТ) – холестерол (ХС) синтезируется из АцетилКоА, 3 молекулы которого конденсируются (как при кетогенезе) с образованием β-гидрокси,β-метил-глутарилКоА, который далее восстановливается при участии 2НАДФНН⁺ и образуется Мевалоновая кислота. Далее 6 молекул Мевалоновой кислоты – декарбоксилируются, фосфорилируются и превращаются в изомеры – изопентенилпирофосфат и диметилаллилпирофосфат, которые, последовательно конденсируясь, образуют Сквален (С₃₀) → циклизация → Ланостерин → Холестерин (С₂₇). Значение ХС: является предшественником стероидных гормонов – глюкокортикоидов, минералкортикоидов, половых гормонов и желчных кислот (холевая, хенодезоксихолевая, дезоксихолевая); под действием УФ в коже ХС превращается в витамин D₃; ХС является важным компонентом биомембран. В норме ХС_общ. в крови = 5,2 ммоль/л (ХС лпвп - 0,9 ммоль/л, ХС лпнп - 4,9)

► ЖЕЛЧНЫЕ КИСЛОТЫ (ЖчК)– синтезируются в печени из холестерина при отщеплении 3 -х концевых у/а в виде пропионилКоА и дальнейшего гидроксилирования по С₇, С₁₂ при участии НАДФНН⁺ –зависимых монооксигеназ: холевая кислота (ОН - группы по С₃, С₇, С₁₂), хенодезоксихолевая (по С₃, С₇), втоичная - дезоксихолевая (С₃, С₁₂). При взаимодействии с глицином / таурином образуются парные ЖчК (глико - или таурохолевая и т.д.) –↑эмульгирующие св-ва. Значение ЖчК: участвуют в эмульгировании пищевых липидов, увеличивая площадь соприкосновения с панкреатической липазой; активируют этот фермент, смещая оптимум рН в щелочную область; обеспечивают всасывание продуктов переваривания пищевых липидов.

Большая часть ЖчК реабсорбируется в кишечнике → по воротной вене поступает в печень и снова в составе желчи → в кишечник, т.е. существует энтерогепатическая циркуляция желчных кислот (до 6 циклов в сутки).

Стеаторея – выделение с калом жиров в непереваренном виде по причине ↓ желчеобразования или ↓ поступления желчи в кишечник (при холецистите, обтурации желчных протоков).

► СИНТЕЗ СТЕРОИДНЫХ ГОРМОНОВ – синтезируются из холестерина при отщеплении концевого фрагмента в виде изокапронового альдегида (С₂₇ →С₂₁) с образованием прегненолона → прогестерона, и дальнейшего окисления с образованием соответствующих кортикостероидов: альдостерон (ключевой минералкортикоид) – окисление по С₁₁, С₁₈, С₂₁; кортизол (глюкокортикоид) – по С₁₁, С₁₇, С₂₁. Половые гормоны - андро- и эстрогены образуются из тестостерона С₁₇ (образуется из прогестерона). Продукция альдостерона ↑ при болезни Конна, ↑ кортизола – при б-ни Иценко-Кушинга, ↓ кортикостероидов - при б-ни Аддисона.

Гестагены (прогестерон, эстрадиол) - продуцируются яичниками и желтым телом, подготавливая слизистую матки к имплантации оплодотворенной яйцеклетки, и регулируют нормальное протекание беременности и развитие ткани молочной железы.

► СИНТЕЗ ТРИАЦИЛГЛИЦЕРИДОВ (ТАГ) И ФОСФОЛИПИДОВ (ФЛ) – синтезируются из Фосфатидной кислоты, которая образуется из глицеролфосфата и 2 остатков жирных кислот (АцилКоА). Фосфатидная кислота далее дефосфорилируется в Диацилглицерид, который: 1). если взаимодействует с еще одним остатком жирной кислоты, то образуется ТАГ, а 2). если взаимодействует с одним из активированных азотистых оснований – ЦДФ -холин, ЦДФ -этаноламин или ЦДФ- серин, то образуются соответствующие ФЛ: фосфатидилхолин (лецитин), фосфатидилэтаноламин (кефалин), фосфатидилсерин. (ЦДФ – цитидилдифосфат - пиримидиновый нуклеотид).

2 пути синтеза Лецитина: 1 – из фосфатидилэтаноламина, за счет 3-ды метилирования по атому азота в этаноламине при участии метил-кобаламина (кофермент В₁₂) и SAM – S-Aденозилметионин (кофермент метионина – незаменимая а/к); 2 – из диацилглицерида при взаимодействии с ЦДФ-холином.

Жировая инфильтрация печени – ↑ содержания в печени ТАГ до 50% против 5% в норме, что связано с нарушением образования преβ-липопротеинов (ЛПОНП -липопротеинов очень низкой плотности), в формировании которых большую роль играет лецитин и липотропные факторы - холин, лецитин, SAM, В₁₂ – факторы, предупреждающие жировую инфильтрацию печени.

► ОБМЕН ГЛИЦЕРОЛФОСФАТА (ГФ): 1 - образуется ГФ за счет фосфорилирования глицерина под действием глицеролкиназы (в печени, кишечнике) и при восстановлении диоксиацетонфосфата (ДАФ), который образуется в гликолизе (жировая ткань, мышцы) или глюконеогенезе (в печени).

2 - распадается ГФ, дегидрируясь в ДАФ, и далее реакциями гликолиза до ПВК, который в анаэробных условиях восстанавливается в ЛАКТАТ за счет гликолитической оксидоредукции при участии НАДНН⁺ -зависимой ЛДГ (Лактатдегидрогеназы) - происходит молочно-кислое брожение. При этом синтезируется 2 АТФ субстратным фосфорилированием (за счет энергии макроэргических субстратов: 1,3 дифосфоглицерата и фосфоенолпирувата – ФЕП). В аэробных условиях ПВК окисляется в МХ в ПДГ-комплексе до АцетилКоА с восстановлением НАДНН⁺. Далее, АцетилКоА окисляется в ц. Кребса до 2 СО₂, что сопровождается синтезом 10АТФ, а НАДНН⁺ окисляется в Полной ДЦМХ, что обеспечивает синтез 2,5АТФ. Также, в аэробных условиях за счет челночных механизмов: малат-аспартатного (глицерофосфатного) синтезируется еще 5 (3) АТФ.

► СИНТЕЗ ГЛИКОЛИПИДОВ (ГЛ) – синтезируются из церамида, который образуется из сфингозина и жирной кислоты (С₂₄ – нервоновая, гидроксинервоновая, цереброновая). Далее к церамиду присоединяется по концевой ОН - группе углеводный компонент – галактоза, сульфогалактоза или олигосахарид (галактоза-галактозамин-сиаловая кислота) с образованием соответствующих гликолипидов – цереброзиды, сульфатиды или ганглиозиды.

Сфинголипидозы – наследственные энзимопатии, связанные со ↓ активности ферментов, расщепляющих сфингозин-содержащие липиды: болезнь Гоше – ↑ цереброзидов, болезнь Тея-Сакса – ↑ ганглиозидов, болезнь Нимана-Пика – ↑ сфингомиелинов. При этом развиваются нейродистрофические нарушения (нарушение зрения, параличи); возможно накопление сфинголипидов не только в ткани мозга, но и в печени, селезенке, костном мозге.

Атеросклероз – отложение в интиме сосудов (особенно аорты и артерий сердца, мозга) холестерола (ХС), что происходит при гиперхолестеринемии и повреждении эндотелия сосудов (при гипертонии, повышенной свертываемости крови, воздействии токсинов и др.). В норме ЛПНП (липопротеины низкой плотности = β-ЛП) транспортируют ХС в разные ткани, захватываясь клетками путем эндоцитоза после взаимодействия со специфическими рецепторами (R). При избытке ХС новые R не образуются и клетки перестают поглощать ХС из крови. Избыточные ЛПНП в крови захватываются макрофагами, которые накапливают метаболически неактивный ХС и превращаются в «пенистые» клетки, которые разрушаются и ХС откладывается в межклеточные пространства эндотелия сосудов, инкапсулируется за счет разрастания соединительной ткани и отложения кальция → формируются атеросклеротические бляшки → стенки сосудов суживаются, становятся неэластичными, ↓ кровоснабжение тканей, активируется тромбообразование → ↑ вероятность инсульта, инфаркта. ЛПВП – липопротеины высокой плотности (α-ЛП) – имеют антиатерогенные свойства, что связано с активностью фермента ЛХАТ (лецитин-холестерол-ацил-трансфераза), катализирующего ацилирование свободного ХС с образованием его эфиров, которые поглощаются из просвета сосудов в ЛПВП и уровень свободного холестерина в крови ↓.

Механизм атеросклероза: снижение количества и структуры рецепторов, узнающих ЛПНП; увеличение количества и изменение ЛПНП за счет гликозилирования аполипопротеинов, окисления апоВ₁₀₀, перекисного окисления липидов, гидролиза фосфолипидов - активируют их захват макрофагами, который происходит бесконтрольно при участии «скевенджер-мусорных» рецепторов, что приводит к переполнению макрофагов липидами и превращению их в «пенистые» клетки, которые задерживаются в стенке кровеносных сосудов, повреждая их. При повреждении эндотелиальных клеток сосудов происходит активация тромбоцитов, которые начинают вырабатывать тромбоксаны, активирующие их агрегацию, а также секретируют тромбоцитарный фактор роста, который стимулирует пролиферацию гладкомышечных клеток, что способствует росту атеросклеротической бляшки. Далее происходит прорастание бляшки коллагеном и эластином, и некротизация подлежащих клеток, с отложением холестерола в межклеточные пространства. На последней стадии развития атеросклеротическая бляшка пропитывается солями кальция и становится очень плотной. Тромбы, образующиеся в области бляшки перекрывают просвет сосуда, что приводит к острому нарушению кровообращения и развитию инфаркта миокарда, инсульта.

Липопротеины крови (транспортные формы липидов): ХМ (образуются в энтероцитах кишечника и являются транспортной формой для пищевых липидов, включая в состав липидного ядра до 95% триацилглицероидов - ТАГ), ЛПОНП (образуются в печени и являются транспортной формой для эндогенных ТАГ в жировые депо), ЛПНП (образуются в крови из остаточных ЛПОНП и являются основной транспортной формой холестерола (до 45%) в клетки-мишени для синтеза стероидных гормонов в коре надпочечников, витамина Д₃ – в коже под действием УФ, для структурирования всех биологических мембран, ЛПВП (образуются в печени и, поглощая в крови избыточный холестерол за счет его ацилирования, переносят в печень, где ХС превращается в желчные кислоты).

Аполипопротеины (АпоЛП) – белковые компоненты липопротеинов: интегральные (В₁₀₀), полуинтегральные (В₄₈), периферические (Е, С_II,С_I, А_I, А_I1). Значение АпоЛП - являются: 1. специфическими маркерами разных липопротеинов крови, обеспечивающими специфическое узнавание рецепторов на клетках-мишенях, как например, В₄₈ в ХМ; Е - в ХМ и ЛПОНП; В₁₀₀ – в ЛПОНП и ЛПНП; 2. активаторами специфических ферментов, как С_II в ХМ и ЛПОНП - активирует липопротеинлипазу – фермент, который локализуется на стенке капилляров в мышцах и жировой ткани, и обеспечивает освобождение жиров из ХМ и ЛПОНП, катализируя отщепление от триглицеридов жирной кислоты, С_I, напротив, инактивирует липопротеинлипазу; А_I в ЛПВП – активирует лецитин-холестерол-ацил-трансферазу (ЛХАТ) – фермент, который ацилирует холестерол (ХС), и последний переходит из крови в липидное ядро ЛПВП, обеспечивая удаление избыточного ХС из кровотока. А_I1, напротив, подавляет активность ЛХАТ.

Дата добавления: 2015-07-25