ГАЛАКТОЗЕМИЯ – ↓активности Галактозо-1-фосфат-уридилил-трансферазы 4 страница

Сопряжение окисления с фосфорилированием – это превращение энергии 2е- окисленного S, проходящих по дыхательной цепи к О₂, в промежуточную форму - (▵μН⁺), с последующим использованием ее для синтеза АТФ. В ДЦ выделяют 3 точки сопряжения (это участки ДЦ, в которых генерируется (▵μН⁺): 1 – при переходе 2е- от НАДНН⁺ на ФМН и затем на КоQ; 2 - при переходе 2е- с КоQН₂ на цитохром с₁, 3 – при переходе 2е- от цитохрома а, через цитохром а₃ к О₂. При этом 2е- от восстановленной НАДНН⁺ проходят 3 точки сопряжения (полная ДЦ), что сопровождается переносом в межмембранное пространство 10 протонов и это обеспечивает синтез 2,5 АТФ (при синтезе 1 АТФ расходуется 4 протона: 3 из которых использует АТФ-синтаза для синтеза каждой молекулы АТФ и 1 протон – используется в качестве источника энергии для переноса АТФ из МХ в ЦТ): т.о., 10/4 = 2,5 АТФ), а 2е- от ФАДН₂ проходят 2 точки сопряжения (укороченная ДЦ), что сопровождается переносом 6 протонов и синтезом 1,5 АТФ (6/4 = 1,5 АТФ).

Компоненты ДЦ митохондрий: ФМН-зависимая НАДНН⁺-дегидрогеназа, железо-серные белки, убихинон (КоQ), цитохром b, цитохром с₁, цитохром с, цитохромоксидаза, включающая в себя цитохром а и а₃. Завершает ДЦ сопрягающее устройство, состоящее из 2-х субъединиц: Н_о (протонный канал –состоит из 2а, 2в - субъединиц, формирующих протонный канал и 12с – субъединиц, которые при прохождении 3-х протонов поворачиваются на 120⁰ и синтезируется 1молекула АТФ) и Н₁ (АТФ-синтаза – состоит из 3α, 3β, попеременно расположенных и непосредственно катализизирующих реакцию фосфорилирования АДФ с образованием АТФ, а также γ – вращающийся стержень, который через δ–субъединицу влияет на конформацию α, β–субъединиц головки АТФ-синтазы, а через ε–субъединицы соединен с протонным каналом). Последовательность расположения компонентов ДЦ зависит от величины окислительно-восстановительного потенциала (редокс-потенциала), который характеризует выраженность окислительной (или восстановительной) способности компонентов: чем отрицательнее редокс-потенциал, тем сильнее восстанавливающая способность, т.е. способность отдавать е- (так, редокс-потенциал НАДНН⁺ = -0,32В), и тем большей энергией обладают эти е-, а чем больше окислительная способность, тем больше способность принимать е- и этой способностью в ДЦ обладает кислород (его редокс-потенциал имеет наибольшую величину (0,816В). Общая разность редокс-потенциалов в ДЦ достигает 1,2В, что соответствует освобождению 220 кДж энергии (или 52,7 ккал/моль водорода). Т.о., перенос электронов от восстановленных коферментов НАДНН⁺ и ФАДН2 через компоненты ДЦ на О2 является экзергоническим процессом, а синтез АТФ за счет фосфорилирования АДФ – эндергоническим.

Коэффициент фосфорилирования (Р/О) – это отношение количества израсходованного на синтез АТФ фосфата Н₃РО₄ к поглощенному кислороду. Для полной ДЦ Р/О составляет 2,5, а для укороченной – 1,5.

Дыхательный контроль – зависимость интенсивности дыхания митохондрий от концентрации АДФ. За счет дыхательного контроля скорость синтеза АТФ соответствует потребностям клетки в энергии, т.е. расход АТФ и превращение его в АДФ увеличивает окисление субстратов и поглощение О2.

Разобщители окислительного фосфорилирования в ДЦ митохондрий – вещества, нарушающие аккумулирование энергии трансмембранного протонного потенциала в синтезируемых АТФ, вследствие чего энергия рассеивается в виде тепла. Разобщители, как правило, это мембранотропные липофильные вещества, переносящие протоны в матрикс митохондрий вне сопрягающего устройства (например, анион свободной жирной кислоты связывает протон на внешней стороне мембраны митохондрий и на внутренней стороне мембраны диссоциирует, отдавая протон в матрикс). Разобщающее действие при высоких концентрациях проявляют тироксин – гормон щитовидной железы, билирубин – продукт распада гема. Ингибиторы ДЦ – вещества, блокирующие определенные этапы переноса электронов: аминобарбитал (тормозит перенос е- от ФМН к убихинону); некоторые антибиотики (антимицин А – тормозит транспорт электронов от цитохрома b к цитохрому с₁); цианиды, СО, сероводород (ингибиторы цитохромоксидазы) и др. У грудных детей (и зимнеспящих животных) синтезтруется термогенин в бурой жировой ткани, локализованной вдоль магистральных кровеносных сосудов, в затылочной и межлопаточных областях (цвет определяется гем-содержащими цитохромами многочисленных митохондрий в этой ткани) - выполняет функцию протонного канала вне сопрягающего устройства и разобщает окисление с фосфорилированием –энергия протонного градиента не аккумулируется в АТФ, а рассеивается в виде тепла, обеспечивая терморегуляцию у новорожденных.

Наряду с биологическим окислением, сопряженным с синтезом АТФ, выделяют свободное, несопряженное с образованием АТФ окисление. При этом кислород в тканях может использоваться для окисления веществ путем прямого взаимодействия с ними, при участии оксигеназ: 1. диоксигеназ, которые катализируют включение молекулы кислорода в субстрат: S + О₂ → SО₂; 2. монооксигеназ (МОГ, гидроксилаз), которые катализируют включение одного атома кислорода в субстрат, а второй атом кислорода восстанавливается с образованием воды. Для работы МОГ требуется дополнительный источник электронов, поэтому гидроксилирование субстрата является результатом сопряженной работы нескольких переносчиков электронов, образующих монооксигеназную систему. Наиболее широко в организме человека представлены системы, в состав которых входят цитохромы Р₄₅₀ (гем-содержащие мембраносвязанные белки, отличаются особой полосой поглощения света с длиной волны 450нм при соединении с СО). Например, в мембранах ЭПР локализованы короткие нефосфорилирующие цепи транспорта электронов и протонов (система микросомального окисления), которые содержат НАДФНН⁺ -редуктазу, флавиновые коферменты (ФАД, ФМН), (возможно - железосерный белок, цитохром b₅), цитохром Р₄₅₀. Источником электронов в этих цепях транспорта электронов выступает НАДФНН⁺ (из апотомического распада глюкозы 〜50%, реакции дегидрирования в цитоплазме малата (при участии малик-фермента) и дегидрирования изоцитрата в α–кетоглутарат при участии цитозольной изоцитратдегидрогеназы), а акцептором электронов является кислород, который при участии цитохрома Р₄₅₀ включается в субстрат: SН + 2е^- + 2Н⁺ + О ₂ → SОН + Н₂О. Монооксигеназные системы выполняют многочисленные функции: 1. окисляют ксенобиотики (токсины, лекарственные вещества), обезвреживая их; 2. участвуют в синтезе холестерола и желчных кислот; 3. в синтезе стероидных гормонов; 4. в синтезе производных арахидоновой кислоты – эйкозаноидов (простагландинов, лейкотриенов); 5. в окислении а/к (например, окисление тирозина, триптофана).

ГОРМОНЫ

Гормоны – органические биологически активные вещества, различные по химической природе, вырабатываемые железами внутренней секреции, поступающие в кровь и осуществляющие регуляцию обмена веществ и функций организма.

Г присущи следующие биологические признаки: 1. дистантность действия, т.е. Г регулируют обмен и функции эффекторных клеток на расстоянии, 2. строгая специфичность действия, 3. высокая биологическая активность.

Железы, выделящие Г делятся на центральные и периферические, и называются железами внутренней секреции или эндокринными железами. К центральным относятся: 1. гипоталамус – вырабатывает нейропептиды: а). либерины (7) и статины (3), которые регулируют секрецию тропных гормонов аденогипофизом: либерины (рилизинг-факторы) – активируют, статины - тормозят, б). вазопрессин и окситоцин (депонируются в задней доле гипофиза) - регулируют обмен веществ и функции периферических органов и тканей; 2. гипофиз (передняя доля) – вырабатывает а). тропные гормоны: гонадотропины (фоллитропин, лютропин, пролактин), соматотропин, кортикотропин (АКТГ), тиреотропин (ТТГ), меланотропин, б). в задней доле гипофоза депонируется вазопрессин и окситоцин. Г гипофиза регулируют образование и секрецию гормонов периферическими эндокринными железами и частично действуют на обмен веществ в периферических органах и тканях; 3. эпифиз вырабатывает: а). мелатонин – регулирует образование гонадотропинов в гипофизе, регулирует суточные биоритмы, б). адреногломерулотропин – регулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Периферические железы: 1. щитовидная железа: а). Т₃ (трийодтиронин), Т4 (тироксин), 2). кальцитонин; 2. паращитовидные железы: а). паратгормон, б). кальцитонин; 3. поджелудочная железа: а). инсулин, б). глюкагон; 4. надпочечники - корковое вещество: а). кортикостероиды: кортикостерон, кортизол, альдостерон, эстрогены, андрогены, б). мозговое вещество: адреналин; 5. половые железы: а). семенники: андрогены (тестостерон, 5-дигидротестостерон), б). яичники: эстрогены (эстрадиол, эстрон, эстриол), гестагены (прогестерон), релаксин; 6. тимус: тимозин, тимопоэтин; 7. плацента (временная эндокринная железа во время беременности): эстрогены, гестагены, тестостерон, хорионический гонадотропин, плацентарный лактоген, тиреотропин, релаксин. Все Г периферических ЭЖ действуют на обмен веществ и функции периферических органов и тканей. Кроме Ц и П желез, эндокринной функцией обладают и другие клетки, которые выделяют БАВ, похожие по свойствам на гормоны - называются гормоноидами. Действуют, как правило, в месте своего образования и выделяются клетками, рассеянными в разных органах. Например, тучными клетками соединительной ткани вырабатываются гепарин, гистамин; клетками почек, семенных пузырьков и других органов – простагландины и другие. Выделяют следующие способы воздействия сигнальных молекул на клетки: 1. гормональное (гемокринное) – сигнальное вещество действует на клетки, расположенные далеко от источника выработки, и использует кровообращение для переноса к клеткам-мишеням; 2. паракринное – сигнальная молекула секретируется в межклеточное пространство и влияет на ряд клеток, расположенных в непосредственной близости; 3. аутокринное – высвобождаемое из клетки сигнальное вещество оказывает влияние на туже клетку, изменяя ее функциональную активность. По 2-3 способам действуют эйкозаноиды, гистамин, цитокины, гормоны ЖКТ.

По химическому строению Г делятся на: 1. белково-пептидные: Г гипоталамуса (либерины и статины - пептиды; окситоцин, вазопрессин – пептиды), гипофиза (тропные гормоны – белки, кроме кортикотропина - пептид), поджелудочной железы (глюкагон – пептид, инсулин – белок), паращитовидных желез (кальцитонин - полипептид, паратгормон – белок), щитовидной железы (кальцитонин); 2. производные аминокислот: а). из тирозина образуются адреналин (в мозговом веществе надпочечников) и Т₄ – тироксин (в щитовидной железе); б). из триптофана образуется мелатонин (в эпифизе); 3. стероидные гормоны: кортикостероиды (в коре надпочечников) – глюкокортикоиды (кортизол), минералкортикоиды (альдостерон), половые гормоны (андро - и эстрогены); 4. эйкозаноиды (производные арахидоновой кислоты) – простагландины, тромбоксаны, простациклины, лейкотриены.

Механизмы действия гормонов: 1. мембранный – Г изменяет проницаемость мембраны для глюкозы, аминокислот, некоторых ионов, выступая как аллостерический эффектор транспортных систем мембраны; при этом изменяется обмен в клетке; редко встречается в изолированном виде. 2. мембранно-внутриклеточный (механизм проведения сигнала с участием рецепторов, связанных с G-белками, обладающими ГТФ-азной активностью) – характерен для Г, которые не проникают в клетку и поэтому влияют на обмен веществ через внутриклеточные посредники (вторичные посредники, месенджеры). Роль внутриклеточного посредника выполняют циклические нуклеотиды – цАМФ, цГМФ; ионы кальция; диацилглицерол; инозитолтрифосфат; оксид азота и другие. Примером являются А). Аденилатциклазный механизм действия водорастворимых гормонов (например, адреналин через β-адренорецептор, глюкагон, АКТГ): Г, взаимодействуя со специфическим рецептором (R) плазматической мембраны клетки-мишени, влияет на конформацию встроенного в мембрану G–белка, состоящего из 3-х субъединиц: α, β, γ, при этом происходит замещение ГДФ на ГТФ и диссоциация субъдиниц на димер - βγи α-субъединицу, соединенную с ГТФ (α - имеет ГТФ-азную активность и после гидролиза ГТФ до ГДФ действие субъединицы прекращается), что сопровождается активацией Аденилатциклазы (АЦ), которая катализирует образование из АТФ → цАМФ – вторичного посредника, активирующего в клетке цАМФ -зависимую протеинкиназу А, состоящую из 2 -х регуляторных и 2 -х каталитических субъединиц. При взаимодействии цАМФ с регуляторными субъединицами происходит диссоциация и освобождение каталитических субъединиц, которые фосфорилируют более 100 различных белков (по остаткам серина и треонина), в том числе факторы транскрипции, вследствие чего происходит изменение активности этих белков (ферментов). Например, фермент - киназа фосфорилазы фосфорилируясь, из неактивной переходит в активную форму и фосфорилирует гликогенфосфорилазу, превращая неактивную форму «в» в активную «а», которая, в свою очередь, катализирует ключевую реакцию распада гликогена (освобождение глюкозо-1Ф) и, соответственно, активирует процесс распада гликогена. G-белки делятся на Gs (содержат α s -субъединицу) - активирующие аденилатциклазу (выше описано) и Gi (содержат α i -субъединицу) – ингибирующие, соответственно, образование цАМФ. Например, а). адреналин через α₂–адренорептор, который связан с Gi -белком, ↓-ет уровень цАМФ, б). соматостатин, взаимодействуя со своим рецептором, также активирует Gi –белок, который ингибирует аденилатциклазу и ↓ уровень цАМФ (т.о. соматостатин уравновешивает эффекты глюкагона); в). в жировой ткани простагландин Е₁ ингибирует аденилатциклазу, снижая уровень цАМФ, и замедляет мобилизацию запасов липидов, вызываемую адреналином и глюкагоном. Б). Гуанилатциклазный механизм: в качестве вторичного посредника выступает цГМФ, который образуется из ГТФ при участии гуанилатциклазы (ГЦ), которая является цитозольным доменом рецептора (относится к группе рецепторов, которые сами обладают ферментативной активностью, и, взаимодействуя с Г, рецептор активируется и проявляет каталитическую активность, фосфорилируя другие ферменты или белки с другими функциями). Существует 2 изофермента ГЦ: 1-й тип активируется внеклеточными лигандами, например предсердным натрийуретическим фактором (ПНФ)в клетках почечных собирательных трубочек и гладкомышечных клетках кровеносных сосудов. Вырабатываемый вторичный посредник цГМФ активирует цГМФ-зависимую протеинкиназу G, участвующую в фосфорилировании других белков в клетке (например, фосфорилируется фосфодиэстераза,котораягидролизует цАМФ, ингибируя тем самым эффекты данного посредника), или влияет на транспорт ионов и воды. Так, в почках придействии ПНФ: ↑экскреция натрия и воды →↓объем крови и ↓ давление; происходит расслабление сердечной мышцы. 2-й тип – растворимая цитозольная гем -содержащая ГЦ, которая активируется внутриклеточным оксидом азота (NО): NО образуется из аргинина Са²⁺ -зависимой NО -синтазой, присутствующей во многих тканях, включая мышечные клетки сердца и кровеносных сосудов. Оксид азота легко распространяется путем дифуфузии в клетки-мишени, в которых связывается с гемом ГЦ и активирует образование цГМФ. В сердце цГМФ вызывает расслабление сердечной мышцы и снижение силы сердечных сокращений, стимулируя ионные насосы, удаляющие кальций из цитозоля (так действует нитроглицерин и другие нитровазодилататоры).

В). Фосфоинозитоловый механизм: Г, взаимодействуя со специфическим R, активирует G-белок, который взаимодействует с ГТФ и активирует связанную с мембраной фосфолипазу С, превращающую фосфатидилинозитол-4,5-дифосфат в два продукта, выполняющих функцию посредников – ИФ (инозитол-1,4,5-фосфат) и ДАГ (диацилглицерол): ИФ активирует освобождение кальция из ЭПР, который связывается с кальмодулином – специфическим Са²⁺ -связывающим белком, и далее комплекс Са²⁺-кальмодулин активирует соответствующие протеинкиназы, а ДАГ – остается в плазматической мембране и а). активирует протеинкиназу С фосфорилирующую ряд белков с различными функциями в клетке-мишени или б). ДАГ гидролизуется с освобождением арахидоновой кислоты, из которой образуются различные эйкозаноиды. При низком внутриклеточном уровне Са²⁺ и отсутствии ДАГпротеинкиназа С неактивна и, наоборот: ДАГ, связываясь с протеинкиназой С вызывает изменение ее конформации, что сопровождается повышением сродства фермента к ионам кальция и липидам. Это приводит к связыванию протеинкиназыС с плазматической мембраной и переводу фермента в активное состояние. Протеинкиназа, активированная ДАГ и Са²⁺, фосфорилирует специфические сериновые или треониновые остатки различных белков-мишеней в разных клетках.

3. цитозольный механизм – характерен для Г, способных проникать через липидный слой мембраны - липофильные стероидные гормоны. Механизм: Г проникает внутрь клетки и соединяется со специфическим рецептором, в комплексе с которым проникает в ядро и влияет на активность определенных генов, регулируя синтез ферментов (белков), и изменяет тем самым обмен веществ и функции клеток. Т₃ и Т₄ по липофильности занимают промежуточное положение между стероидами и водорастворимыми гормонами, поэтому они обладают смешанным действием, т.е. и мембранно-внутриклеточным, и цитозольным.

Существуют рецепторы со свойствами тирозин-специфичной протеинкиназы, которые аутофосфорилируются и катализируют фосфорилирование специальных белков цитозоля. Примером является рецептор для инсулина: инсулин, взаимодействуя с рецептором, вызывает активирование его киназного домена, который катализирует аутофосфорилирование по тирозину, что приводит к фосфорилированию других внутриклеточных белков, названных субстратами инсулинового рецептора, с которыми через фосфотирозин посредством специальных SН2 и SН3 -доменов соединяются специальные цитозольные белки, которые активируют специфические протеинкиназы, фосфорилирующие определенные ферменты и факторы транскрипции (фосфолипазу А ₂, рибосомальную киназу, другие), что является основой многочисленных эффектов инсулина. В частности, активирует, фосфорилируя, протеинфосфатазу, связанную с гранулами гликогена, которая дефосфорилирует гликогенсинтетазу, активируя ее → ускоряется синтез гликогена, а также дефосфорилирует гликогенфосфорилазу и при этом она инактивируется → прекращается мобилизация гликогена. В адипоцитах инсулин по ФИ механизму активирует ФИ-зависимую протеинкиназуВ →↓ уровнь цАМФ активность гормончувствительной липазы → происходит ингибирование липолиза.

Г поджелудочной железы: в клетках островков Лангенгарса А-типа (α-клетки) образуется глюкагон (29 а/к), В-типа (β-клетки) – инсулин (51 а/к), Д-типа – соматостатин (совокупность пептидов из 14 и 28 а/к) - (↓секрецию глюкагона, соматотропина, инсулина), РР-типа – панкреатический пептид (из 36 а/к) (стимулирует выделение ферментов слизистой желудка и панкреатических энзимов, тормозит перистальтику кишечника и расслабляет желчный пузырь). Механизм и эффекты действия глюкагона: секреция глюкагона ↓-ся глюкозой и соматостатином и ↑-ся при ↑ концентрации Са²⁺ и аргинина в крови. Мишенями для глюкагона являются печень, жировая ткань, мышцы. Глюкагон, активируя аденилатциклазу, вызывает мобилизацию гликогена в печени и мышцах, мобилизацию жиров в жировой ткани → и как следствие: ↑ уровень глюкозы, жирных кислот, глицерина. В печени глюкагон ↓ синтез белков и активирует их катаболизм, высвобождаемые при этом а/к используются в глюконеогенезе → ↑ уровень глюкозы в крови.

Инсулин - состоит из А-цепи, включающей 21 а/к и В-цепи – 30 а/к, соединенных между собой двумя дисульфидными связями, и в пределах А-цепи имеется еще один дисульфидный мостик (между 6 и 11 а/к). Эффекты действия инсулина (механизм см. выше): ↓ гликогенолиз, глюконеогенез, липолиз, образование кетоновых тел. А ↑ синтез гликогена, липогенез, синтез белка. В целом, действие инсулина на обмен веществ характеризуется как анаболическое, сопровождающееся положительным азотистым балансом. В крови ↓ уровень глюкозы, жирных кислот, глицерина, аминокислот, ионов К⁺, и ↓ потеря а/к и ионов К⁺ с мочой.

Секрецию инсулина ↑-ет глюкоза и Са²⁺, аргинин и лейцин, соматотропин, а ↓секрецию – глюкагон и соматостатин. К инсулин-чуствительным тканям относятся мышечная, жировая, соединительная ткани, печень. По мембранному механизму инсулин ускоряет транспорт внутрь клеток глюкозы, а/к, ионов К⁺ и Са²⁺. Нарушения функций поджелудочной железы: 1. инсулинома – опухоль в области β-клеток поджелудочной железы, продуцирующая ↑ инсулина → гипогликемия, обмороки, судороги. 2. Сахарный диабет: 1). инсулинзависимый сахарный диабет I типа (ИЗСД) - ↓ инсулина вследствие ↓ его образования и секреции β–клетками (истинная недостаточность инсулина – аутоиимуное заболевание, сопровождающееся образованием аутоантител к β–клеткам поджелудочной железы, обычно развивается до 40 лет, встречается 〜 у 10% больных диабетом. В крови и моче отсутствует или выявляется низкий уровень инсулина и С-пептида (из 31 а/к). С-пептид в норме освобождается из проинсулина при его созревании в инсулин и экскретируется в кровь вместе с инсулином в эквимолярных количествах, при этом период полужизни инсулина составляет только 3-10 мин., а С-пептида – 30 минут, а также печенью задерживается 2/3 инсулина и соотношение инсулин/С-пептид в крови в норме составляет 1/3, следовательно величина уровня С-пептида в крови или моче позволяет достаточно точно оценить функциональное состояние β-клеток). 2). инсулиннезависимый сахарный диабет II типа (ИНСД) - развивается обычно у людей старше 40 лет, не связан с потерей способности β-клеток секретировать инсулин, большинство больных этой формой диабета страдают ожирением). Причинами ИНСД могут быть: 1.↓плотности и аффинитета инсулин-чувствительных рецепторов на клетках-мишенях (вследствие интернализации молекул рецептора путем эндоцитоза внутрь клетки, где происходит их распад в лизосомах, или за счет ковалентной модификации рецептора – фосфорилирования по остаткам серина/треонина), 2.↓количества переносчиков глюкозы в инсулинзависимых тканях – жировой, мышечной (ГЛЮТ4 – переносчик, регулируемый инсулином), 3. высокая активность инсулиназы, расщепляющей инсулин, 4. повышение продукции контринсулярных гормонов (глюкагона, адреналина, глюкокортикоидов («стероидный» диабет), гормонов щитовидной железы («тиреоидный» диабет), гормонов аденогипофиза («гипофизарный» диабет). Симптомы: ↑ уровня глюкозы в крови - гипергликемия (норма: 3,3-5,5 ммоль/л), глюкозурия (при повышении уровня глюкозы в крови до уровня почечного порога 8-11 ммоль/л), полиурия, дегидратация, полидипсия, гипераминоацидемия, гипераминоацидурия, кетонемия, кетонурия → кетоацидоз (чаще при ИЗСД). Длительная гипергликемия приводит к неферментативному гликозилированию белков по остаткам лизина, аргинина, N-концевой а/к → изменение заряда и конформации этих белков → сопровождается нарушением их функций.: в частности, гликозилируется Нв → НвА_1С (увеличивается в 2-3 раза, норма〜5%), кристалины хрусталика (происходит помутнение хрусталика, развивается катаракта), гликопротеины и протеогликаны базальных мембран: а). сосудов → развиваются ангипатии → поражение сосудов сердца, мозга, нижних конечностей; б). развивается базальная ретинопатия: расширение сосудов сетчатки, их хрупкость → кровоизлияния в сетчатку (частая причина слепоты при сахарном диабете); в). почечных канальцев → нефропатия → высокая протеинурия, гипоальбуминемия, отеки). При тяжелом диабете кетоз усиливается и развивается тяжелый метаболический ацидоз: ↓ рН крови → стимуляция дыхательного центра → быстрое, глубокое дыхание Куссмауля; ↓рН мочи, вследствие ↑концентрации анионов кислот, что сопровождается значительной потерей Nа⁺ и К⁺, а потери электролитов и воды ведут к дегидратации, гиповолемии, гипотонии → может привести к развитию кетоацидотической комы (тошнота, рвота, заострение черт лица, западают глаза, олигурия или анурия → заторможенность → выключение сознания, атония мышц, отсутствие рефлексов). Причиной гиперосмолярной комы может быть резкое↑уровня глюкозы в крови, что вызывает ↑ осмотического давления, приводящее к потере сознания. Механизм активации синтеза кетоновых тел (кетогенез): при ↓ инсулина ↓-ся эффективность гликолиза, но ↑ β–окисление жирных кислот → ↑ количество АцетилКоА, а оксалоацетата (ЩУК) ↓→ избыточные АцетилКоА, не окисляемые в ц. Кребса, конденсируются с образованием кетоновых тел: ацетоацетата, гидроксибутирата, ацетона.

Дата добавления: 2015-07-25