Тема 6. Наследственные гемолитические анемии.

глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФДГ)

Этиология и патогенез
Ген, регулирующий синтез Г-6-ФДГ, располагается в Х-хромосоме. Нарушения в структуре этого гена, ведущие к дефициту фермента, встречаются преимущественно у мужчин. Генетические нарушения в данном структурном гене варьируют довольно широко: активность фермента в одних случаях лишь слегка ниже нормальной, в других — почти отсутствует. Весьма разнообразны патологические процессы, связанные с дефицитом Г-6-ФДГ. Клинически они проявляются гемолитическими кризами в ответ на прием некоторых лекарств, употребление в пищу конских бобов, но возможен и хронический гемолитический процесс, обостряющийся под влиянием тех же провоцирующих воздействий.

Патогенез повышенного гемолиза при дефиците Г-6-ФДГ не совсем ясен. Нарушение восстановительных процессов в эритроците ведет к окислению гемоглобина, выпадению в осадок цепей глобина, повышенному разрушению таких эритроцитов в селезенке.

Клиническая картина
Гемолитический криз при дефиците Г-6-ФДГ характеризуется появлением темной мочи (гемосидерин и свободный гемоглобин в моче), небольшой желтухой на 2—3-й день приема медикамента, спровоцировавшего гемолиз. Дальнейший прием этого лекарства ведет к тяжелому внутрисосудистому гемолизу с повышением температуры тела, болью в костях рук и ног, в тяжелых случаях — падением артериального давления, анемической комой. В крови наблюдаются нейтрофильный лейкоцитоз (иногда очень высокий) со сдвигом до миелоцитов, выраженная анемия, высокий ретикулоцитоз. Моча темно-бурого цвета.

Диагностика
Уровень билирубина умеренно повышен за счет непрямого. Провокаторами гемолиза являются хинин, акрихин, примахин, сульфаниламиды (в том числе и противодиабетические средства), нитрофураны, нитроксолин, налидиксовая кислота (невиграмон), изониазид (тубазид), фтивазид, ПАСК, антипирин, фенацетин, амидопирин, ацетилсалициловая кислота, викасол. Этими препаратами, вероятно, не исчерпывается список провокаторов гемолитического криза при дефиците Г-6-ФДГ. Поскольку тяжесть поражения связана с дозой препарата, его немедленная отмена ведет к стиханию гемолиза. Иногда отмечается временное прекращение гемолиза, несмотря на продолжающийся прием провоцировавшего медикамента (возможно, в связи с выходом в кровь большого числа повышенно стойких молодых форм эритроцитов). Тяжелый гемолитический криз может вызвать острый некронефроз с развитием тяжелой почечной недостаточности.

Особой формой болезни является тяжелый гемолитический криз у новорожденных, клиническая картина которого соответствует резус-конфликту.

Фавизм — развитие острого гемолитического синдрома у некоторых лиц с дефицитом Г-6-ФДГ в ответ на употребление с пищей конских бобов или попаданием в легкие пыльцы этого растения. Картина гемолитического криза соответствует описанной при приеме лекарств, но развивается раньше — уже через несколько часов после употребления этих бобов появляется тяжелый гемолиз с развитием почечной недостаточности. Гемолиз, спровоцированный цветочной пыльцой этих бобов, возникает через несколько минут после контакта с ней, протекает легко.

Наряду с гемолитическими кризами при дефиците Г-6-ФДГ возможен постоянный гемолиз с небольшой желтухой, умеренной анемией, повышением в крови процента ретикулоцитов, увеличением размеров селезенки. Воздействие описанных провоцирующих факторов, в том числе инфекции, усиливает гемолиз. Диагноз с достоверностью может быть поставлен лишь при использовании методов, определяющих активность Г-6-ФДГ в эритроцитах. В дифференцировке с иммунным гемолизом определенную помощь оказывает реакция Кумбса, особенно при гемолитической болезни новорожденного, когда нет несовместимости по резус-антигену. Поскольку дефицит Г-6-ФДГ распространен в Закавказье, особенно в Азербайджане, гемолитический криз у этнических представителей этого региона всегда требует исключения данного заболевания. Хронические формы повышенного гемолиза необходимо дифференцировать прежде всего от талассемии, гемоглобинопатий.

Лечение
Следует отменить медикамент, вызвавший гемолитический криз. Назначают рибофлавин по 0,15 мг 2—3 раза в день внутрь, эревит по 2 мл 2 раза в день внутримышечно. При тяжелом гемолитическом кризе для предупреждения почечной недостаточности внутривенно медленно вводят 5%-ный раствор гидрокарбоната натрия (реополиглюкин противопоказан при почечной недостаточности), фуросемид (лазикс) — по 40—60 мг и более внутривенно повторно для усиления диуреза. При развитии анурии используют плазмаферез, при необходимости — гемодиализ. Тяжелый анемический синдром с начальными признаками анемической комы может быть основанием для переливания эритроцитов. В связи с тем, что иногда вопрос о гемотрансфузиях приходится решать до установления природы гемолитического криза, следует пользоваться отмытыми эритроцитами (лучше размороженными).

Профилактика
Тщательный сбор анамнеза. Каждый носитель дефекта должен быть снабжен списком противопоказанных ему лекарственных препаратов и осведомлен об опасности употребления в пищу конских бобов. Профилактические прививки носителям данного дефекта следует проводить лишь по строгим эпидемическим показаниям.

Серповидноклеточная анемия — заболевание, связанное с наследственным нарушением синтеза гемоглобина, форма эритроцитов является следствием пониженной растворимости гемоглобина, отдавшего кислород.

Эпидемиология
Аномальный гемоглобин S в основном встречается у жителей стран Центральной и Восточной Африки, побережья Средиземного моря (Италия, Греция, Кипр, Турция и др.). Ближнего и Среднего Востока, а также Индии. В тропической зоне Африки распространенность HbS вврьирует от 15 до 45%, число гетерозиготных носителей этого гемоглобина достигает 40 000 человек. Среди населения Северной и Южной Африки данная аномалия гемоглобина встречается спорадически. Серповидноклеточная анемия чаще встречается у детей; у подростков и у взрослых наблюдается реже.

Этиология и патогенез
Измененная последовательность аминокислотных остатков в гемоглобине при серповидноклеточной анемии приводит к замедлению его электрофоретической подвижности, низкой растворимости (в 50 раз ниже, чем у НЬА), что лежит в основе одного из важных признаков наличия гемоглобина S — серповидности эритроцитов.

Образование серповидных эритроцитов приводит к повышению вязкости крови, замедлению кровотока и стазу крови в капиллярах. Стаз крови в свою очередь способствует развитию гипоксии в пораженной зоне, что также усиливает серповидное изменение эритроцитов. Нарушения процессов гликолиза, снижение уровня АТФ и другие сдвиги в обменных процессах измененных эритроцитов повышают их аутогемолиз.

Серповидность эритроцитов появляется при понижении парциального давления кислорода (60 мм рт. ст. и ниже) в первую очередь в эритроцитах с концентрацией HbS 90—100%; при концентрации HbS 25—50% серповидность эритроцитов возникает при парциальном давлении кислорода 10 мм рт. ст.
При понижении парциального давления кислорода или при действии восстанавливающих веществ у лиц с гемоглобинозом S гемоглобин, переходя в гелевое состояние, образует полукристаллические овальной формы тактоиды, изменяющие форму эритроцитов.

Классификация
Гемоглобиноз S имеет гомозиготную и гетерозиготную формы, встречается также в виде двойного гетерозиготизма. При сепровидноклеточной анемии HbS составляет 80—100% гемоглобина клетки.

Примерная формулировка диагноза:
Серповидноклеточная анемия с гемолитическими кризами, гемоглобинурией, иктеричностью видимых слизистых оболочек и кожных покровов, повышением свободной фракции билирубине сыворотки крови, уробилина в моче; башенный тип черепа, салено- и гепатомегалия с развитием инфарктов; пигментные камни в желчном пузыре, остеосклероз, трофические язвы на голенях, нормохромная анемия, лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов, активация эритро-нормобластического ростка костного мозга, среди эритроцитов — мишеневидные и серповидные формы.

Клиника
Серповидноклеточная болезнь протекает очень тяжело. Обычно к пятимесячному возрасту у ребенка, наследовавшего от своих родителей гены HbS, появляются первые гемолитические кризы, болезненная припухлость стоп, кистей, голеней, суставов. Эти кризы, возникая нередко на фоне инфекций, протекают очень тяжело. В начале отмечаются озноб, повышение температуры тела, гемоглобинурия, прогрессирующая анемия, затем появляется иктеричность видимых слизистых оболочек и кожных покровов, повышается свободная фракция билирубина сыворотки крови, уробилин в моче и стеркобилин в кале.

Припухлость конечностей носит воспалительный характер и бывает обусловлена тромбозами сосудов. Встречаются асептические некрозы головок бедренной и плечевой костей, проявляющиеся мучительными болями и припухлостью мягких тканей вокруг места поражения. Наблюдаются инфаркты легких, селезенки, печени, почек, головного мозга и других органов, тромбозы сосудов печени и капилляров брыжейки, кровоизлияния в сетчатку. Отмечаются астеническое телосложение, снижение массы тела, трофические язвы на голенях и верхних конечностях, пигментные камни в желчном пузыре. Характерным является башенный тип черепа, гепато- и спленомегалия с увеличением объема живота, возможны кифоз грудного отдела позвоночника или лордоз поясничного отдела. Рентгенологически выявляется остеопороз, на поздних этапах болезни — остеосклероз с утолщением кортикального слоя.

Картина крови: нормохромная, реже гипохромная анемия, ретикулоцитоз, лейкоцитоз со сдвигом до миелоцитов, анизопойкилоцитоз, анизохромия и базофильная пунктация эритроцитов, нередко встречаются мишеневидные эритроциты и нормобласты. Серповидные эритроциты в мазках крови выявляются редко. Срок циркуляции меченных ⁵¹Cr эритроцитов бывает укороченным. В пунктате костного мозга расширен эритронормобластический росток. Встречаются апластические кризы.

Серповидноклеточная анемия в детском и юношеском возрасте может протекать в легкой форме. У женщин, страдающих этим заболеванием, отмечаются позднее начало менструаций, частые самопроизвольные аборты и преждевременные роды, беременность может осложняться нарушением мозгового кровообращения, развитием сердечной недостаточности и т. д.

Верификация диагноза
Диагноз серповидноклеточной анемии устанавливается на основании приведенных характерных клинических симптомов и гематологических нарушений. Используется также наиболее простая и доступная проба на серповидность эритроцитов с применением искусственно вызванной местной гипоксии (на основание пальца накладывается жгут). Серповидность лучше выявляет проба с метабисульфитом. При гомозиготных вариантах заболевания серповидное изменение эритроцитов обнаруживается в течение 1-го часа, а при гетерозиготных — через сутки. Применяется также тест на помутнение (основанный на плохой растворимости HbS), который применяется наряду или вместо пробы на серповидность эритроцитов. Окончательный диагноз серповидноклеточной анемии устанавливается на основании выявления на электрофореграмме гемоглобина только HbS или его сочетания с HBF.

Лечение
В лечении серповидноклеточной анемии используются переливания отмытых или размороженных эритроцитов, по показаниям, — антикоагулянты, слепнэктомия и др.

Талассемии представляют собой гетерогенную группу гемоглобинопатии, в основе которых лежит снижение синтеза полипептидных цепей, входящих в структуру нормального гемоглобина А.

Эпидемиология
Среди народов всех континентов с различной частотой встречается бета-талассемия. Накапливаются данные и о распространенности а-талассемии. Значительная частота гетерозиготных вариантов заболевания наблюдается главным образом на побережье Средиземного моря, в Южной Европе, Северной Африке, Южной и Юго-Восточной Азии. Имеются эндемические очаги талассемии в Азербайджане, в низменных районах которой гетерозиготная бета-талассемия наблюдается у 7— 10 % населения.

Этиология и патогенез
В патогенезе клинических проявлений талассемии основное значение имеет нарушение синтеза цепей глобина. В отличие от гомозиготной бета-талассемии, являющейся результатом наследования ребенком от обоих родителей гена данной патологии, гетерозиготная бета-талассемия (А2) развивается при наследовании только одного мутантного аллеля, обусловливающего снижение скорости синтеза бета-цепей. Гетерозиготная делтабета- талассемия (Г) представляет собой результат мутации гена, вызывающего одновременное угнетение скорости синтеза дельта- и бета -цепей. В основе а-талассемии лежит нарушение синтеза а-цепей. Поскольку данная цепь входит в состав всех нормальных фракций гемоглобина, при этом заболевании наблюдается равномерное их снижение.

Классификация
Талассемии встречаются в гомо- и гетерозиготных формах, клинически делятся на большую, промежуточную, малую и минимальную. По степени выраженности клинических проявлений различают: тяжелую форму, заканчивающуюся смертью больного еще в период новорожденности, хроническую средней тяжести, когда пациенты доживают до школьного возраста и хроническую с легким течением, при которой больные доживают до зрелого возраста.

Примерная формулировка диагноза:
Гомозиготная бета-талассемия с тяжелой гемолитической анемией, гепато- и спленомегалией, башенным типом черепа и монголоидностью лица, билирубиновыми камнями в желчных путях, желтушностью кожи, язвами на голенях; в крови мишеневидные эритроциты, эритро-нормобласты, раздражение эритро-нормобластического ростка в костном мозге.

Клиника
Гомозиготная бета-талассемия (большая талассемия, анемия Кули) характеризуется резким снижением образования HbA₁, значительным увеличением содержания HbF, низким, нормальным или повышенным содержанием НbA₂. Содержание НbF может колебаться от 30 до 90 %, иногда бывает ниже 10%.

Течение заболевания характеризуется тяжелой гемолитической анемией, проявляющейся к концу первого года жизни ребенка, гепато- и спленомегалией, монголоидиостью лица и башенным черепом, отставанием ребенка в физическом развитии, нередко желтушностью и бледностью кожных покровов. У части больных развиваются язвы в области голеней.

Рентгенологически обнаруживают симптом «ежика» или «щетки», который положителен при увеличении содержания HbF, отрицателен при увеличении процента НbA₂. У детей в возрасте от 6 мес. до 1 года в мелких костях стоп и кистей выявляется истончение коркового слоя со вздутием кости и образованием грубосетчатой структуры костного мозга. Начиная с 1-го года жизни ребенка отмечается нарушение развития костей, быстро прогрессирующее до периода полового созревания.

Длительно продолжающийся гемолиз (ретикулоцитоз, увеличение свободной фракции билирубина сыворотки крови, уробилинурия, гиперсидеремия), частые переливания эритроцитной массы приводят к развитию гемосидероза печени и селезенки. Нередко происходит образование билирубиновых камней в желчных путях.

Уровень гемоглобина достигает 30—50 г/л, цветовой показатель 0>5 и ниже. В мазках крови обнаруживают мишеневидные эритроциты, отличающиеся малым содержанием гемоглобина и укорочением продолжительности жизни, анизопойкилоцитоз, эритро- и нормобласты. Отмечается повышение осмотической стойкости эритроцитов, лейкопения (в период гемолитического криза). В костном мозге — раздражение эритро-нормобластического ростка. Иногда возникают апластический криз или явления гиперспленизма.

При тяжелой гомозиготной талассемии больные умирают на первом году жизни, при сравнительно более спокойной форме заболевания они могут дожить до взрослого возраста.

Гетерозиготная бета-талассемия протекает в виде как бессимптомной, так и манифестной форм с незначительно увеличенной селезенкой, специфическими костными изменениями, нередко выраженной гипохромной анемией, часто анизоцитозом, пойкилоцитозом и мишеневидностью эритроцитов, повышенной их осмотической резистентностью увеличением количества НbA₂ (примерно до 8% от общего гемоглобина), у части больных — HbF (до 5%).

При гетерозиготной дельтабета-талассемии (F) отмечается высокое содержание HbF при нормальном уровне НbA₂. Клинические признаки и гематологические сдвиги аналогичны встречающимся при гетерозиготной бета-талассемии.

Гомозиготные формы дельтабета-талассемии (F) проявляются почти теми же клинико-гематологическими нарушениями, что и гомозиготная бета-талассемия. У больных с этой формой заболевания обнаруживается только HbF.

Среди больных талассемией удается выделить лиц с гетеро-и гомозиготными формами А2F-талассемии, которые по признакам, характеризующим их течение, по существу мало отличаются от бета-талассемии.

В группе больных бета-талассемией случаи большой талассемии с выраженными клиническими проявлениями встречаются реже, чем промежуточные и малые формы. При обследовании родственников больных чаще обнаруживается минимальная форма бета-талассемии.

Выделяют следующие формы а-талассемии: водянка плода с гемоглобином Bart's (у4). гемоглобинопатия Н (бета4), а-талассемия-1 и а-талассемия-2.

Водянка плода представляет собой гомозиготное состояние (по генам а-th-l), несовместимое с жизнью. Беременность в подобных случаях непроизвольно прерывается и у плода выявляют водянку мозга, гепатомегалию. Электрофоретическим исследованием гемоглобина обнаруживается Hb Bart's (80—90%, сочетающийся со следами НbН.

Гемоглобинопатия Н — один из вариантов а-талассемии — проявляется гемолитической анемией, увеличением селезенки, тяжелым течением костных изменений. Картина периферической крови характеризуется понижением содержания гемоглобина, анизо- и пойкилоцитозом, гипохромией и множественными включениями в эритроцитах (выпавший в осадок гемоглобин Н). Гетерозиготные формы а-талассемии выявляются у родственников больных гемоглобинопатией Н. а-Талассемия-1 (малая форма заболевания) возникает при сочетании гена а-th-l с нормальным геном a-цепочкового синтеза. Она характеризуется небольшой анемией, умеренным анизо- и пойкилоцитозом, внутриэритроцитарными включениями, повышенной осмотической резистентностью эритроцитов. У взрослых больных а-талассемией-1 гемоглобиновые фракции бывают в пределах нормы, у новорожденных выявляется Hb Bart's (5—10%). а-Талассемия-2 (минимальная форма заболевания) развивается при сочетании гена a-th-2 с нормальным геном а-цепочкового синтеза. Клинические проявления отсутствуют.

Верификация диагноза
Наличие гомозиготной бета-талассемии легко подтвердить исследованием содержания фетального гемоглобина в эритроцитах (оно увеличено до 20—90%) и гемоглобина А2. Однако при сочетании бета-талассемии с дельта-талассемией нарушен синтез не только бета-, но и дельта-цепи, входящей в состав гемоглобина А2, в связи с чем его содержание может быть нормальным или, напротив, даже резко пониженным.

Диагноз гетерозиготной бета -талассемии подтверждается на основании повышения содержания фракции гемоглобина А2. для этого используют электрофорез на ацетатцеллюлозе. Примерно у половины больных выявляется количественное увеличение фетального гемоглобина (до 2,5—7%). Диагностическим признаком является также наличие подобного заболевания у членов семьи больного.

При а-талассемии в отличие от бета -талассемии не увеличивается содержание фетального гемоглобина и гемоглобина А2. а-талассемию можно диагностировать с помощью изучения биосинтеза цепей глобина in vitro, у новорожденных иногда при исследовании крови электрофоретическим методом обнаруживается гемоглобин Bart's, лишенный а-цепи. Для диагностики гетерозиготных форм а-талассемии используют определение специфической активности а- и бета-цепей глобина.

Лечение
В лечение бета- и а-талассемии в основном применяют трансфузии отмытых или размороженных эритроцитов, десферал, по показаниям — спленэктомию.

Дата добавления: 2015-09-07