Синдромы, обусловленные микроструктурными аберрациями хромосом

В эту группу входят синдромы, обусловленные незначительными, размером до 5 млн п.о., делециями или дупликациями строго определенных участков хромосом. Соответственно их называют микроделеционными и микродупликационными синдромами. Многие из этих синдромов первоначально были описаны как доминантные заболевания (точечные мутации), однако позднее с помощью современных высокоразрешающих цитогенетических методов (особенно молекулярно-цитогенетических) была установлена истинная этиология данных заболеваний. С использованием CGH на микрочипах стало возможным обнаруживать делеции и дупликации хромосом протяженностью до одного гена с примыкающими областями, что позволило не только существенно расширить список микроделеционных и микродупликационных синдромов, но и приблизиться к

пониманию генофенотипических корреляций у пациентов с микроструктурными аберрациями хромосом.

Именно на примере расшифровки механизмов развития данных синдромов можно видеть взаимное проникновение цитогенетических методов в генетический анализ, молекулярно-генетических методов в клиническую цитогенетику. Это позволяет расшифровывать природу ранее непонятных наследственных болезней, а также выяснять функциональные зависимости между генами. Очевидно, что в основе развития микроделеционных и микродупликационных синдромов лежат изменения дозы генов в участке хромосомы, затронутом перестройкой. Однако пока не установлено, что именно составляет основу формирования большинства таких синдромов - отсутствие конкретного структурного гена или более протяженного участка, содержащего несколько генов. Болезни, которые возникают вследствие микроделеций участка хромосомы, содержащего несколько генных локусов, предложено называть смежными генными синдромами. Для формирования клинической картины данной группы заболеваний принципиально важно отсутствие продукта нескольких генов, затрагиваемых микроделецией. По своей природе смежные генные синдромы находятся на границе между менделирующими моногенными заболеваниями и хромосомными болезнями (рис. 5.22).

Типичным примером такого заболевания является синдром Прадера-Вилли, возникающий вследствие микроделеции размером 4 млн п.о. в регионе q11-q13 на хромосоме 15 отцовского происхождения. Микроделеция при синдроме Прадера-Вилли затрагивает 12 импринтированных генов (SNRPN, NDN, MAGEL2 и ряд других), которые в норме экспрессируются только с отцовской хромосомы.

Остается также пока неясным, как влияет на клиническое проявление микроделеционных синдромов состояние локуса в гомологичной хромосоме. По-видимому, природа клинических проявлений разных синдромов различна. Патологический процесс при некоторых из них развертывается через инактивацию опухолесупрессоров (ретинобластомы, опухоли Вильмса), клиника других синдромов обусловлена не только делециями как таковыми, но и явлениями хромосомного импринтинга и однородительских дисомий (синдромы Прадера-Вилли, Ангельмана, Беквита-Видемана). Клинические и цитогенетические характеристики микроделеционных синдромов постоянно уточняются. В таблице 5.8 приведены примеры некоторых синдромов, обусловленных микроделециями или микродупликациями небольших фрагментов хромосом.

Большинство микроделеционных/микродупликационных синдромов встречается редко (1: 50 000-100 000 новорожденных). Их клиническая картина, как правило, отчетливая. Диагноз можно поставить по совокупности симптомов. Однако в связи с прогнозом здоровья будущих детей в семье, в том числе у родственников

родителей пробанда, необходимо провести высокоразрешающее цитогенетическое исследование у пробанда и его родителей.

Клинические проявления синдромов сильно варьируют в связи с разной протяженностью делеции или дупликации, а также в связи с родительской принадлежностью микроперестройки - унаследована ли она от отца или от матери. В последнем случае речь идет об импринтинге на хромосомном уровне. Это явление было открыто при цитогенетическом изучении двух клинически различающихся синдромов (Прадера-Вилли и Ангельмана). В обоих случаях микроделеция наблюдается в хромосоме 15 (участок q11-q13). Лишь молекулярноцитогенетическими методами установлена истинная природа синдромов (см. табл. 5.8). Участок q11-q13 в хромосоме 15 дает настолько выраженный эффект

импринтинга, что синдромы могут быть вызваны однородительскими дисомиями (рис. 5.28) или мутациями с эффектом импринтинга.

Как видно на рис. 5.28, дисомия по материнским хромосомам 15 вызывает синдром Прадера-Вилли (потому что отсутствует участок q11-q13 отцовской хромосомы). Такой же эффект дает делеция этого же участка или мутация в отцовской хромосоме при нормальном (биродительском) кариотипе. Прямо противоположная ситуация наблюдается при синдроме Ангельмана.

Более подробные сведения об архитектуре генома и наследственных болезнях, обусловленных микроструктурными нарушениями хромосом, можно найти в одноименной статье С.А. Назаренко на компакт-диске.

Дата добавления: 2015-07-26