Особливості технології лікарських форм для дітей

За обсягом випуску лікарських препаратів для дітей найбільше представлені пероральні лікарські форми з поліпше­ним смаком (сиропи, суспензії, емульсії, краплі, гранули, порош­ки та брикети для розчинення); не менш значні ректальні лікар­ські форми (супозиторії, мікроклізми, ректальні мазі й капсули); а також тверді дозовані лікарські форми: таблетки (у тому числі кишково-розчинні, жувальні та шипучі), драже, капсули, пастил­ки, порошки в облатках та інші; приблизно 2—3 % складають ін'єкційні форми і засоби для зовнішнього застосування (мазі, креми, пасти, присипки, вушні краплі тощо).

Створення пероральних лікарських форм потребує, порівняно з іншими більш високого вмісту наповнювачів, коригентів смаку і запаху, консервантів, стабілізаторів, солюбілізаторів, співроз-чинників та ін. Тому дитячу лікарську форму, призначену для приймання всередину, слід розглядати як складну терапевтичну систему, компоненти якої визначають швидкість і повноту всмок­тування лікарських речовин, потенціювання і синергізм дії, час утримання в крові, їхній шлях транспортування до органів-міше-ней і кліток, а також шлях виведення з організму.

Більш швидка всмоктуваність лікарських речовин у шлунку і кишечнику в дітей зумовлена більшою проникністю клітинних мембран, інтенсивним кровообігом, меншим впливом соляної ки­слоти і ферментів.

Усмоктування ліків у шлунку в дітей відбувається пасивною дифузією і залежить від кислотності шлункового соку, що міня­ється в залежності від віку. У дітей до одного місяця pH шлунко­вого соку становить близько 5,8; у дітей до одного року — 4,5; у більш старших дітей — 3,0—2,5; у дорослих pH шлункового вмісту в нормі 1,5—1,8.

Тому зусилля дослідників спрямовані на розробку спеціаль­них пероральних лікарських форм з приємним смаком і на ство­рення лікарських форм — замінників ін'єкцій.

Дитячі лікарські форми залежно від а г p e г а т н о г о c т а н у поділяються на три основні групи: рідкі, тверді та газоподібні. Рідкі лікарські форми становлять 70 % від загальної кількості ЛФД, що випускаються. Вони забезпечують оптимальну швид­кість усмоктування лікарського препарату, можливість варіюван­ня дози, зручність і простоту застосування.

Проте у рідких лікарських формах, призначених для прийман­ня per os, виразніше виявляються смак і запах ліків, що є причи­ною деяких серйозних ускладнень при лікуванні. Приємний за­пах, смак і зовнішній вигляд ліків сприятливо впливають на нервову систему дитини і весь організм у цілому. Створення так званих «смачних» ліків у педіатрії досягається коригуванням.

Коригування — зміна суміші відчуттів смаку, запаху, дотику, зовнішнього вигляду — усього, що в комбінації називається сприй­няттям речовини. Коригування можна здійснювати за декількома напрямами, найвизнанішим і найперспективнішим є використання коригувальних речовин.

Коригенти мають надавати лікам приємний смак, запах і ко­лір; добре змішуватися з ліками, не знижувати їхньої активності, стабільності й стійкості; бути індиферентними або корисними для організму речовинами; бути стабільними в певній ділянці pH, стій­кими до світла та окиснення.

Смак — це складний комплекс відчуттів, зумовлених хі­мічними, фізико-хімічними властивостями речовини, умовами її приймання і загальним станом організму. Солодкому смаку ліків віддають перевагу 73 % дітей, слабосолодкому — 38 % і солодку­ватому — 31 %.

Найбільш сприятлива температура для прояву смакових від­чуттів — у межах 30—35 °С. Більш холодне і більш гаряче погір­шує виникнення і сприйняття смакових відчуттів.

Чотири основні групи смаку — кислого, солодкого, солоного і гіркого — доповнюються впливом температурних і тактильних рецепторів. Смак виникає як сумарне сприйняття на основі сма­кових, дотикових, температурних і нюхових відчуттів.

Підвищенням в'язкості можна поліпшити смак, завдяки чому макромолекули середовища перешкоджають безпосередньому кон­тактові лікарської речовини зі смаковими рецепторами.

Дотепер часто застосовувалась як коригент ліків сахароза, що у деяких випадках виступала також як консервант і солюбілізатор. Однак вона має низький потенціал солодкості, тому додається до лікарських форм у великих кількостях. Так, для маскування гір­кого смаку димедролу необхідно взяти сахарози в 50—100 разів більше відносно самого препарату.

Дослідження показали, що введення великих кількостей са­харози в деяких випадках призводить до зниження всмоктувано-

сті діючих речовин і їх активності, а іноді до збільшення токсич­ності (нітрофурани). Вона протипоказана при цукровому діабеті, діатезах та ін.

Залежно від тривалості варіння сиропу на основі сахарози від­бувається її гідроліз до глюкози і фруктози; остання як нестійка сполука має напружений фуранозний цикл оксидного кільця, може розпадатися з утворенням фурфуролу, гумінових речовин та ін­ших сполук, які надають розчину коричневого відтінку, що зни­жує стабільність ліків.

Зараз у вітчизняній фармації як коригенти використовуються також фруктоза, мальтоза, лактоза, інвертний цукор, кислота лимонна, гліцерин, сахарол (розроблений у ДНЦЛЗ); за рубежем широко застосовуються дульцин, сахарин, сорбітол, натуральний і штучний мед, карбоксиметилцелюлоза, манітол, а також штуч­ні підсолоджувачі цикломати (натрієва і кальцієва солі циклогек-силсульфамінової кислоти), що за індексом солодкості в 30 разів перевищують цукор.

Найбільш широкий спектр дії мають різні фруктові сиропи: вишневий, малиновий, чорної смородини, апельсиновий, сироп ка­као та багато інших. Для коригування солоного та інтенсивно-солод­кого смаку до сиропів часто додають різні фруктові есенції, ефірні масла, цитрусові екстракти, ванілін та ін. Сиропи, слизи, ароматні речовини вводять до складу маслянистих ліків для маскування не­приємних відчуттів. До складу ЛФД, крім вищезгаданих кориген-тів, входять також загусники — натрію альгінат, агар-агар, агаро- їд, пектини; консерванти — спирт етиловий (від 0,75 до 20 %), кислота бензойна і натрію бензоат та інші; з числа барвників вико­ристовують амарант, тартразин, кармін, шафран, індиго, каротин, пігменти смолистих речовин. Оптимальним кольором ЛФД, на думку багатьох дослідників, є різні відтінки жовтого і червоного.

Допоміжні речовини, що застосовуються для ЛФД, мають бути нешкідливими, переважно натуральними продуктами. Кількість їх, у тому числі й вуглеводів, повинна бути обґрунтованою, опти­мальною, що і забезпечує необхідний терапевтичний ефект та ста­більність.

24.2. МЕТОДИ ОЦІНКИ КОРИГУВАЛЬНИХ РЕЧОВИН

На жаль, наукова теорія смаку і запаху не розвине­на, що затрудняє створення об'єктивного методу оцінки сили і ха­рактеру відчуттів.

Деякі дослідники вивчали смакову чутливість на об'єктивних фізіологічних процесах (наприклад різниця в слиновиділенні на

кисле, гірке чи солоне). Запропоновано схему чутливого приладу «хімічний ніс», сконструйований прилад «аналог язика».

Однак найбільш розповсюдженими є методи органолептич­ної оцінки визначення числового індексу смаку, що вказує на кращу маскувальну силу середовища.

Органолептичні методи є суб'єктивними, однак при дегустації суб'єктивні елементи можуть бути усунуті, якщо дотримуватись

таких умов:

— добрі знання аналітичних особливостей органів чуттів;

— створення єдиних умов проведення дегустації;

— застосування певної техніки дегустації ЛФД залежно від лікарської форми (суспензій, емульсій, сиропів, гранул, крапель, еліксирів тощо);

— точного вживання термінів і висловів результатів оцінки.
При дотриманні цих умов дегустація як органолептичний ана­
ліз стане більш об'єктивною.

Метод визначення граничних концентрацій. Готують 10 зраз­ків препарату різних концентрацій із співвідношенням кожної до наступної як 1: 1,5. Визначають поріг смаку у водному середови­щі з коригувальними речовинами. Різниця між цими значеннями порогів смаку характеризує значення маскувальної дії препарату-коригенту. Чим більша різниця, тим вищий маскувальний потен­ціал.

Метод визначення числових індексів. Цей метод характеризу­ється основним смаком речовини. Ступінь основного смаку визна­чають у балах від 0 до 5. Більш високий числовий індекс указує на кращу маскувальну силу середовища.

Органолептичний метод оцінки коригентів (запропонований А. I. Тенцовою). Метод побудований на розмежуванні інтенсивності сприйняття відчуттів і емоцій при проведенні аналізу. Органоле­птична оцінка випробовуваного коригенту проводиться групою людей (20 осіб) за п'ятибальною системою. За отриманими даними виводять індекс смаку як середнє арифметичне від усіх показань, розділене на число осіб, що брали участь у випробуванні. Чим біль­ший числовий індекс, тим вищий маскувальний потенціал кори­генту. Для надійності і перевірки результатів проводять потім оцін­ку тих же розчинів, але з іншими значеннями балів.

Подвійна оцінка інтенсивності смаку і сприйманих відчуттів забезпечує кращий підхід до вибору коригувальних речовин.

Метод оцінки смаку за допомогою літерних та числових інде­ксів (запропонований I. А. Єгоровим). Для вираження даних ор­ганолептичної оцінки препарату в більш об'єктивних і порівню­ваних показниках запропонована так звана «формула смаку». Суть її полягає в тому, що найважливіші якісні ознаки препарату оці­нюються літерними та числовими індексами, за допомогою яких

складається «смакова картка», що дає можливість записати за­гальну формулу смаку цих ліків.

Відчуття кислого, солодкого, гіркого та солоного умовно по­значають такими літерами: K — кислий, 0 — солодкий, Г — гір­кий, C — солоний. Але відчуття смаку набагато багатше, ніж чотири елементарні сприйняття. У комплексному відчутті вони комбінуються з дотиковими, температурними та нюховими сприй­няттями. Для доповнення основного смаку слід ввести позначен­ня присмаку, наприклад «КО» — кисло-солодкий, «ГС» — гірко-солоний тощо, де перша буква вказує на перевагу одного смаку над іншим.

Але оцінити складний смак указаних літерних позначень не­достатньо, тому що смак має багато різних відтінків.

Починаючи від граничних (мінімальних концентрацій), що викликають смакові відчуття, до доз, які викликають яскраво виражений смак (наприклад гірко-солоний смак може стати пе­кучим, солодкий — нудотним і т. д.), уведені цифрові індекси, які розташовані після основного літерного позначення і характе­ризують ступінь смаку (табл. 24.1).

Так, наприклад, відтінки смаку — «не гіркий», «не кислий», «не солоний» і «не солодкий» позначені індексом 1, що відпові­дає смаку води очищеної.

^Індексом 2 відзначені: слабогіркий, слабокислий, слабосоло-ний і слабосолодкий смак. Цей відтінок указує на ледь відчутний смак і відповідає граничній концентрації таких еталонних розчи­нів: Г2 відповідає 0,0002 % -вому водному розчину хініну гідро-хлориду, K2 — 0,02 % -вому водному розчину кислоти лимонної, C2 — 0,1 %-вому водному розчину натрію хлориду, і 02 — 0,38 %-вому розчину сахарози.

Індексом 3 відзначені гіркий, кислий, солоний і солодкий смак, що відповідає нормальному смакові, до якого звикла людина в по­всякденному житті. Він добре відчутний, не викликає негатив­них емоцій, яскраво виражений.

Індексом 4 відзначено сильний смаковий ефект: дуже гіркий, дуже кислий, дуже солоний, дуже солодкий. Цей смак переви­щує наші поняття про смак, наприклад, відносно їжі, це пересо­лений, нудотно-солодкий, пекучий, противний. Такий смак ви­кликає неприємні відчуття в роті.

У табл. 24.2 наведені результати дослідження таблеток ві­каліну, гранул амідопірину кальмагіну, сиропу алое із залізом, 5 % -вого розчину калію ацетату, для яких визначені їхні смакові характеристики, складені відповідні «формули смаку».

При розробці ЛФД, а саме при дослідженні складів і доборі допоміжних речовин, карта смаку дозволяє більш раціонально і цілеспрямовано проводити пошуки коригентів.

Таблиця 24.1 Смакова характеристика стандартних розчинів для органолептичного аналізу

№ пор.	Основний смак	Літерне позначен­ня	Відтінки смаку	Цифровий індекс	Речовини, характерні смаку	Концент­рація, %
	Гіркий	Г	Не гіркий Слабо-гіркий Гіркий Дуже гіркий	2 3 4	Вода очищена Розчин хініну Те ж — «—	0,0002 0,0025 0,015
	Кислий	К	Не кислий Слабо-кислий Кислий Дуже кислий	1 2	Вода очищена Кислота лимонна Теж — «—	0,02 0,5 2,0
	Солоний	С	Не солоний Слабо-солоний Солоний Дуже солоний	1 2	Вода очищена Натрію хлорид Теж	од 2,0 4,0
	Солодкий	о	Не солодкий Слабо-солодкий Солодкий Дуже солодкий	3 4	Вода очищена Сахароза Те ж	0,38 15,0 30,0

3 1940 року для пероральних лікарських засобів як основа застосовується сорбіт. Шестиатомний спирт сорбіт і його розчини включені до Фармакопеї США. Він економічний, забезпечує ви­соку стійкість ліків, має приємні смакові відчуття, сприяє пролон­гуванню дії, повільно всмоктується зі шлунково-кишкового трак­ту, що вигідно відрізняє його від сахарози.

Таблиця 24.2 Смакова характеристика різних видів ЛФД

№ пор.	Наймену­вання	Лікарська форма	Літерні та числові індекси	Формула смаку	Загальний смак
Г	К	С	О
	Вікалін	Таблетки		-	-	-	гз	Гіркий
	Алое із залізом	Сироп					КЗОЗГ2	Кисло-солодкий, слабо-гіркий
	Калію ацетат	Розчин					ОЗК2	Солодкий слабо-кислий
	Амідопірин	Гранули					ОЗК2	Солодкий слабо-кислий
	Кальмагін	Гранули	-	-	-			Солодкий

Різні сполучення сорбіту із сиропами, глюкозою, гліцерином та іншими речовинами використовуються в технології багатьох лі­карських форм для дітей: розчинів, сиропів, суспензій, еліксирів, емульсій,— де сорбіт одночасно виступає основою і коригентом.

Дата добавления: 2015-07-18