Основні положення GMP

Третя ланка системи забезпечення якості пов'язана з гарантуванням якості лікарських препаратів за рахунок вироб­ництва у відповідності з правилами GMP. Ця ланка ще не дуже розвинута.

Закон України «Про лікарські засоби» (ст. 11) передбачає виро­бництво лікарських засобів з урахуванням міжнародних норм. За ДСТУ 1.0—93 одним з основних завдань міжнародного науково-технічного співробітництва України в галузі стандартизації є збли­ження і гармонізація української державної системи стандартиза­ції з міжнародними і регіональними системами, а також із прогресивними національними системами стандартизації інших країн. 3 огляду на це виникла нагальна потреба в розробці докуме­нта «Виробництво лікарських засобів. Належні правила і контроль якості», який мав би відповідати принципам і вимогам GMP ВООЗ і ЄС, а також враховувати законодавство і умови нашої країни.

Тепер в Україні прийнято до виконання варіант GMP ЄС, в яко­му викладено принципи і правила виробництва й контролю якос­ті лікарських препаратів.

У 1991 році Комісією ЄС були прийняті дві директиви, які містять принципи і вказівки щодо належного виробництва лікар­ських препаратів, призначених для застосування в медицині (ди­ректива 91/356/ЄЕС) і у ветеринарії (директива 91/412/ЄЕС).

У цих директивах належна виробнича практика (GMP) була ратифікована як невід'ємна частина національних систем забез­печення якості лікарських препаратів у країнах — членах ЄС.

Директивами встановлено основні принципи GMP щодо вироб­ництва лікарських засобів, а саме таких його сторін:

1. Управління якістю.

2. Персоналу.

3. Приміщень та обладнання.

4. Документації.

5. Виробництва.

6. Контролю якості.

7. Робіт за контрактом.

8. Рекламацій та відкликання продукції.

9. Самоінспекції.

Слід зазначити, що принципи і правила GMP ЄС і ВООЗ прак­тично ідентичні. Документи відрізняються тільки порядком ви­кладу принципів і правил.

GMP ЄС складається з таких розділів:

— Вступ.

— Галузь застосування.

— Нормативні посилання.

— Визначення..

— Позначення і скорочення.

— Вимоги до управління якістю.

— Вимоги до персоналу.

— Вимоги до приміщень та обладнання.

— Вимоги до документації.

— Вимоги до виробництва.

— Вимоги до контролю якості.

— Вимоги до виробництва та іспитів, що виконуються за кон­трактом.

— Рекламації та відкликання продукції.

— Вимоги до самоінспекції.

Крім того, у цьому документі є додатки:

Додаток 1. Виробництво стерильної медичної продукції.

Додаток 2. Виробництво біологічної медичної продукції для людей.

Додаток 3. Виробництво радіоактивних фармацевтичних пре­паратів.

Додаток 4. Виробництво ветеринарної медичної продукції, крім імунологічної ветеринарної медичної продукції.

Додаток 5. Виробництво імунологічної ветеринарної медичної продукції.

Додаток 6. Виробництво медичних газів.

Додаток 7. Виробництво рослинної медичної продукції.

Додаток 8. Відбір проб вихідних і пакувальних матеріалів.

Додаток 9. Виробництво рідин, кремів і мазей.

Додаток 10. Виробництво аерозолей для інгаляцій.

Додаток 11. Комп'ютерні системи.

Додаток 12. Застосування іонізуючого випромінювання у ви­робництві медичної продукції.

Додаток 13. Практика якісного виробництва медичної проду­кції для клінічних випробувань.

Додаток 14. Виробництво продукції з крові або плазми лю­дини.

Основні принципи GMP. Головний принцип GMP полягає в тому, що виробник лікарських засобів повинен створити і впрова­дити ефективну систему забезпечення якості, включаючи актив­ну участь дирекції та всього персоналу.

Система якості — це сукупність організаційної структури, методик, процесів і ресурсів, необхідних для здійснення процесу управління якістю.

Стандарт GMP призначений для побудови систем якості на підприємствах, які виробляють лікарські засоби.

У розділі 1 «Управління якістю» викладено фундаментальну концепцію системи забезпечення якості під час виробництва лі­карських засобів. У наступних розділах її принципи і правила розглядаються детальніше, щоб їх можна було адекватно тракту­вати, а також успішно застосовувати при розробці і впровадженні на підприємствах-виробниках систем якості.

Основний принцип стосовно персоналу такий: оскільки систе­ма якості і виробництво залежать від людей, то штат має бути укомплектований достатньою кількістю кваліфікованого персо­налу, який здатний на належному рівні вирішувати всі завдання, що знаходяться у сфері відповідальності підприємства. Кожний співробітник повинен чітко знати свої повноваження і обов'язки, а також усвідомлювати індивідуальну відповідальність (їх слід відображати в посадових інструкціях), знати і суворо дотримува­ти правил GMP при виконанні посадових обов'язків. Усі співробіт­ники при вступі на посаду зобов'язані пройти докладний інструк­таж про принципи і правила GMP, включаючи правила особистої гігієни; потім у процесі діяльності вони мають регулярно підви­щувати кваліфікацію.

Наступний принцип стосується приміщень і обладнання, які необхідно проектувати, розміщувати, конструювати, оснащувати, пристосовувати, а також утримувати й обслуговувати таким чи­ном, щоб вони відповідали своєму призначенню і були придатні для передбачених робіт. їхні розмір, конструкція і розташування мають зводити до мінімуму ризик помилок на виробництві і за­безпечувати ефективне прибирання та експлуатацію з метою уни­кнення перехресної контамінації, накопичення пилу та інших за­бруднень, що можуть негативно вплинути на якість продукції.

Якщо розташування приміщень і технічний рівень обладнан­ня не забезпечують якість продукції, то потрібна їх модифікація.

Важливою частиною системи забезпечення якості є докумен­тація. Вона має регламентувати всі аспекти виробництва і конт­ролю якості лікарських препаратів.

Виробництво лікарських засобів повинне здійснюватися за технологічним регламентом, з урахуванням принципів і правил належної виробничої практики (GMP). Це необхідно для одер­жання готової продукції потрібної якості, що відповідала б вимо­гам реєстраційної та ліцензійної документації.

Відповідність реєстраційної та ліцензійної документації і санк­ціонування істотних змін уповноваженими державними органами є найважливішим положенням усіх стандартів GMP і директив ЄС.

Необхідними ланками виробництва є виробничий контроль і валідація.

Валідація — це експертна оцінка та надання документально оформлених об'єктивних доказів у відповідності з принципами GMP, які підтверджують, що будь-які об'єкти дійсно відповіда­ють своєму призначенню і встановленим вимогам, а їх викорис­тання веде до очікуваних результатів.

Наступний принцип GMP належить до контролю якості. Кон­троль якості включає роботи, пов'язані з відбором проб, норматив­ною документацією (специфікаціями) та випробуваннями, а також із методиками організації цих робіт, їх документуванням і видачею у встановленому порядку дозволів, які гарантують, що всі необхідні випробування дійсно проведено. Вихідна сировина, матеріали, на­півпродукти і проміжна продукція не дозволяються для викорис­тання, а готова продукція не допускається до реалізації доти, доки їх якість не буде визнана задовільною. Основною вимогою до кон­тролю якості є його незалежність від виробництва.

Окремий розділ GMP присвячений роботам, які виконуються за контрактом. У ньому йдеться про те, що при аналізі контракту всі умови виробництва і/або випробувань повинні бути чітко і всебіч­но визначені, узгоджені і проконтрольовані, щоб уникнути непоро­зумінь і невідповідностей, які можуть стати причиною незадовіль­ної якості продукції, виконуваних робіт або випробувань. Важлива також наявність письмового контракту (договору), оформленого за встановленим порядком між двома юридичними особами, що імену­ються відповідно Замовником і Виконавцем. Договір повинен мати юридичну силу, і в ньому треба чітко визначати права та обов'язки кожної із сторін, зокрема дотримання правил GMP. У контракті необхідно визначати й порядок видачі уповноваженою особою дозво­лу на реалізацію кожної серії продукції або сертифіката якості.

Правила GMP розмежовують відповідальність між Виконав­цем і Замовником перед уповноваженими державними органами, що здійснюють реєстрацію і ліцензування, але вони не стосують­ся обопільної відповідальності Замовника і Виконавця за якість

продукції (послуг) перед споживачем, яку вони несуть згідно із законодавством України.

Наступний принцип проголошує, що всі рекламації та інша інформація про невідповідність якості потенційно бракованої про­дукції повинні ретельно перевірятися за стандартною робочою методикою. На підприємстві-виробнику має бути організована система, що дозволяє в разі необхідності швидко та ефективно відкликати реалізовану продукцію, якщо в ній встановлені або можливі дефекти якості.

I, нарешті, останній непорушний принцип: на підприємстві повинні діяти самоінспекція та аудит якості, призначення яких полягає у всебічному нагляді за виконанням правил GMP і, якщо необхідно, укладанні рекомендацій щодо проведення запобіжних та коригувальних дій.

Якщо узагальнити правила GMP як єдиного документа, що регламентує систему якості підприємства, то суть їх така. Кожне окреме правило GMP цілком зрозуміле, але виконувати їх треба всі в комплексі, створюючи систему якості. Саме через порушення цього принципу не вдалося запровадити РД 64-125—91, що був позбавлений низки правил GMP, і тому припускав існування на під­приємствах окремих елементів GMP, а не сучасних систем якості.

Друга особливість полягає в тому, що правила GMP висувають вимоги, але не дають конкретних технічних рішень. Яскравим прикладом є вимоги до приміщень і обладнання. Наприклад: «При­міщення мають бути розташовані таким чином, щоб звести до мі­німуму ризик контамінації» або: «Устаткування має відповідати своєму призначенню і передбаченому технологічному процесові». Технічне рішення залишається за підприємством, тобто керівниц­тву і всьому колективу треба не просто виконувати «волю» стандар­ту, а виявляти творчий підхід, оскільки в стандартах GMP регла­ментовано, що саме потрібно зробити, але не зазначено, яким чином. Часто засоби реалізації технічних рішень виявляються дуже складними і дорогими. Складність зростає ще й тому, що ці засо­би не повинні суперечити законодавству України, а також право­вим нормативним актам. У зв'язку з цим виникла необхідність СНіПи 80-х років привести у відповідність із сучасним рівнем тех­ніки. Тому з 01.01.1997 року проектування та будівництво нових, розширення діючих підприємств і виробничих об'єктів почали здій­снювати тільки у відповідності з правилами GMP.

Реконструкцію і технічне переоснащення підприємств з ура­хуванням правил GMP запроваджено з 01.06.1998 року.

3 01.01.2002 року правила GMP стають в Україні обов'язко­вими. Перехід на виробництво лікарських засобів за новими прин­ципами і правилами здійснюватиметься поетапно, за графіками, які будуть розроблені для кожного підприємства.

3.1. ХАРАКТЕРИСТИКА I КЛАСИФІКАЦІЯ РОЗЧИНІВ

Розчини — це рідкі гомогенні системи, які склада­ються із розчинника та одного або декількох компонентів, розпо­ділених у ньому у вигляді іонів або молекул.

Медичні розчини різноманітні за властивостями, складом, спо­собами одержання і призначенням. Виготовляються вони пере­важно на фармацевтичних виробництвах системи аптечних управ­лінь Міністерства охорони здоров'я України. Окремі розчини, виготовлення яких вимагає проведення хімічних реакцій, одер­жують на хіміко-фармацевтичних заводах Міністерства медичної й мікробіологічної промисловості України (наприклад, рідина Бурова та ін.).

Розчини мають багато переваг перед іншими лікарськими формами, тому що значно швидше всмоктуються у шлунково-ки­шковому тракті. А вадами розчинів є їх великий об'єм, можливі гідролітичні і мікробіологічні процеси, що спричиняють швидке руйнування готового продукту.

Знання технології розчинів важливе при виготовленні майже всіх інших лікарських форм, де розчини є напівпродуктами або допоміжними компонентами.

Розчини займають проміжне становище між хімічними сполу­ками і механічними сумішами. Від хімічних сполук розчини від­різняються змінністю складу, а від механічних сумішей — одно­рідністю. Тому розчинами називають однофазні системи змінного складу, утворені не менш як двома незалежними компонентами. Найважливіша особливість процесу розчинення — це його спонтан­ність. Достатньо простого зіткнення речовини з розчинником, щоб через деякий час утворилася однорідна система, тобто розчин.

Розчинники можуть бути полярними і неполярними речови­нами. До перших належать рідини, які поєднують велику діелек­тричну сталу, великий дипольний момент із наявністю функціо-

нальних груп, що забезпечують утворення координаційних (зде­більшого водневих) зв'язків: вода, кислоти, нижчі спирти й глі­колі, аміни та ін. Неполярними розчинниками є рідини з малим дипольним моментом, які не мають активних функціональних груп, наприклад вуглеводні, галоїдоалкіли тощо.

При виборі розчинника доводиться керуватися переважно ем­піричними правилами, оскільки запропоновані теорії розчиннос­ті не завжди можуть пояснити співвідношення між складом і вла­стивостями розчинів.

Здебільшого спираються на стародавнє правило: «Подібне роз­чиняється в подібному» ("Similia similibus solventur"). Практично це означає, що для розчинення якоїсь речовини найбільш придат­ні ті розчинники, які структурно подібні, а тому мають близькі або аналогічні хімічні властивості.

Розчинність рідин у рідинах коливається в широких межах. Відомі рідини, що необмежено розчиняються одна в одній (спирт і вода), тобто вони подібні за типом міжмолекулярного впливу. Є рідини, обмежено розчинні (ефір та вода), і такі, що практично нерозчинні одна в одній (бензен і вода).

Обмежена розчинність спостерігається в сумішах ряду поляр­них і неполярних рідин, поляризованість молекул яких, а отже й енергія міжмолекулярних дисперсійних взаємодій різко відріз­няються. За відсутності хімічних взаємодій розчинність макси­мальна в тих розчинниках, міжмолекулярне поле яких за інтен­сивністю близьке до молекулярного поля розчиненої речовини. Для полярних рідких речовин інтенсивність поля частинок про­порційна діелектричній сталій.

Діелектрична стала води дорівнює 80,4 (при 20 °С). Отже, ре­човини, що мають високі діелектричні сталі, більшою чи меншою мірою розчинятимуться у воді. Наприклад, добре змішується з водою гліцерин (діелектрична стала 56,2), етиловий спирт (26), а нерозчинні у воді петролейний етер (1,8), тетрахлорометан (2,24). Однак це правило не завжди прийнятне, особливо щодо органіч­них сполук. У таких випадках на розчинність речовин впливають різні конкуруючі функціональні групи, їх кількість, відносна молекулярна маса, розмір і форми молекул та інші чинники. На­приклад, дихлоретан, діелектрична стала якого дорівнює 10,4, практично не розчиняється у воді, тоді як діетиловий етер, що має діелектричну сталу 4,3, розчиняється в ній при 20 °С у кіль­кості 6,6 %. Мабуть, пояснення цьому слід шукати у здатності етерного атома оксигену утворювати з молекулами води нестійкі комплекси типу оксонієвих сполук.

Зі збільшенням температури взаємна розчинність обмежено розчинних рідин здебільшого зростає. Часто при досягненні пев­ної для кожної пари рідин так званої критичної температури pi-

дини повністю змішуються одна з одною (фенол і вода при критич­ній температурі 68,8 °С і вище розчиняються у будь-яких пропор­ціях). При зміні тиску взаємна розчинність дещо змінюється.

Розчинність газів у рідинах прийнято виражати коефіцієнтом поглинання, який вказує, скільки об'ємів даного газу, доведеного до нормальних умов (температура 0 °С, тиск 1 атм), розчиняється в одному б'ємі рідини при даній температурі й парціальному тискові газу в 1 атм. Розчинність газу в рідинах залежить від природи рідин і газу, тиску і температури. Залежність розчинно­сті газу від тиску виражається законом Генрі, за яким розчин­ність газу в рідині прямо пропорційна його тискові над розчином при незмінній температурі. Однак при високих тисках, особливо для газів, які хімічно взаємодіють із розчинником, спостеріга­ються відхилення від закону Генрі. 3 підвищенням температури розчинність газу в рідині зменшується.

Будь-яка рідина має обмежену розчинювальну здатність. Це означає, що певна кількість розчинника може розчинити лікар­ську речовину в кількостях, які не перевищують означеної межі. Розчинністю речовини називається її здатність утворювати з ін­шими речовинами розчини. Дані про розчинність лікарських ре­човин наводяться у фармакопейних статтях. Для зручності в Дер­жавній фармакопеї України вказується приблизна кількість розчинника (мл), необхідна для розчинення 1 г речовини в інтер­валі температур від 15 до 25 °С.

За c т у п e н e м p о з ч и н н о с т і розрізняють речовини:

— дуже легкорозчинні — до 1 мл;

— легкорозчинні — від 1 до 10 мл;

— розчинні — від 10 до 30 мл;

— важкорозчинні — від 30 до 100 мл;

— малорозчинні — від 100 до 1000 мл;

— дуже малорозчинні — від 1000 до 10 000 мл;

— практично нерозчинні — понад 10 000 мл. Крім цього, оперують такими термінами:

— «частково розчинні» — ним користуються для характерис­тики сумішей, які містять розчинні та нерозчинні компоненти;

— «змішується з...» — це термін для характеристики рідин, що змішуються із зазначеним розчинником у будь-яких співвід­ношеннях.

Розчинність кожної лікарської речовини у воді (або в іншому розчиннику) залежить від температури. Для переважної більшос­ті твердих речовин розчинність з підвищенням температури зрос­тає. Однак бувають винятки (наприклад, солі кальцію).

Деякі лікарські речовини можуть розчинятися повільно (хоча й розчиняються у значних концентраціях). Щоб прискорити роз-

чинення таких речовин, вдаються до їх до нагрівання, поперед­нього здрібнення або перемішування суміші.

Розчинів, з якими працюють фармацевти, дуже багато. Зале­жно від о б p а н о г о p о з ч и н н и к а їх можна розподілити на кілька груп:

— водні. Solutiones aquosae seu Liquores;

— спиртові. Solutiones spirituosae;

— гліцеринові. Solutiones glycerinatae;

— олійні. Solutiones oleosae seu olea medicata.

За а г p e г а т н и м с т а н о м розчинних лікарських речовин розрізняють:

— розчини твердих речовин;

— розчини рідких речовин;

— розчини з газоподібними лікарськими засобами.

Згідно з ДФУ розчини як лікарську форму використовують у таких лікарських засобах:

— вушні лікарські засоби (вушні краплі та аерозолі, вушні промивки);

— лікарські засоби для парентерального застосування (ін'єк­ційні, інфузійні засоби);

— лікарські засоби, що знаходяться під тиском;

— назальні лікарські засоби (назальні краплі та рідкі аерозо­лі, назальні промивки);

— настойки (розчини екстрактів у спирті відповідної концен­трації);

— очні лікарські засоби (очні краплі, очні примочки);

— піни медичні (рідкий лікарський засіб, що знаходиться в контейнері під тиском);

— рідкі лікарські засоби для орального застосування.

Дата добавления: 2015-07-18