Как вывести из циркуляции ЛПНП, которые не могут поглотить дифференцированные клетки?

В энтероцитах НЖК этерифицируется с глицерином и образуют ТГ, ПНЖК этерифицируются с фосфатидной кислотой с образованием ФЛ. Синтезированные ТГ связывает апоВ-48, и энтероциты секретируют их в кровь в составе н-ХМ. Синтезированные ФЛ связывает апоА-1, и энтероциты секретируют их в составе ЛПВП. После поглощения ХМ гепатоциты секретируют н-ЛПОНП, в последних не содержатся ПНЖК. Далее при действии фермента лецитинхолестеринацилтрансферазы происходит переэтерификация ПНЖК из ФЛ в ПНЭХС, последние из ЛПВП переходят в состав ЛППП [II]. В процессе перехода ПНЭХС из ЛПВП в ЛППП они постепенно накапливаются в ЛППП, замещая собой ТГ; при этом ЛППП превращаются в ЛПНП. Чем больше ПНЖК поступает с пищей, чем быстрее ЛППП превратятся в ЛПНП и будут поглощены клетками, тем ниже уровень в крови ПНЭХС (точнее ПНЖК). Именно их мы и определяем в крови как содержание общего ХС.

В условиях блокады апоВ-100-эндоцитоза ЛПНП циркулирующие в крови ЛПНП становятся по сути "инородными телами". Длительная циркуляция ЛПНП, как и всех иных макромолекул белка (креатинкиназа, ЛДГ), вызывает активацию нейтрофилов, которые модифицируют макромолекулы ЛПНП [39].

Модификацию ЛПНП осуществляют нейтрофилы путем присоединения капоВ-100 сиаловых кислот, усиления перекисного окисления апоВ-100 и ПНЖК в сложных липидах [47]. В результате модификации в ЛП формируются афизиологичные эпитопы, которые позволяют другим иммунокомпетентным клеткам — функциональным фагоцитам распознать "чужеродные" макромолекулы ЛППП и удалять их из кровотока.

Клетки ретикулоэндотелиальной системы (РЭС), моноциты и макрофаги удаляют ЛПНП из крови путем неспецифичного фагоцитоза [48]. На клеточной мембране макрофагов модифицированные ЛПНП взаимодействуют со скэвенджер-рецепторами (рецепторами-мусорщиками) [14]. Так как функциональные фагоциты являются иммунокомпетентными клетками, то чем выше иммунный статус организма, тем активнее макрофаги поглощают модифицированные ЛПНП, тем ниже уровень ХС в крови, большее количество ПНЭХС накапливаются в стенке сосудов и активнее развивается атеросклероз [25]. В противоположность этому чем ниже иммунный статус, тем выше в крови уровень ХСЛПНП (ПНЭХС) и медленнее происходит развитие атеросклероза.

Макрофагальная теория атеросклероза, предложенная Leary [цит. по 49], свидетельствует, что в стенке сосуда липиды избирательно накапливают клетки рыхлой соединительной ткани. Моноциты захватывают модифицированные ЛП, проникают в стенку сосуда и дают начало липидным пятнам, а позже и атеросклеротическим бляшкам [50]. Возможно, что клетки РЭС поглощают модифицированные ЛПНП непосредственно в ин-тиме сосудов, куда ЛПНП, вероятно, поступают путем диффузии. Клетки РЭС располагаются в интиме артерий вблизи эндотелия и выполняют функцию физиологичного барьера. Еще С. С. Халатов при кормлении кроликов животной пищей отметил преимущественное накопление липидов в купферовых клетках печени, а не в паренхиматозных клетках.

Клетки рыхлой соединительной ткани располагаются в интиме всех крупных сосудов, внутриорганных артериях легких, печени и почек, сосудах головного мозга; гематоэнцефалический барьер также формируют клетки РЭС. Отложение липидов в стенке сосудов происходит также и в основном веществе рыхлой соединительной ткани на коллагеновых и эластичных волокнах [51]. К рыхлой соединительной (мезенхимальной) ткани относятся клетки крови и костного мозга, эндотелиоциты, фибробласты и фиброциты, гладкомышечные клетки стенки сосудов, адипоциты, моноциты и макрофаги.

Поглощение макрофагами ЛПНП, ЛППП и формирование пенистых клеток происходит там, где в сосудистой стенке локализуются клетки рыхлой соединительной ткани. Внутренняя пограничная пластина интимы является преградой для диффузии ЛПНП и миграции макрофагальных клеток. В силу этого формирование пенистых клеток и последующие деструктивные изменения не захватывают медию и более глубокие слои стенки сосуда [9].

Клетки рыхлой соединительной ткани, которые располагаются в стенке крупных сосудов, в зависимости от характера стимуляции способны трансформироваться в эндотелиальные клетки, адипоциты, стволовые клетки костного мозга с очагами кроветворения и остеобласты [52]. Возможна также дифференцировка гладкомышечных клеток рыхлой соединительной ткани в миоциты [А. А. Заварзин, цит. по 51]. Следовательно, атеросклероз есть деструктивное поражение рыхлой соединительной ткани.

Много лет назад Ашофф и Пейджер [цит. по 6] показали, что в сосудистую стенку липиды поступают из кровотока. Использование методов иммуноморфологии подтвердило, что самым ранним проявлением атеросклероза является отложение в стенке сосудов ПНЭХС, Локализация пенистых клеток в стенке сосуда является именно тем местом, где начинается пролиферация гладкомышечных клеток рыхлой соединительной ткани [53]. Артериальные стволы при атеросклерозе поражаются на таком протяжении, на каком в их стенке располагается рыхлая соединительная ткань. При атеросклерозе пенистые клетки формируются также во всех органах, где расположена рыхлая соединительная ткань.

В норме далеко не все клетки организма имеют на мембране апоВ-100-рецепторы, многие клетки не нуждаются в активном поступлении ПНЖК. В такие клетки со-6 ПНЖК поступают пассивным путем переэтерификации из ФЛ ЛПВП. Не более чем 20% клеток организма имеют на мембране апоВ-100-рецепторы;это те клетки, для которых активное поглощение м-б и со-3 ЖК является обязательным условием их нормального функционирования. Такие клетки используют ПНЖК для синтеза биологически активных веществ или для синтеза сложных липидов со специфичной функцией. К ним относятся клетки рыхлой соединительной ткани (эндотелиальные клетки, фибробласты, тромбоциты, гладкомышечные клетки), а также высокодифференцированные клетки мозга, сетчатки, эпителиальные клетки аденогипофиза, гломерулярной мембраны. Ни поперечно-полосатые, ни клетки гладких мышц активно ЛПНП не поглощают.

Характерной особенностью этих 20% клеток является то, что наличие на мембране апоВ-100-рецепторов для ЛПНП всегда сочетается с высокой активностью в лизосомах клеток кислой гидролазы ПНЭХС. После того как макрофаги поглотили денатурированные ЛПНП, они попадают в лизосомы. Функционально фагоциты предназначены для элиминации из крови эндогенно денатурированных макромолекул белка. Поглощая модифицированные ЛПНП, моноциты и макрофаги также воспринимают их как макромолекулы белка. Когда ЛПНП оказываются в лизосомах, кислые протеазы осуществляют протеолиз апоВ-100, но гидролизовать ПНЭХС ни моноциты, ни макрофаги не могут.

С позиций физиологии фагоцитоз клетками модифицированных ЛПНП и элиминация их из кровотока — нормальный процесс [54]. Однако невозможность для макрофагов гидролизовать ПНЭХС приводит к тому, что нормальный процесс по сути заканчивается гибелью клеток. Накопление в лизосомах кристаллов этерифицированных ХС ПНЖК (линолевой и арахидоновой ЖК) является проявлением феномена патологического накопления, феноменом компенсации [49, 51].

Дата добавления: 2015-07-16