Цитостатические иммунодепрессанты

Предпосылкой к использованию ЦТ при васкулитах являются воздействие на иммунопатологические механиз­мы воспаления и активная коррекция нарушенного им­мунного статуса. ЦТ получили широкое распростра­нение благодаря выраженным иммуносупрессивным свой­ствам.

Из ЦТ при лечении больных СВ используют цикло­фосфан (циклофосфамид), азатиоприн (имуран), реже хлорбутин (лейкеран), метотрексат.

Азатиоприн относится к группе антиметаболи­тов, близок по строению к 6-меркаптопурину, однако ока­зывает более сильное иммунодепрессивное действие. Пре­парат легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и накапливается в плазме максимально через 2 ч. Меха­низм действия сводится к торможению синтеза ДНК и РНК. Азатиоприн влияет в основном на клеточный имму­нитет, подавляя синтез Т-лимфоцитов; не оказывает дей­ствия на продукцию антител и макрофаги.

Циклофосфан является алкилирующим цито­статическим препаратом и основным средством при лече­нии больных СВ. При внутривенном введении препарата пик действия наступает через 2—3 ч; 62% препарата вы­водится с мочой в виде метаболитов в течение 2 сут, пе­риод полувыведения — 4'/4 ч.

Метаболизм циклофосфана наиболее активен в печени и осуществляется ферментами микросом. Механизм дей­ствия циклофосфана на клеточном уровне не совсем ясен. Предполагают, что метаболиты циклофосфана связыва­ются с нуклеиновыми кислотами, нарушая активность клеток. В отличие от других ЦТ метаболизм циклофосфа­на осуществляется путем фосфорилирования, т. е. препа­рат проникает внутрь клеток.

Основное действие циклофосфана — иммунодепрес­сивное со слабо выраженным противовоспалительным эффектом.

При длительном применении циклофосфан вызывает моно- и лимфопению, снижение уровня Т- и В-лимфоци­тов. Особенно чувствительны к циклофосфану В-лимфо­циты. В эксперименте доказаны селективное истощение активных антигенов под действием циклофосфана и по­вышенная чувствительность В-лимфоцитов к метаболи­там циклофосфана.

Наиболее широко циклофосфан применяют при лечении больных гранулематозом Вегенера и классическим узелковым периартериитом.

Хлорбутин относится к алкилирующим агентам, по механизму действия близок к циклофосфану. Исполь­зуется при СВ как препарат второго ряда в случае развития побочных реакций при назначении цикло­фосфана.

Метотрексат — антагонист фолиевой кислоты. Для лечения больных СВ применяется редко, в сочетании с другими ЦТ.

Способы введения. ЦТ (азатиоприн, цикло­фосфан) в основном принимают внутрь в дозе 2 мг/кг. В критических ситуациях циклофосфан назначают внутри­венно в дозе 3—4 мг/кг в течение нескольких дней с дальнейшим переходом на пероральный прием. Примене­ние более высоких доз не целесообразно в связи с разви­тием гранулоцитопении.

При СВ проводят сочетанное лечение ГКС и ЦТ, ис­пользуя быстрый противовоспалительный эффект ГКС. Иммуносупрессивное действие ЦТ проявляется через 2 нед от начала их применения. Основное побочное дей­ствие ЦТ — подавление гранулопоэза — уменьшается при приеме ГКС. При эксперименте на животных приме­нение ГКС ослабляет реакцию предшественников грану­лоцитов. Таким образом, ГКС защищают гранулопоэз от супрессорного действия ЦТ.

Прием ГКС через день ослабляет их защитную функ­цию и повышает вероятность осложнения со стороны костномозгового кроветворения.

Побочные реакции. Помимо лейкопении, при лечении ЦТ возможны тромбоцитопения, анемия, агра­нулоцитоз.

Развитие лейкопении и нейтропении увеличивает риск инфекционных осложнений, особенно вирусных (опоясы­вающий лишай, ветряная оспа, цитомегаловирусная ин­фекция). Возможны пневмонии, вызванные Pneumocystis carini (возбудитель из группы простейших). Примене­ние ЦТ может способствовать обострению туберкулеза и грибковой инфекции.

Одно из серьезных осложнений ЦТ терапии — гемор­рагический цистит и фиброз мочевого пузыря — развива­ется в результате воздействия метаболитов циклофосфа­на на слизистую оболочку пузыря.

Гонадотропное действие ЦТ при длительном примене­нии хорошо известно. Частота овариальной недостаточ­ности увеличивается с возрастом, длительный прием цик­лофосфана у мужчин приводит к азооспермии.

Более частое развитие опухолей при лечении ЦТ вы­зывает сомнение, хотя известны случаи лейкоза у боль­ных гранулематозом Вегенера, длительно получавших ЦТ.

Применение ЦТ может осложниться язвенным стома­титом, гастритом, энтеритом и поражением волосяных фолликулов с развитием алопеции (последняя обратима при отмене или снижении дозы препаратов).

Длительное лечение ЦТ может привести к развитию фиброзирующего альвеолита.

Побочные эффекты иммунодепрессантов обобщены в табл. 14.

Таблица 14. Побочные эффекты при назначении иммунодепрессантов (по В. Pirofsky, 1977)

Мишень поражения и осложнения	Хлорбу­тин	Цикло­фосфан	Азатио­прин	Метотрек­сат	Предни­золон
Костный мозг	+++	+++	++	+++
Инфекция	++	++	++	++	++++
Токсическая печень	+	++	++	+++
Желудочно-кишеч­ный тракт	О	++	++	++	++++
Язвы ротовой полости				++++	о
Алопеция		++++	+	++	о
Азооспермия		++++	о		о
Ановуляция		++++	о	о	о
Геморрагический цистит		++++	о	о	о
Онкогенез	?	?	?	?	?

Условные обозначения: 0—отсутствуют; (+)—редкие; (++)—воз­можны; (+++)—частые; (++++)—очень частые; (?)—неизвестны.

Дата добавления: 2015-07-15