Антитела к протромбину являются патогенными и напрямую ингибируют факторы коагуляции, что приводит к удлинению времени фосфолипидзависимых коагуляционных тестов.

Протромбин(фактор II) – витамин К-зависимый гликопротеин с молекулярной массой 72 кД синтезируется в печени и участвует в свертывании крови. Протромбин обеспечивает создание на мембране поврежденных клеток комплекса факторов Va, Xa, и фосфолипидов, в результате чего в присутствии ионов Са²⁺ образуется протромбиназный комплекс, который осуществляет расщепление протромбина до тромбина, что в дальнейшем приводит к превращению фибриногена в фибрин.

Совсем недавно были проведены исследования, которые показали, что антитела, являющиеся причиной возникновения волчаночного антикоагулянта (о чем свидетельствует удлинение времени фосфолипидзависимых коагуляционных тестов), требуют присутствия плазменных протеинов, подобных b-2-гликопротеину 1, или протромбина. Протромбин был идентифицирован как первый кофактор действия антител, обеспечивающих эффект ВА. Эти антитела представляют собой группу антител, одними из которых являются антитела к протромбину.

Антитела к протромбину ответственные за эффект волчаночного антикоагулянта, обнаруживаются и у пациентов без СКВ, страдающих АФС. Предполагают, что связывание протромбина с фосфолипидами клеточных мембран увеличивается в присутствии антител к протромбину, в результате чего другие факторы коагуляции не могут связаться с фосфолипидами. Этим объясняется удлинение времени фосфолипидзависимых коагуляционных тестов. Имеется и другая точка зрения, согласно которой протромбин при наличии антител перекрестно реагирует с плазминогеном, вследствие чего фибриноген не может быть расщеплен в фибрин. В связи с этим можно полагать, что существует 2 различных вида антител к протромбину, которые могут усиливать или ингибировать свертывание крови.

Специфичность определения антител класса IgM к протромбину в здоровой популяции составляет 97 %, IgG – 95 %. Антитела класса IgM к протромбину обнаруживают у 12,2 %, IgG – у 14,6 % больных СКВ. У пациентов с первичным АФС повышенный уровень антител класса IgM к протромбину выявляют в 27,3 %, IgG – в 18,2 % случаев заболевания.

Повышенный уровень антител к протромбину особенно у пациентов с СКВ и АФС увеличивает риск развития тромбоза глубоких вен. Кроме того, наличие антител к протромбину ассоциируется с тромбоэмболией легочной артерии и преждевременным прерыванием беременности. Они также предсказывают высокий риск развития инфаркта миокарда у пациентов с ИБС.Чувствительность определения антител IgG к протромбину для диагностики первичного АФС при преждевременном прерывании беременности составляет 74–80 %, а при вторичном АФС – 80–84 %.

Антитела к аннексину V были описаны как высокоспецифичный фактор риска в отношении смерти морфологически нормального плода начиная с 10-й недели нормальной беременности. Установлена строгая корреляция между наличием антител к аннексину V и неудачами оплодотворения in vitro. Была показана важная роль этих антител в развитии тромбозов. Повышенный уровень антител IgG и IgM к аннексину V в плазме обнаруживают при многих состояниях, связанных с АФС и апоптозом. Антитела к аннексину V довольно часто выявляют у пациентов с СКВ.

Семейство белков аннексинов было открыто в 1990 году и сразу стало объектом интенсивного научного изучения и клинических исследований. В настоящее время в клетках млекопитающих описано 10 различных аннексинов. Аннексин V (анхорин СII, плацентарный антикоагулянтный протеин I, кальфобиндин I, кальций-зависимый фосфолипидсвязывающий протеин 33, плацентарный протеин 4) – кальций-зависимый протеин с мол. м. 35 кД, который представлен во многих тканях, а главным образом на эндотелиальных клетках и плаценте. В низких концентрациях аннексин V присутствует в тромбоцитах, в более высоких – в эритроцитах и лейкоцитах. Он обладает выраженными антикоагулятными свойствами in vitro. Это свойство аннексина V обусловлено его высоким сродством к анионным фосфолипидам и способностью препятствовать активированным факторам свертывания крови связываться с фосфолипидами клеточных мембран по кальций-зависимому механизму. Антикоагулянтный эффект аннексина V базируется на его способности образовывать двумерные кластеры на поверхности клеток. Эти кластеры являются высокоэффективным «щитом» против связывания факторов свертывающей системы крови. Аннексин V в обязательном порядке снитезируется трофобластами и локализуется на апикальных поверхностях микроворсинок. Удаление аннексина V с клеточной поверхности ускоряет коагуляцию плазмы крови. Эндотелиальные клетки сосудов также синтезируют значительное количество аннексина V. Обработка этих клеток хелатором или поликлональными антителами к аннексину V приводит к ускорению коагуляции плазмы.

Плазменная мембрана клетки характеризуется ассимитричной структурой и исчезновение этой структуры служит первым признаком апоптоза. При нормальных условиях фосфатидилсерин локализуется на цитоплазматической стороне клеточной мембраны, в то время как при апоптозе он находится на наружной поверхности мембраны, где высокоспецифично связывается с аннексином V. Аннексин V ингибирует прокоагулянтную и провоспалительную активность умирающих клеток при апоптозе. Уровень антител IgG и IgM к аннексину V в плазме в норме менее 0,12 усл. ед.; 0,12–0,24 – пограничные значения; выше 0,24 усл. ед. – положительный результат.

При оценке результатов тестов на наличие АФС врач-клиницист должен понимать, что течение многих инфекций (как вирусных, так и бактериальных) сопровождается транзиторным повышением уровня антител к фосфолипидам. Хронические инфекционные заболевания (наиболее часто ВИЧ), также провоцируют увеличение уровня антител к фосфолипидам. Целый ряд препаратов, включая фенотиазин, гидралазин, фенитоин, прокаинамид, хинидин и др. могут вызвать повышение концентрации антител к фосфолипидам в крови.

В заключение необходимо заметить, что некоторые типы антител к фосфолипидам выявляются у пациентов с АФС несколькими тестами, однако многие – только одним. Этим и обусловлен поиск и внедрение в клиническую практику новых тестов диагностики АФС. Кроме того, применение для постановки диагноза АФС только 2 официальных критериев (антитела к кардиолипину и ВА) вызывает неудовлетворенность многих клиницистов (оба теста могут быть отрицательными при наличии клинических проявлений АФС) и заставляет их активно использовать другие тесты.

Клиницистам следует помнить, что на поздних стадиях АФС как и при СКВ значительно нарушается метаболизм белков, углеводов и липидов. что характеризуется выраженным ожирением I-II ст, особенно у лиц женского пола. Поэтому на поздних стадиях заболевания этим пациентам рекомендована диета I-II ступени, ограничивающая прием углеводов, насыщенных липидов и холестерола. Значительно реже у пациентов с АФС развивается дислипопротеинемия (ДЛП) с повышенным уровнем в крови липопротеинов низкой, очень низкой плотности и снижением липопротеинов высокой плотности. В этом случае коррекция ДЛП проводится с помощью гиполипидемических препаратов.

Список литературы

1. Вест С. Дж. Секреты ревматологии / Пер. с англ. – М. – СПб.: «Издательство БИНОМ» – «Невский Диалект», 1999. – 768с.

Калашникова Л.А., Насонов Е.Л., Александрова Е.Н. и др. Антитела к фосфолипидам и ишемические нарушения мозгового кровообращения в молодом возрасте // Журн. Неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 1997. – Т. 97. - № 6. – С. 59-65.

3. Кулаков В.И., Голубев В.А. Основные направления научных исследований по гинекологии в 90-е годы // Акушерство и гинекология. – 1995. - № 3. – С. 3-5.

4. Решетняк Т.М., Дексен Р.В., Алекберова З.С. и др. Антитела к b-2-гликопротеину 1 при системной красной волчанке: новый лабораторный маркер антифосфолипидного синдрома // Клиническая медицина. – 1998. – № 3. – С. 36-41.

5 Arnoux D., Boutiere B., Sanmarco M. Antiphospholipid antibodies: clinical significance and biological diagnosis // Ann. Biol. Clin. (Paris). – 2000. – Vol. 58. – N 5. – P. 557-574.

6. Gris J.C., Quere I., Sanmarco M. et al. Antiphospholipid and antiprotein Syndromes in non-trombotic, non autoimmune women with unexplained recurrent primary early foetal loss // Thromb. Haemost. – 2000. – Vol. – 84. – P. 228-236.

7. Von Landenberg P., von Landenberg C., Scholmerch J., Lackner K.J. Antiphospholipid syndrome. Pathogenesis, molecular basis and clinical aspects // Med. Clin. – 2001. – Vol. 96. – N 6. – P. 331-342.

Дата добавления: 2015-07-11