Исходы острого воспаления

Исходы острого воспаления зависят от этиологического фактора, вызывающего первичное повреждение, а также от реактивности организма, которая определяет степень вторичного повреждения и степень регенерации.

Благоприятный исход воспаления - полное восстановление структуры и функции происходит при воспалении в хорошо регенерирующих тканях при условии сравнительно небольшого объема поврежденной ткани за счет роста соединительной ткани и паренхимы, которые идут одновременно с ростом сосудов. По своей пролиферативной активности ткани делятся на 3 типа: с высокой пролиферативной активностью (костный мозг, эпителий кожи и слизистых); с возможной пролиферативной активностью в условиях повреждения (гепатоциты); непролиферирующие ткани (нервная, мышечная).

Процессы пролиферации имеют не только механизмы стимулирующей, но и тормозной регуляции, что также очень важно. Так, фибробласты, участвующие в регенерации ткани, постепенно утрачивают свою пролиферативную активность, что предотвращает их чрезмерную пролиферацию. При этом происходит угнетение экспрессии факторов роста и рецепторов к ним. Важным объектом в механизме регуляции пролиферативной активности клеток являются коннексины, молекулы, которые образуют не только межклеточные контакты, но и формируют каналы, через которые проникают ионы кальция, цАМФ, влияющие на пролиферативную активность клеток. Угнетение пролиферативной активности клеток достигается с помощью так называемого феномена «контактного торможения», когда при достижении определенной плотности клеточных контактов начинается торможение пролиферативной активности на уровне регуляции генома клетки.

Относительно благоприятный исход воспаления – Неполное восстановление структуры (рубец) возникает в любой ткани при выраженной гибели клеток, либо при любом повреждении тканей с возможной пролиферативной активностью или непролиферирующих тканей (рубцы на коже при механической травме или ожоге, постинфарктный кардиосклероз). При увеличении пролиферативной активности фибробластов и недостаточной тормозной регуляции возможна их избыточная пролиферация, что проявляется в виде гипертрофических и келоидных рубцов. Появление таких рубцов отчасти имеет генетическую предрасположенность, связанную с некоторыми генами по системе HLA (HLA BW16, HLA BW21). Доказано, что фибробласты в гипертрофических и келоидных рубцах более активны, вырабатывают больше коллагена, фибронектина и протеогликанов, а также имеют нарушенную чувствительность к механизмам регуляции.

Формирование дефекта ткани – еще один вариант относительно благоприятного исхода воспаления. При недостаточной активности пролиферативных процессов на фоне хронической гипоксии ткани, например, при патологии микрососудов при диабетической микроангиопатии или при хронической венозной недостаточности, процессы пролиферации могут существенно запаздывать. А несоответствие между естественной убылью клеток и их восстановлением может привести к образованию дефекта ткани (язве).

Неблагоприятные исходы воспаления:

Гибель органа или ткани возникает при чрезвычайно сильном первичном повреждении и при нарушении реактивности организма, например, на фоне нарушения кровообращения (гангрена).

Генерализация воспаления (сепсис) связана с поступлением в кровь большого количества цитокинов (ИЛ-1b, ИЛ-6, ФНО-a) и развитием «синдрома системного воспалительного ответа». Генерализация инфекции за пределы очага воспаления осуществляется через лимфатические и кровеносные сосуды.

Хроническое воспаление лежит в основе множества распространенных болезней: от ревматоидного артрита и туберкулёза до пневмокониозов и атеросклероза. Главной причиной перехода острого воспаления в хроническое является длительное перманентное повреждение ткани инфекционными или неинфекционными факторами. Хроническое инфекционное воспаление возникает в двух случаях: 1 – при развитии иммунодефицита, когда иммунная система организма не справляется с инфекцией; 2 – при заболевании, вызванном специфической инфекцией и исходной несостоятельностью иммунитета против возбудителя (микоплазмы, спирохеты, хламидии, простейшие и др.). Хроническое неинфекционное воспаление развивается также по двум причинам: 1 – при длительном действии на ткань чужеродных эндо- или экзогенных повреждающих факторов (компоненты пыли, инородное тело в ткани); 2 – при развитии аутоиммунного процесса, когда происходит постоянное повреждение ткани аутоантителами или сенсибилизированными лимфоцитами.

Механизмы хронического воспаления отличаются от механизмов острого воспаления, равно как различается их клеточный состав. Если при остром воспалении главными эффекторными клетками являются нейтрофильные гранулоциты, то при хроническом воспалении это моноциты/макрофаги и лимфоциты. Особенностьхронического воспаления заключается вмононуклеарной инфильтрации пораженных тканей лимфоцитами и макрофагами. Часто возникает накопление и длительное активное функционирование макрофагов в очагах воспаления. Этому способствуют факторы, ингибирующие миграцию макрофагов — окисленные липиды, а также пептиды, выделяемые Т-лимфоцитами (MIF).

Для хронического воспаления, связанного с действием инфекции характерен механизм гиперергической реакции замедленного типа (ГЗТ). Цитокины, выделяемые при макрофагально-лимфоцитарной инфильтрации, взаимно активируют лимфоциты и макрофаги, создавая порочный круг, поддерживающий существование воспаления, в особенности моноцитарный хемотаксический белок -1 (MCP-1) и макрофагальный воспалительный протеин-бета (MIP-1β).

Ангиогенез в зоне хронического воспаления:Хроническое воспаление сопровождается высокой пролиферативной активностью компонентов сосудистой стенки и ростом сосудов (ангиогенезом) за счет таких факторов роста как фактор роста фибробластов (α- FGF и β-FGF). Трансформирующего фактора роста (TGF-β), который имеет проангиогенный характер действия, стимулирует дифференцировку гладкомышечных клеток и формирование базальной мембраны сосудов.

Признак	Острое	Хроническое
Характер течения	Интенсивный	Более длительное, менее длительное
Иммунный ответ	Неспецифический	Специфический
Главные эффекторные клетки	Нейтрофилы	Т-лимфоциты, макрофаги
Сосудистые реакции	Вазодилатация, отек	Образование новых сосудов
Реакция ткани	Сосудисто-экссудативная	Пролиферативная
Местные и общие признаки	Выражены	Менее выражены
Последствия	Не типичны	Капсула, гранулема

Системные ответы при остром воспалении

Системные ответы организма на острое воспаление называют реакцией острой фазы воспаления. Воспаление, как правило, сопровождается не только местными, но и системными реакциями. Системные реакции организма на воспаление преимущественно связаны с выделением в кровь цитокинов. Основными цитокинами, которые вызывают системную реакцию являются интерлейкин-1 β (Il-1b), интерлейкин-6(Il-6), а также фактор некроза опухоли альфа (TNF-a).

· Острое воспалениевызывает снижение аппетита, плохое самочувствие, сонливость, снижение толерантности к физической и умственной нагрузке. Цитокины (в первую очередь TNF-a и IL-1 ) воздействуют на зоны гипоталамуса и другие структуры ЦНС, отвечающих за сон, вызывая их стимуляцию. Поэтому при остром воспалении больные, как правило, испытывают общую сонливость и недомогание, которые нередко называют признаками «интоксикации». Часть цитокинов, например IL-1, вырабатывается микроглией под действием провоспалительных стимулов. Влияние цитокинов на центр терморегуляции в гипоталамусе приводит к развитию лихорадки. Цитокины также изменяют функциональную активность ядер гипоталамуса, влияя на образование нейромедиаторов.

· В результате активации гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, повышается уровень катехоламинов и глюкокортикоидов.

· Костномозговой ответ на острое воспаление заключается активации лейкопоэза, что приводит к увеличению числа лейкоцитов в крови (лейкоцитоз) и, в меньшей степени, усиливается продукция тромбоцитов. На фоне таких изменений со стороны лейкоцитов и тромбоцитов происходит некоторое угнетение эритропоэза, что сопровождается анемией.

· Белковосинтетическая функция печени: цитокины, в первую очередь интерлейкин-6, увеличивают образование в печени белков острой фазы. «Белки острой фазы» - общее название белков, образующихся в печени при воспалении, которые обладают защитной функцией. Они принимают участие в антимикробной, антиоксидантной, антитоксической защите и являются частью системы гемостаза.

· ЖКТ: уменьшение секреции желудочного сока, тормозится моторика желудочно-кишечного тракта.

Принципы фармакологической коррекции воспаления

Фармакологические методы лечения воспаления включают этиотропную, патогенетическую и симптоматическую терапию. Этиотропная фармакотерапия (воздействие на причины воспаления) используется в случае инфекционной природы воспаления. Главным методом в этом случае является использование антибактериальных, (антибиотиков, сульфаниламидных препаратов), противовирусных и противогрибковых препаратов.

Патогенетическая фармакологическая терапия направлена на устранения главного звена патогенеза и разрыв порочных кругов при воспалении. Разрабатываются, либо уже используются лекарственные средства, воздействующие на отдельные медиаторы воспаления. При аллергических заболеваниях, например, аллергическом рините, воспалительных заболеваниях почек, сетчатки, перспективным считается ингибирование калликреин-кининовой системы, подавление эффектов брадикинина и его взаимодействия с B-2рецепторами. Антагонисты брадикининовых рецепторов уже применяются для снижения проницаемости сосудистой стенки при воспалении.

Одним из направлений патогенетического лечения считается антицитокиновая терапия, подавляющая иммунологическую реактивность и создающая условия для выживания собственных клеток. Лечение ингибиторами фактора некроза опухолей, антагонистами рецепторов интерлейкина-1, интерлейкина-6, интерлейкинов-12 и -23 применяют при остром и хроническом воспалении, когда в клинической картине воспаления доминирует повреждение собственных тканей при избытке медиаторов. Подавление синтеза цитокинов, относящихся к семейству фактора некроза опухолей связано с блокированием специфических рецепторов к TNF-α. Препараты используются в терапии гиперергического воспаления (с аутоиммунным механизмом), например, ревматоидного артрита, и представляют собой моноклональные антитела, например, инфликсимаб (infliximab). Молекула фактора некроза опухолей в клетке представлена в виде про-цитокина (про-TNF), для активации которой необходим TNF-превращающий фермент (TACE или TNF-α converting enzyme). Сама молекула TNF и фермент TACE могут быть использованы в качестве мишеней для таргетной терапии.

При лечении различных воспалительных заболеваний кожи, в том числе с аутоиммунным механизмом (псориаз) также используются антицитокиновые препараты. В основе лежит подавляющее действие на синтез дендритными клетками и макрофагами интерлейкинов-12 и 23. Тем самым нивелируется созревание эффекторных Т-лимфоцитов (Th-1 и Th-17). Антицитокиновая терапия в этом случае направлена на высокоаффинное и высокоспецифичное связывание с субъединицами интерлейкинов-12 и -23. В итоге замедляется дифференцировка эффекторных Т-лимфоцитов. Препараты по химической структуре принадлежат к иммуноглобулинам (IgG1). Так, например, ustekinumab, уже показал свою эффективность при использовании в лечении больных с псориазом, псориатическим артритом, болезнью Крона, в механизме которых существует значительная активация эффекторных лимфоцитов.

Растворимый рецептор для интерлейкина-6 также является мишенью для терапии ювенильного идиопатического артрита. Например, препарат tocilizumab или актемра в качестве моноклонального антитела имеет высокоаффинное связывание, значительно усиливая противовоспалительные механизмы тканей.

Лечение тяжелых септических состояний, васкулитов, системной красной волчанки, сопряжено с использованием препаратов, направленных против системы комплемента. Создание моноклональных антител, константные участки которых могут связываться с Fc-рецепторами, в результате чего не происходит активация комплемента. Моноклональные антитела также высоко аффинны к С5 фактору комплемента. Они ингибируют образование С5а и С5b и, тем самым, предотвращают образование мембран-аттакующего комплекса C5b-С9.

В будущем к противовоспалительным средствам можно будет также отнести антагонисты фактора активации тромбоцитов (ФАТ) (лексипафант и апафант), которые в настоящее время проходят клинические испытания в лечении тяжелых септических состояний и аллергических заболеваний (бронхиальной астмы).

Подавление синтеза лейкотриенов получило широкое применение в лечении бронхиальной астмы. А в настоящее время используются ингибиторы 5-липооксигеназы (например, зилеутон).

Симптоматическое лечение: наиболее используемыми в широкой практике стали нестероидные противовоспалительные вещества (аспирин), которые блокируют ферменты циклооксигеназы и липооксигеназы. Тем самым уменьшается образование простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов. В результате возникают гастроэнтерологические осложнения.

Желудочно-кишечные кровотечения, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных средств могут представлять большую проблему для врача. Поэтому в настоящее время используются селективные ингибиторы циклоокисгеназы-2 (COX-2) (rofecoxib или celecoxib). Цель их применения состоит в контролируемом развитии воспаления без нарушения синтеза простагландинов слизистой желудочно-кишечного тракта и почек, а также без нарушения агрегации тромбоцитов.

Комбинация этиотропной, патогенетической и симптоматической терапии позволяет справиться с общими и местными клиническими симптомами воспаления, разорвать порочные круги патогенеза и добиться излечения в случае острого воспаления и не допустить хронизации процесса.

ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблица № 1 Медиаторы воспаления

Гуморальные	Клеточные
компоненты систем плазмы: - системы комплемента; - калликреин-кининовой; - свертывающей системы крови; - фибринолитичесской системы.	Преформированные - биогенные амины (гистамин, серотонин); - нейропептиды (вещество Р, пептид, связанный с геном кальцитонина, нейрокинин А); - лизосомальные факторы (протеазы и другие гидролазы, неферментные катионные белки).	Вновь образующиеся (новосинтезированные) - липидные · метаболиты арахидоновой кислоты - ПГ, Тх, ЛТ; · фактор, активации тромбоцитов; - активные формы кислорода - цитокины · провоспалительные: ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО; · противовоспалительные: ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, ТФР-β.

Таблица№2 Медиаторы тучных клеток и базофилов и их биологические эффекты

Медиаторы	Биологические эффекты
Преформированные
Гистамин	Вазодилатация, повышение проницаемости сосудов микроциркуляторного русла, бронхоспазм, повышение секреции слизи, кожный зуд,
Протеолитические ферменты	Разрушение базальной мембраны кровеносных сосудов, генерация вазоактивных компонентов комплемента и ангиотензина
Гепарин	Антикоагулянтная активность
Новосинтезированные производные арахидоновой кислоты
Простагландины (синтез с участием циклооксигеназы 1 и 2)	Расширение микрососудов для мобилизации эффекторов воспаления и экссудации, функционирование в качестве иммуносупрессоров, блокирующих индукцию системной иммунной реакции в ответ на антигенную стимуляцию в очаге воспаления, в том числе и эндогенными иммуногенами, высвобождаемые вследствие первичной альтерации и цитолиза (в основном ПГЕ2)
Лейкотриены С4, Е4, D4, образованные по пути липооксигеназы	Бронхоспазм, раскрытие артериоловенулярных анастомозов и расширение резистивных сосудов, рост гидростатического давления крови в капиллярах. Увеличение проницаемости микрососудов для усиления экссудации. Хемотаксис.
Тромбоксан А2	Спазм и тромбоз микрососудов с биологической целью изоляции очага воспаления.
Фактор активации тромбоцитов (ФАТ)	Активация лейкоцитов, тромбоцитов, повышение сосудистой проницаемости, бронхоспазм, хемотаксис лейкоцитов

Таблица № 3 Биологические эффекты активированных компонентов комплемента

С2а	Кининоподобная активность. Увеличивает сосудистую проницаемость, вызывает сокращение гладких мышц. Эстеразная активность по отношению к некоторым эфирам аргинина и лизина.
С2b	Кининоподобная активность, увеличение подвижности фагоцитов.
С3b, iC3b, C4b	Иммунная адгезия и опсонизация, связывание иммунных комплексов с мембранами макрофагов, нейтрофилов (усиление фагоцитоза) и эритроцитов (элиминация комплексов макрофагами селезенки и печени).
C3NeF	Отсутствие самоограничения активации факторов системы комплемента
С5а	Хемотаксис и хемокинез, привлечение фагоцитирующих клеток в очаг воспаления и увеличение их общей активности.
С5b6789	Мембраноаттакующий комплекс: повреждение мембраны, формирование трансмембранных каналов, выход содержимого клетки. Клетки млекопитающих лизируются, бактерии обычно теряют важные внутриклеточные метаболиты.

Таблица № 4 Рецепторы гистамина и их эффекты

Тип	Локализация	Эффекты
Н1-рецепторы	Гладкие мышцы, эндотелий, ЦНС (постсинаптические)	Вазодилатация, повышение проницаемости сосудов, отек, боль   Бронхоконстрикция и кашель Стимуляция секреции гормонов гипофиза
H2 рецепторы	Париетальные клетки слизистой желудка	Стимуляция секреции желудочного сока.
H3 рецепторы	ЦНС и ПНС (пресинаптические)	Подавление высвобождения нейромедиаторов (ГАМК, ацетилхолина, серотонина, норадреналина).
H4 рецепторы	Гемопоэтические клетки	Синтез гистамина дендритными клетками

Таблица № 5 Характеристика биологического действия основных типов эйкозаноидов

Эйкозаноид	Основное место синтеза	Основное биологическое действие
PG E2	Большинство тканей, значимо – в почках	Расслабляет гладкую мускулатуру, вазодилатация, инициирует родовую активность, подавляет миграцию лимфоцитов, пролиферацию Т-клеток.
PG F2α	Большинство тканей	Сокращает гладкую мускулатуру, суживает сосуды, бронхи, стимулирует сокращения матки.
PG D3	Клетки гладкой мускулатуры	Вазодилатация, снижает агрегацию тромбоцитов и лейкоцитов.
PG I2	Сердце, клетки эндотелия сосудов	Уменьшает агрегацию тромбоцитов, вазодилатация.
TX A2	Тромбоциты	Увеличивает агрегацию тромбоцитов, вазоконстриктор и бронхоконстриктор, в клетках уменьшает образование цАМФ.
TX A3	Тромбоциты	Обладает функциями, одинаковыми с ТХ А2, но значительно менее эффективен.
LT B4	Клетки белой крови, клетки эпителия	Стимулирует хемотаксис и агрегацию лейкоцитов, освобождение лизосомальных ферментов лейкоцитов. Увеличивает проницаемость сосудов.
LTC4, D4, E4, (МРС-А) Основные компоненты «медленно реагирующей субстанции» анафилаксии.	Макрофагии лейкоциты	Сокращение гладкой мускулатуры, бронхоспазм. Стимуляция секреции слизи воздухоносными путями. Вазодилатация, увеличение проницаемости сосудов. Вазоконстрикция коронарных, церебральных и легочных артерий. Снижение сократимости миокарда Стимуляция секреции HCl в желудке.
LTE4	Макрофагии лейкоциты	Повышение чувствительности бронхов
LTB4		Хемотаксис и активация лейкоцитов. Усиление адгезии лейкоцитов к эндотелию. Угнетение Т-лимфоцитов. Усиление активности киллеров.

Таблица № 6 Адгезионные молекулы

Селектин	Источник		Функции
L-селектин (LAM-1)	все лейкоциты		маргинация. хоуминг лимфоцитов
Р-селектин (GMP-140)	эндотелий, тромбоциты		маргинация лейкоцитов, адгезия тромбоцитов
Ε-селектин (ELAM-1)	эндотелий		маргинация нейтрофилов
Интегрин	Источник		Функции
VLA-2 (CD49b)	лимфоциты, моноциты, макрофаги, тромбоциты, гранулоциты		Рецептор адгезии активированных лейкоцитов, тромбоцитов
VLA-3 (CD49c)	Эндотелий, лимфоциты, тироциты, почки, другие внутренние органы		Рецептор адгезии активированных лейкоцитов
VLA-4 (CD49d)	Т- и В-лимфоциты, моноциты, тромбоциты		Рецептор внутриорганного хоуминга Т-клеток памяти, хоуминга лимфоцитов в пейеровы бляшки, усилитель маргинации, адгезии
VLA-5 (CD49e)	активированный эндотелий, некоторые лейкоциты, тромбоциты		Рецептор адгезии активированных лейкоцитов, тромбоцитов, хоуминга Т-клеток
VLA-6 (CD49f)	активированные Т-лимфоциты, тромбоциты, внутренние органы		Рецептор адгезии активированных лейкоцитов
LFA-l (CDlla)	лимфоциты, моноциты, макрофаги, гранулоциты		Рецептор адгезии лейкоцитов
CR3 (MAC-1, MO-1, CD11b)	НК-клетки, моноциты, нейтрофилы		Рецептор продуктов протеолиза 3 фактора комплемента, адгезии активированных лейкоцитов
CR4 (p150 CD11c)	В-лимфоциты, НК, моноциты, макрофаги, гранулоциты		Рецептор продуктов протеолиза 4 фактора комплемента, адгезии активированных лейкоцитов

Дата добавления: 2015-10-23