Классификация иммунодефицитов

Министерство здравоохранения и социального развития РФ

Государственное образовательное учреждение высшего

Профессионального образования

Казанский государственный медицинский университет

Кафедра патофизиологии

Иммунодефициты

методическое руководство для самостоятельной работы студентов

Казань 2006

ББК 52.

УДК 616-018.1

Составитель:

Профессор кафедры патофизиологии Казанского государственного медицинского университета, доктор медицинских наук

Бойчук Сергей Васильевич

Рецензенты:

Зав кафедрой микробиологии Казанского государственного медицинского университета доктор медицинских наук, профессор Поздеев О.К.

Зав кафедрой биохимии Казанской государственной медицинской академии, доктор медицинских наук, Мустафин И. Г.

Иммунодефициты / Бойчук С.В. - Казань: КГМУ, 2006.- 14 с.

Методическое пособие предназначено для самостоятельной подготовки студентов 3 курса в рамках учебного курса по патофизиологии.

© Казанский государственный медицинский университет, 2006

РАЗНОВИДНОСТИ ИММУННОГО ОТВЕТА

Различают естественный (неспецифический, врожденный) и адаптивный (специфический, приобретенный) иммунный ответ, представляющие собой первую и вторую линию защиты от биологической агрессии, соответственно.

В реализации реакций иммунного ответа (как естественного, так и адаптивного) участвуют клеточные и гуморальные компоненты иммунной системы. Клеточный компонент врожденного иммунного ответа представлен различными клетками миелоидно-моноцитарного ряда, в первую очередь, фагоцитирующими клетками, а также популяцией лимфоцитов именуемых естественными киллерами (NK). Гуморальный компонент врожденного иммунного ответа представлен белками системы комплемента. К особенностям реакций данного типа относятся следующие: 1) запуск активации клеток достигается при воздействии на рецепторы, распознающие не индивидуальные молекулы (как в случае Т- и В лимфоцитов), а группы молекул, сигнализирующих о чужеродности или агрессивности их носителей (например, рецепторы маннозы – DEC 205; рецептор липополисахарида – CD14 и др.). 2) ответ на распознавание чужеродного материала достаточно быстрый, так как не требует процессов межклеточных взаимодействий, пролиферации и дифференцировки, составляющих основу адаптивного (специфического) иммунного ответа. 3) формирование факторов естественной резистентности происходит в онтогенезе и не зависит от внедрения чужеродных агентов и, следовательно, лишено специфичности.

В противоположность естественному иммунному ответу, адаптивный ответ иммунной системы развивается только в ответ на воздействие конкретных антигенов, поэтому он антиген-специфичен, направлен на удаление из организма конкретного антигена, а также сопровождается развитием “иммунологической памяти”. Клеточный компонент адаптивного иммунного ответа представлен различными популяциями Т- и В-лимфоцитов (хелперами I и II типов, цитотоксическими лимфоцитами, клетками памяти). Гуморальный компонент адаптивного иммунного ответа представлен антигенспецифическими антителами (в первую очередь, IgM и IgG), синтезируемых плазматическими клетками. Таким образом, адаптивный иммунный ответ это антигенспецифическая иммунная реакция, развивающаяся в ответ на воздействие антигенов и направленная на их удаление (в отличие от естественного иммунного ответа, факторы которого формируются вне зависимости от внедрения чужеродных агентов и лишены специфичности). Так как адаптивный иммунный ответ является результатом межклеточных взаимодействий клеточного и гуморального звеньев иммунной системы, его продолжительность гораздо больше по сравнению c естественным иммунным ответом.

ИММУНОДЕФИЦИТЫ

Иммунодефициты могут быть определены как патологические состояния, сопровождающиеся дефектом одного или более звеньев иммунной системы, и проявляющиеся в повышенной восприимчивости к заболеваниям, вероятность возникновения и развития которых при условии нормального ответа иммунного системы является маловероятной.

Иммунные реакции человека на различные воздействия представлены 4 компонентами [(клеточный антиген-специфичный иммунный ответ (Т-Лф), гуморальный антиген-специфичный иммунный ответ (В-Лф), система комплемента и клетки, обеспечивающие фагоцитоз (нейтрофилы и макрофаги)]. Неполноценное функционирование первых двух компонентов иммунной системы приводит к заболеваниям, сопровождающимся нарушениями адаптивного (т.е. специфического) звена иммунного ответа. Дефицит и/или снижение функциональной активности белков системы комплемента или фагоцитарного звена являются причинами заболеваний, сопровождающихся нарушениями естественного (т.е. неспецифического) звена иммунного ответа.

Сбор анамнеза пациента является весьма ценным для предварительной оценки локализации дефекта иммунной системы. Например, частые повторные заболевания, вызванные пиогенными бактериями, свидетельствуют о нарушениях гуморального звена иммунной системы (B-Лф), системы комплемента и фагоцитарного звена, а также системы фагоцитоза. В то же время, частые вирусные заболевания предполагают наличие нарушений клеточного звена иммунной системы (Т-Лф).

Дальнейшие лабораторные исследования (оценка иммунного статуса с определением содержания различных субпопуляций лимфоцитов, уровня иммуноглобулинов сыворотки, фагоцитарной активности нейтрофилов, активности белков системы комплемента в реакции гемолиза эритроцитов и др.) позволяют более точно охарактеризовать возможный спектр нарушений в функционировании иммунной системы каждого из пациентов.

РАЗНОВИДНОСТИ ИММУНОДЕФИЦИТОВ

Различают первичные (врожденные) иимунодефициты, как правило, имеющие наследственную природу и вторичные (приобретенные), вызванные различными воздействиями (вирусные и бактериальные инфекции, опухоли, иммуносупрессивная терапия, нарушение питания, действие ионизирующих излучений и пр.). Четкую границу между ними провести трудно, поскольку восприимчивость к действию иммунодепрессивных факторов и, следовательно, к развитию вторичных иммунодефицитов, может быть также обусловлена генетически.

Основой первичных (наследственных) иммунодефицитов являются хромосомные перестройки, либо мутации генов, детерминирующих иммунологически значимые факторы или ответственных за формирование органов иммунной системы в онтогенезе. Теоретически иммунодефицит должен считаться первичным, если установлены локализация генетического дефекта и тип его наследования, причем дефектный ген характеризуется высокой пенетрантностью (т.е. проявляемостью) в форме иммунодефицитного состояния, дополнительным, хотя и не обязательным, условием является ранняя экспрессия генетического дефекта. В реальности эти условия выполняются не всегда. Во-первых, локализация генетических поломок пока установлена далеко не для всех случаев иммунодефицитов, наследственная природа которых не вызывает сомнений. Во-вторых, известны отдельные примеры, когда при таких заболеваниях не удается установить характер наследования (синдром ди Джорджи - недоразвитие тимуса). Следствием неполной изученности генетических основ этих заболеваний является недостаточно четкое разделение их на конкретные синдромы; часть известных нозологических форм фактически представляет собой группы заболеваний (например, общий вариабельный иммунодефицит).

Безусловно, вторичные иммунодефициты составляют подавляющее число иммунодефицитных состояний, в то время как первичные иммунодефициты это редкие заболевания: их суммарная частота составляет 1:1 000 000, или 3 случая на 1000 клинически больных. Эти заболевания встречаются почти исключительно в детском возрасте, поскольку значительное число больных не доживает до 20 лет, а у остальных дефекты в определенной степени компенсируются или трактуются в контексте обычной инфекционной или соматической патологии. В последнее десятилетие благодаря успехам лечения (в первую очередь антибиотикотерапии) этот верхний возрастной порог оказался размытым, и есть надежда, что благодаря генотерапии продолжительность жизни больных существенно увеличится.

Классификация иммунодефицитов

Различают 5 типов иммунодефицитных состояний, каждое из которых может развиться как вследствие врожденной аномалии (первичный иммунодефицит), так и различных воздействий на протяжении жизни (вторичный иммунодефицит).

1. Иммунодефициты вследствие недостаточности гуморального звена иммунной системы

А. Первичные

- Транзиторная (преходящая) агаммаглобулинемия у детей

- Агаммаглобулинемия, сцепленная с X хромосомой (болезнь Брутона)

- Общий вариабельный иммунодефицит

- Селективные дефициты IgA, IgM и субклассов IgG

- Гипер-IgM-синдром

В. Вторичные

- гипогаммаглобулинемия (например, вследствие потери Ig с мочой при нефротическом синдроме).

2. Иммунодефициты вследствие недостаточности клеточного звена иммунной системы

А. Первичные

- синдром ди Джорджи

- дефициты аденозин-дезаминазы и пуриннуклеотид-фосфорилазы

- синдром “голых лимфоцитов”

В. Вторичные

- вирусные инфекции (ВИЧ-1, корь)

- бактериальные инфекции (микобактерии и др.)

- протозойные инфекции

- опухоли

- уремия

- ожоговая болезнь

3. Иммунодефициты вследствие комбинированных дефектов клеточного и гуморального звеньев иммунной системы

А. Первичные

- Тяжелый комбинированный иммунодефицит

- Синдром Вискотта-Олдрича

- Атаксия-телеангиоэктазия

В. Вторичные

- хронические неспецифические болезни легких

- дефицит микроэлементов

- химиотерапия

- облучение

- голодание

4. Иммунодефициты вследствие недостаточности и ослабления функции белков системы комплемента.

А. Первичные

- селективный дефицит компонентов комплемента и их ингибиторов (ангионевротический отек; волчаночный синдром; инфекция, вызванная Neisseria; повторные пиогенные инфекции, ночная пароксизмальная гемоглобинурия)

В. Вторичные

- вследствие быстрой активации компонентов комплемента и последующего их разрушения

- снижение синтеза отдельных компонентов (цирроз печени, нарушение питания)

5. Иммунодефициты, связанные с дефицитом фагоцитарной функции

А. Первичные

- хроническая гранулематозная болезнь

- синдром Чедиака-Хигасси

- синдром “ленивых” лейкоцитов

- синдром Швартцмана

В. Вторичные

- дефицит опсонинов и факторов хемотаксиса

- химиотерапия

- опухоли

- иммуносупрессивная терапия и глюкокортикоиды

1. Иммунодефициты вследствие недостаточности гуморального звена иммунной системы

Характерными признаками ослабления в функционировании гуморального звена иммунной системы является неспособность организма вырабатывать антитела обладающие способностью: а) инактивировать бактерии и токсины в жидких средах организма - IgM и IgG, б) препятствовать проникновению возбудителей через слизистые оболочки дыхательного и пищеварительного трактов - IgA. Следствием этого, пациенты с данной формой иммунодефицита являются восприимчивыми к пиогенным инфекциям, вызванным инкапсулированными микроорганизмами (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus и различными типами Pseudomonas). В то же время, недостаточность гуморального звена иммунной системы не оказывает существенного влияния на восприимчивость к заболеваниям, вызванным простейшими, грибами внутриклеточными бактериальными патогенами (Mycobacteria) и вирусами. Исключение из этого правила составляют заболевания, вызываемые энтеровирусами.

Механизм повышенной восприимчивости к пиогенным инфекциям у лиц с нарушениями гуморального звена иммунной системы обусловлен тем, что пиогенные бактерии, имеющие липополисахаридную оболочку, не могут быть рецептор-опосредованно распознаны нейтрофилами и макрофагами. Именно поэтому данный тип возбудителей уклоняется от клеточных факторов естественной резистентности. Эффективная элиминация из организма данного типа патогенов целиком зависит от их предварительной опсонизации (антитела, белки системы комплемента), обеспечивающей их последующий фагоцитоз. Недостаточность выработки антител в слизистых оболочках (IgA) снижает вероятность нейтрализации вирусов, что делает лиц с нарушенным гуморальным иммунным ответом восприимчивыми к энтеровирусным инфекциям.

А. Первичные иммунодефициты гуморального звена

1.Транзиторная агаммаглобулинемия у детей – развивается между 1 и 2 годами жизни, вследствие постепенного разрушения материнских IgG, прошедших через плацентарный барьер. Является результатом блокады созревания В-Лф в плазматические клетки (нормальный уровень IgM и IgA в сыворотке и сниженный уровень IgG) вследствие нарушения межклеточных взаимодействий между T и В-Лф. Результатом несостоятельности гуморального звена иммунной системы являются частые инфекции верхних дыхательных путей и среднего уха. Уровень IgG обычно нормализуется к 2-4 годам жизни ребенка.

2. Агаммаглобулинемия, сцепленная с X хромосомой (болезнь Брутона) – проявляется резким снижением (вплоть до полного отсутствия) в сыворотке всех классов иммуноглобулинов. Является результатом блокады дифференцировки и созревания пре-В-клеток, что приводит к отсутствию в организме В-Лф и плазматических клеток. Причина отсутствия клеток-продуцентов антител заключается в мутации гена, кодирующего тирозинкиназу btk (Bruton’s tyrosine kinase), обуславливающего в норме экспрессию соответствующего рецептора на пре-В-клетках, что делает их чувствительными к факторам, обеспечивающим их последующую дифференцировку. Функция Т-Лф не нарушена. Симптомы заболевания начинают развиваться после истечения срока жизни материнских антител (IgG), прошедших плацентарный барьер. Терапия данного заболевания может заключается в введении иммуноглобулинов и проведении антибиотикотерапии при наличии бактериальных инфекций.

3.Общий вариабельный иммунодефицит – проявляется в значительном снижением уровня сывороточных иммуноглобулинов на фоне нормального содержания В-Лф, отсутствием герминтативных центров и плазматических клеток в лимфоузлах и селезенке. Является результатом блокады созревания В-Лф в плазматические клетки (т.е. блок созревания происходит на более поздней стадии по сравнению с агаммаглобулинемией, сцепленной с Х-хромосомой). Симптомы заболевания типичны для этой группы – частые синуситы, отиты, заболевания дыхательных путей, вызванные инкапсулированными патогенами). Тем не менее, симптомы развиваются постепенно и достигают максимума к 15-20 годам жизни. У лиц с общим вариабельным иммунодефицитом имеется склонность к развитию аутоиммунных заболеваний, хроническим заболеваниям органов дыхания, диарее и мальабсорбции. 1/3 больных с вариабельным иммунодефицитом имеют также нарушения клеточного звена. Принципы терапии лиц с данной патологией аналогичны терапии лиц с гипогаммаглобулинемией, сцепленной с Х-хромосомой.

4. Селективные дефициты IgA, IgM и субклассов IgG

Среди селек­тивных дефицитов изотипов иммуноглобулинов наиболее частым яв­ляется дефицит IgA. При данной патологии в организме присутствуют В-лимфоциты, несущие мем­бранный IgA (т.е. процесс переключения изотипов осуществляется). Тем не менее, образования плазматических клеток, секретирующих IgA, не происходит. Является результатом блока дифференцировки зрелых В-Лф в IgA-продуцирующие плазматические клетки. Возможно, причиной этого дефекта является недостаточность сигнализации со стороны Т-лимфоцитов, других клеток микрокружения и дефицит продуцируемых ими факторов, особенно тех, которые способ­ствуют выработке IgA (TФР-b и ИЛ-5). Лица с данной формой иммунодефицита наиболее чувствительны к развитию хронических заболеваний дыхательных путей. У 1/3 пациентов с незначительным снижением уровня IgA данные симптомы отсутствуют, что обусловлено, вероятно, компенсаторными возможностями гуморального звена иммунной системы при наличии нормального уровня IgG и IgM в сыворотке данной группы лиц. У лиц со значительным снижением IgA наблюдаются частые рецидивы инфекций дыхательного и желудочно-кишечного трактов, повышенная частота встречаемости бронхиальной астмы, аутоиммунных заболеваний. Следует отметить, что выраженный дефицит IgA у данных больных, предрасполагает к выработке анти-IgA антител, что может играть роль при развитии анафилактических реакций при переливании крови или ее компонентов. Поэтому для трансфузий пригодными являются только “очищенные” эритроциты или сыворотки от больных с аналогичной патологией. Лица с умеренным селективным дефицитом IgA не нуждаются в специфическом лечении, так как нормальные уровни IgG и IgM “закрывают” брешь в иммунном ответе. Введение IgA не эффективно из-за: а) короткого периода полу-жизни, б) его неспособности проникать в слизистые оболочки, в) риска развития анафилактических реакций.

Селективный дефицит IgG может затрагивать все субклассы IgG и может протекать на фоне нормального или даже повышенного содержания общего IgG в сыворотке. В норме IgG1 и IgG2 составляют 70% и 20% от общего IgG сыворотки. Выработка каждого из субклассов IgG зависит от типа и структуры антигена. Например, синтез IgG1 и IgG3 происходит на антигены белковой природы, в то время как IgG2 вырабатываются на антигены, имеющие в своем составе полисахаридный и/или углеводный компоненты. Следовательно, у лиц с селективным дефицитом IgG2 имеется большая вероятность развития синуситов, отитов и пневмоний, возбудителем которых являются бактерии, в состав оболочки которых липополисахариды (S. pneumoniae, H. influenzae тип b и N. meningitidis). Детям с умеренной формой селективных дефицитов IgG целесообразны профилактические курсы антибиотикотерапии, а с тяжелой формой - внутривенные введения иммуноглобулина.

5. Гипер-IgM- синдром. Основой патологии при этом является нарушение экспрессии на Т-клетках молекулы CD154 (CD40L), яв­ляющейся лигандом рецептора CD40 на поверхности В-клеток. В ре­зультате в В-клетку не передается сигнал, ответственный, в частности, за переключение изотипов иммуноглобулинов, и образуются только IgM-антитела. При этом заболевании дефектной ока­зывается также функция Т-клеток, не получающих сигналы противопо­ложной направленности вследствие отсутствия молекулы CD40L. Формально находящийся в группе иммунодефицитов гуморального звена, гипер-IgM-cиндром на самом деле является следствием нарушений T-клеточного звена иммунной системы. Лица с гипер-IgМ- синдромом являются подверженными частым рецидивирующим заболеваниям дыхательных путей, тонзиллитам, синуситам, отитам. У ряда лиц отмечается склонность к развитию оппортунистических инфекций (например, пневмония, вызванная Pneumocystis carinii). Известно, что в норме данный возбудитель эффективно элиминируется из организма макрофагами, получающими CD40-опосредованный активационный сигнал со стороны T-клеток.

В. Вторичные иммунодефициты гуморального звена

Снижение уровня иммуноглобулинов различных классов может быть обусловлено их потерями через желудочно-кишечный и/или уро-генитальный тракты. Например, у лиц с нефротическим синдромом вследствие повышенной фильтрации в моче обнаруживается значительное повышение уровня IgA и IgG. Содержание IgM в сыворотке не изменено, из-за его больших размеров, препятствующих прохождению IgM клубочковую мембрану.

2. Иммунодефициты вследствие недостаточности клеточного звена иммунной системы

Как правило, недостаточность клеточного звена иммунной системы имеет более тяжелые последствия по сравнению с неполноценностью функционирования гуморального звена. Большинство генетически-обусловленных нарушений клеточного звена иммунной системы имеют плохой прогноз. Лица с нарушениями клеточного звена иммунной системы восприимчивы к заболеваниям, вызываемым внутриклеточными патогенами (бактерии, вирусы), простейшими и грибами. Часто встречаются оппортунистические инфекции. У лиц с данной патологией практически никогда не наблюдаются гиперергические реакции, большинство кожных проб с аллергенами, в том числе с грибами Candida, а также туберкулиновый тест отрицательны, вследствие выраженной анергии T-лимфоцитов.

А. Первичные иммунодефициты клеточного звена

1. Синдром ди Джорджи – характеризуется выраженными нарушениями дифференцировки T-Лф из-за дисгенезии эпителия тимуса и его гипоплазии вследствие дефекта 3-4 жаберных дуг. В результате тимус не заселяется лимфоидными предшественниками и не происходит развития Т-Лф. Дефект Т-клеточного звена иммунной системы сочетается также с дефектами развития гистогенетически родственных органов (паращитовидной щелезы, сердца и сосудов), что приводит к патологии сердца, гипопаратиреоидизму и выраженной гипокальциемии.

2.Дефицит аденозин-дезаминазы (АДА) и пуриннуклеотидфосфорилазы (ПНФ). АДА катализируют превращение аденозина и дезоксиаденозина соответственно в инозин и дезоксиинозин, а ПНФ — превращение дезоксигуанозина и гуанозина в гуанин, а также инозина и дезоксиинозина в гипоксантин. Основу патогенеза данных состояний составляет отравление пуриновыми метаболитами приводящее к неуклонному снижению иммунокомпетентных клеток. В отсутствие АДА накапливаются дезоксиаденозин, аденозин, дезоксиАТФ и цАМФ (наиболее токсичен первый), что приводит к гибели как Т-, так и В-клеток, причем особенно сильно поражаются развивающиеся тимоциты. При дефиците ПНФ накапливаются дезоксигуанозин, ГТФ и дезокси ГТФ, токсичные только для лимфоцитов Т-ряда.

3. Cиндром “голых лимфоцитов” – аутосомно-рецессивное заболевание, являющееся следствием нарушения образования траскрипционных факторов (CIITA, RFX-S и др.), что приводит к отсутствию экспрессии всех генов гистосовместимости (МНС) I и II классов на поверхности Т- и В-лимфоцитов и антиген-представляющих клеток (макрофаги, дендритные клетки). В результате не может осуществиться положительная селекция СD4+-клеток, и эта популяция не формируется.

В. Вторичные иммунодефициты клеточного звена могут возникать в результате воздействия следующих причин:

1.Вирусные инфекции (вирусы кори, герпеса, иммунодефицита человека, цитамегаловирус и др.). Дефицит клеточного звена иммунной системы обусловлен как цитопатогенным эффектом вирусов, так и гиперактивацией клеток, приводящей к их гибели по механизму апоптоза (характерно для ВИЧ-инфекции).

2. Микобактериальные и протозойные инфекции приводят к иммунодефициту клеточного звена в результате поражения клеток иммунной системы микробами и токсинами, что обуславливает анергию и гибель Т-клеток, а также активацию супрессорных факторов макрофагов.

3. Супрессия клеточного звена иммунной системы при уремии обусловлена присутствием токсических метаболитов и развивающимся ацидозом, что вызывает лимфопению, посредством активации супрессорных эффекты по отношению к созреванию и дифференцировки различных популяций Лф.

4. Супрессия клеточного звена иммунной системы при ожоговой болезни обусловлена токсическими факторами и образованием аутоантител, что способствует подавлению фагоцитоза, дефициту и подавлению функций CD4+ T-Лф и гиперактивацией В-Лф.

5. Опухоли вызывают иммунодефицит клеточного звена также посредством токсических и иммуносупрессорных факторов, приводящих к гипофункции Т-Лф, развития блокирующих эффектов антител и активации супрессорного звена иммунной системы.

3. Иммунодефициты вследствие комбинированных дефектов клеточного и гуморального звеньев иммунной системы

А. Первичные

Одиночные и/или множественные мутации генов, ответственных за развитие иммунного ответа (рецепторы лимфоцитов, антигена главного комплекса гистосовместимости, адгезии, синтеза цитокинов и пр.) могут привести к комбинированному иммунодефициту клеточного и гуморального звеньев иммунной системы.

1. Тяжелый комбинированный иммунодефицит (ТКИД). Различают 2 варианта наследования ТКИД:

а) сцепленный с Х-хромосомой (около 50% случаев). Основу патогенеза составляют мутации генов кодирующие общую g цепь рецепторов цитокинов (ИЛ-2, 7, 15 и др.), необходимых для дифференцировки и созревания Т и В –Лф. Мутации рецессивны, поэтому патология проявляется только у мужчин и у женщин гетерозиготных по данному признаку. Начало проявлений – уже в первые 3 месяца жизни. Характеризуется: коклюшеподобным кашлем, кореподобной сыпью, не поддающейся лечению диареей, висцеральным кандидозом. Кореподобную сыпь связывают с реакцией несовместимости к материнским лимфоцитам, поступившим в кровоток ребенка через плаценту. В клинической картине характерно также задержка прибавки массы тела вплоть до гипотрофии II - III степени, беспокойство, анорексия, высокая чувствительность к инфекциям, в том числе и к условно-патогенной флоре; пневмоцистные пневмонии, мальабсорбция, прогрессирующий энцефалит, генерализация при вакцинации живыми вакцинами. Генерализация инфекционного процесс (вирусы, бактерии, грибы, простейшие, живые вакцинные штаммы) приводит к гибели ребенка. При септическом процесса ухудшение состояния и смерть ребенка могут наступить в течение суток..Лабораторные показатели – крайне низкие значения Т-Лф и NK-клеток и повышенный уровень В-Лф. Тем не менее, В-Лф не способны вырабатывать антитела из-за отсутствия межклеточных взаимодействий между Т и В-Лф.

б) аутосомно-рецессивный. Около половины случаев является причиной дефицита аденозиндезаминазы, что приводит к образованию метаболитов пуриновых оснований, токсичных для иммунокомпетентных клеток (см. выше). Лабораторные показатели - лимфопения еще более выраженная (по сравнению с предыдущим типом наследования), количество Т и В-Лф < 500 мм³. Количество NK-клеток также снижено, но их функция сохранена. Характерными клиническими признаками (помимо указанных в п. а) является различные деформации скелета, в особенности грудной клетки.

Прогноз при всех вариантах ТКИД неблагоприятный - смерть наступает либо в первые месяцы, либо в первые 2 года жизни. Лечение мало эффективно и направлено, прежде всего, на купирование инфекционного процесса (ан-тибактериальная терапия, дезинтоксикация, заместительная терапия иммуноглобулинами и др.). Наибольшие надежды при ТКИД связывают с трансплантацией очищенного от Т-лимфоцитов костного мозга в сочетании с заместительной терапией иммуноглобулинами. Перспективными методами лечения данных состояний считается трансплантация костного мозга и генотерапия (для первого варианта ТКИД) и ферментная заместительная терапия (для второго варианта ТКИД)

2. Комбинированный иммунодефицит (КИД)

Отличительным признаком является более высокие (по сравнению со ТКИД) значения Т-Лф, а также низкие уровни антител (в случае со ТКИД антитела практически отсутствуют). Различают 2 варианта КИД

А) Синдром Вискотта-Олдрича. Встречается у мальчиков. Патогенетической основой являются нарушения структуры клеточных мембран лимфоцитов, процессов тромоцитообразования, дефицит IgM, избыток IgE. При этом иммунодефиците выявляется специфический белок WASP (Wiscott-Aldrich syndrome protein) с которым связывают нарушение передачи межклеточных сигналов и отсутствие ответа на тимусзависимые антигены. Заболевание начинается в раннем детском возрасте, иногда в периоде новорожденности петехиями, экхимозами, кровотечениями из слизистых (похоже на тромбоцитопеническую пурпуру), затем обязательно присоединяется упорная рецидивирующая экзема и инфекционный синдром (гнойный отит, пиодермия, пневмония, колит). Характерно присоединение аллергических заболеваний (чаще атопический дерматит), отставание физического развития вплоть до дистрофии, множественные абсцессы. Геморрагический синдром нередко приводит к летальному исходу (кишечные кровотечения, кровоизлияния в мозг, паренхиматозные органы). При мозговых кровотечениях - параличи, неврологическая симптоматика. Для этого синдрома характерна склонность к лимфопролиферативным заболеваниям. При лабораторном исследовании наиболее характерным является тромбоцитопения с нарушением характеристик тромбоцитов, низкий уровень IgM, резкое увеличение (иногда в сотни раз) IgE, увеличение IgA и IgD, нормальное содержание IgG, прогрессирующее уменьшение Т-лимфоцитов и увеличение В-клеток, снижение специфического ответа на полисахаридные антигены, что делает лиц с данной патологией восприимчивыми к инфекциям, вызванным инкапсулированными бактериями. Часто встречаются осложнения в виде септицемии (30%) и менингит. Прогноз неблагоприятный. При тяжелом течении смерть наступает в первые 10 лет жизни. В менее тяжелых случаях продолжительность жизни большая, так как дисфункция T-клеток на начальных этапах развития не столь выражена. Тем не менее она характеризуется неуклонной тенденцией к прогрессированию, что клинически проявляется в склонности к развитию злокачественных новообразований лимфатической системы (лимфогранулематоз, лейкемии). Лечение: заместительная терапия иммуноглобулинами, препаратов тимуса, коррекция геморрагического синдрома, антибактериальная терапия. Ветряная оспа довольно часто заканчивается летальным исходом. Перспективными методами лечения считается пересадка костного мозга. В случае невозможности данной процедуры целесообразна спленэктомия для предотвращения неуклонного снижения тромбоцитов и развития гемморагического синдрома.

Б) Атаксия-телеангиэктазия (синдром Луи-Бар) - Явного полового преимущества нет. Болезнь начинается в возрасте 2-х - 3-х лет и позже. Патогенетической основой является выпадение функций мозжечка (гибель клеток Пуркинье), подкорковых ганглиев, диэнцефальной области коры больших полушарий, гипоплазия тимуса, лимфатических узлов, селезенки; дефицит IgA, клеточного иммунитета. Заболевание начинается с расстройства походки и равновесия, нередко в сочетании с гиперкинезами, симптомами паркинсонизма, замедлениями произвольных движений, прогрессирующей деменцией. Таким больным часто ставится диагноз детского церебрального пара-лича или атаксии Фридрейха. Существенным отличием синдрома Луи-Бар от этих заболеваний является появление либо одновременно с неврологической симптоматикой, либо вскоре после нее характерных изменений кожи и сосудов (телеангиэктазий): на лице веснушкоподобная сыпь, цвет которой напоминает «кофе с молоком», характерная «бабочка» на лице после пребывания на солнце, витилиго и гиперпигментация; телеангиэктазии на конъюнктивах глазного яблока, больше в зоне приближенной к векам. Телеангиэктазии связывают с дефицитом IgA. Неврологическая симптоматика и сосудистые нарушения являются основными клиническими маркерами, которые и определяют название синдрома (атаксия-телеангиэктазия). На этом фоне характерно развитие тяжелых рецидивирующих и вялотекущих инфекций: пневмонии, гаймориты, синуситы и др. Пневмонии, как правило, приводят к снижению функции внешнего дыхания, развитию ателектазов, бронхоэктазов, пневмосклероза. Характерным для синдрома Луи-Бар является высокая предрасположенность к онкопатологии и чувствительность к излучениям. При лабораторном исследовании определяется отсутствие или резкое снижение IgA, снижение IgG2, IgG4, IgE; снижение количества лимфоцитов и их ответа на стимуляцию ФГА. Прогноз неблагоприятный: в раннем возрасте смерть наступает от генерализации инфекционных процессов; в отдаленном периоде - от злокачественных новообразований. Вместе с тем, описаны случаи доживания больных до 40-50 лет. Лечение аналогично описанному при ТКИД.

В. Вторичные

1. Хронические неспецифические болезни легких способны вызвать комбинированный иммунодефицит (главным образом гуморальный) вследствие поликлональной активации иммунокомпетентных клеток и усиления супрессорных факторов в результате продолжительного действия факторов воспаления и токсинов.

2. Дефицит микроэлементов вызывает комбинированный иммунодефицит (главным образом, клеточный) вследствие нарушения сигнальных путей, участвующих в реанжировке генов, активации белков и способствующих формированию различных популяций Лф. Например, дефицит Zn может привести к дефектам развития Т-клеток, снижению активности Т и NK-клеток, нейтрофилов. Дефицит Cu – гипофункция Т-клеток, дефектам фагоцитоза.

3. Голодание приводит к тотальному (главным образом, клеточному) иммунодефициту из-за лимфопении и гипофункции иммунокомпетентных клеток в результате дефицита белков и расстройств энергообеспечения клеток.

4. Химиотерапия и облучение приводят к комбинированному иммунодефициту вследствие цитотоксического действия на иммунокомпетентные клетки, индукции их апоптоза или некроза, и подавления лимфо- и миелопоэза.

Дата добавления: 2015-10-29