Фармацевтические факторы

Термин «фармацевтические факторы» получил распространение в последние десятилетия в связи с клиническим подтверждением экспериментальных данных о существенной зависимости эффективности препаратов от методов их получения.

Понятие «фармацевтические факторы» распространяется не на все процессы, имеющие место при изготовлении лекарственных препаратов, а только на те, для которых установлено определенное их влияние на терапевтическую активность лекарственных веществ. В настоящее время все разнообразие таких факторов сводят к 5 группам:

1) химическая модификация препарата (соль, кислота, наличие эфирных связей, комплексные соединения);

2) физико-химическое состояние лекарственного вещества (форма кристалла, размеры частиц, наличие или отсутствие заряда на их поверхности и т. д.);

3) вспомогательные вещества, их природа, количество;

4) вид лекарственной формы и пути введения;

5) фармацевтическая технология.

Исследование влияния химической модификации препарата показало, что кинетика высвобождения и всасывания во многом обусловлена характером лекарственного вещества.

Физико-химическое состояние лекарственного вещества оказывает значительное влияние на его биологическую активность. Известна способность химических соединений иметь различную структуру, характеризующуюся в каждом конкретном случае специфической совокупностью свойств. Характер растворителя, скорость кристаллизации, температура процесса, примеси, величина давления и другие переменные существенно влияют как на геометрическую форму образующихся кристаллов, так и на их состав.

Накоплено достаточное количество экспериментального материала о зависимости структуры веществ и их биологической доступности. Наиболее изучены полиморфные превращения для сульфаниламидов, стероидов, барбитуратов и антибиотиков. Считают, например, что 30-60% сульфаниламидов, 70% барбитуратов полиморфны, '/з всех органических соединений имеет по крайней мере две кристаллические формы. При исследовании зависимости всасывания хлорамфеникола пальматата установлены 4 полиморфные формы: А, В, С и аморфная, из них наиболее активна форма В. При назначении таблеток, содержащих смеси форм А и В, в плазме крови хлорамфеникола было тем больше, чем меньше количество формы А. Через 2 ч после назначения смесей полиморфных форм хлорамфеникола (пик концентрации наступает именно за этот период) только форма В обеспечивала надежную и самую высокую его концентрацию.

Биофармация всегда уделяла серьезное внимание степени дисперсности лекарственных веществ, исходя из общеизвестного положения об ускорении их всасывания с уменьшением размера частиц ингредиентов Многочисленными исследованиями установлены точ ные количественные характеристики зависимости между скоростью и полнотой всасывания лекарственных веществ, их концентрацией и размером частиц.

Если для получения таблеток использован гризео-фульвин с размером частиц 5 мкм и менее, то такой препарат в 2-3 раза эффективней обычного (размер частиц около 100 мкм). Через 3 ч после приема порошка альдактона со степенью измельчения до 30- 50 мкм в крови его определялось в 2 раза меньше, чем после приема микронизированного порошка. И таких примеров много.

Ни один фармацевтический фактор не оказывает столь сложного и значительного влияния на действу ющие вещества, как вспомогательные вещества, их природа, количество. И дело не только в том, что вспомогательные вещества присутствуют почти в каждом препарате. Являясь своеобразной матрицей активных веществ, постоянно контактируя с ними, вспомогательные вещества сами обладают определенными физико-химическими свойствами, которые в различных условиях могут проявляться по-разному и во всех случаях применения так или иначе воздействуют на систему: лекарственное вещество - организм.

Биофармация показала полнейшую несостоятельность эмпирического отношения к вспомогательным веществам, унаследованного фармацией от далекого прошлого. До самого недавнего времени во вспомогательных веществах видели только индифферентные формообразователи, значение которых сводилось к приданию соответствующей формы и объема лекарственного вещества с целью удобства его приема, транспортировки, хранения. Однако открытия последних десятилетий привели к осознанию биологической роли вспомогательных веществ. Они могут усиливать, снижать действие лекарственных веществ или изменять его характер под влиянием различных причин (комплексообразование, молекулярные реакции, интерференция и др.).

Применение тонких высокочувствительных методов анализа препаратов (газо-жидкостный, жидкостно-жидкостный, тонкослойная хроматография, ядерно-магнитный резонанс, рентгеноструктурный анализ, спектрофотометрия) позволило установить самые интимные взаимоотношения лекарственных и вспомогательных веществ. Такие обычно применяющиеся вспомогательные вещества, как желатин, крахмалы, поли-этиленоксиды, производные целлюлозы, неионактивные ПАВ, способны вступать в реакции взаимодействия (в частности, комплексообразования) с лекарственными веществами самой различной природы, образуя соединения, характеризующиеся иными, чем исходные вещества, свойствами. Например, при назначении амфетамина в виде таблеток, драже, гранул, суспензий, сиропов, включающих в качестве вспомогательного вещества карбоксиметилцеллюлозу, препарат практически не всасывается и не обеспечивает соответствующий фармакотерапевтический эффект Аналогичное явление имеет место при использовании в качестве вспомогательного вещества (склеивающего, скользящего, загустителя) полиэтиленгликоля-4000 (ПЭО-4000) Многим лекарственным веществам, в частности фенобарбиталу, ПЭО-4000 обеспечивает лишь весьма слабую способность к растворению и всасыванию. Магния стеарат и кислота стеариновая замедляют скорость растворения кислоты салициловой из таблеток, в то время как натрия лаурилсульфат ускоряет ее. Многие вспомогательные вещества разлагают кислоту ацетилсалициловую с выделением кислоты салициловой, которая оказывает сильное раздражающее действие на слизистую оболочку желудка. Следует подчеркнуть, что применение любого вспомогательного вещества - это индивидуальный случай и он требует проведения специальных исследований по выяснению влияния не только и не столько на технологические характеристики препарата, сколько на процессы всасывания и элиминации лекарственных веществ. Раскрыть всю гамму фармакологических свойств препарата, обеспечить оптимальное действие лекарственного вещества - такому требованию долж ны отвечать вспомогательные вещества.

Важным для прикладной и теоретической фармации вопросом является современная трактовка лекарственной формы, поскольку она является практически единственным фармацевтическим фактором, с которым врач сталкивается в своей повседневной работе. Однако до последнего времени лекарственная форма не представляла специального клинического интереса, поскольку эффективность препарата связывалась только с наличием в нем действующего ингредиента и его дозой. С развитием аналитических методов контроля препаратов и особенно определения действующих веществ в биологических жидкостях получены данные, указывающие на зависимость скорости всасывания лекарственных веществ, их концентрации в биожидкостях, характера распределения в тканях и органах, а также биотрансформации от вида лекарственной формы и пути ее введения. Это влияние настолько существенно, что биофармация подчеркивает необходимость его определения в каждом конкретном случае.

Следует особо подчеркнуть, что само понимание лекарственной формы в биофармации претерпело коренные изменения. Существовавшее до последнего времени представление о ней носило в значительной мере формальный характер. Лекарственная форма рассматривалась в основном с точки зрения ее соответствия чисто технологическим требованиям, т. е. как более или менее удобная для применения и обладающая соответствующими свойствами: массой, размером, консистенцией, видом поверхности. Такое обедненное представление не соответствует реальному значению и не раскрывает ее внутреннего смысла.

Биофармация утверждает: лекарственная форма всей совокупностью свойств (а не только активным веществом) воздействует на патологический процесс в организме и может считаться важной структурной единицей фармакотерапии. Это по существу означает качественно новую трактовку лекарственной формы, а следовательно, и новый подход к ее оценке. Выделяя лекарственную форму в особый фактор, биофармация подчеркивает сложный, реализуемый через различные механизмы характер этого взаимодействия, учет которого позволяет значительно повысить эффективность препаратов и уменьшить возможные и нежелательные их действия.

Фармацевтическая технология во многом обусловливает качество препарата, в том числе и его терапевтическую эффективность. В то же время именно в производственных процессах сосредоточены всевозможные явления, которые приводят к появлению терапевтически неадекватных препаратов.

Самая распространенная лекарственная форма - таблетки. При их изготовлении применяются различные технологические приемы, вспомогательные вещества и аппараты, которые могут вызывать изменения биологической активности препарата. Распространенной стадией технологического процесса является влажная грануляция с последующей сушкой, при которой наблюдаются изменения поверхностных и дезинтегрирующих свойств таблеток: дисперсности, прочности, растворения. При влажной грануляции часто имеют место деструктивные процессы типа гидролиза, окисления, изомерии Так, при таблетировании кис лоты ацетилсалициловой при использовании влажной грануляции происходит ее разложение с выделением кислоты салициловой Влажная грануляция приводит к деструкции алкалоидов раувольфии, многих антибиотиков, часто имеет место «цементация» таблеток (анальгин, амидопирин)

Величина давления, создаваемого при изготовлении таблеток, определяет не только физико-химические свойства последних, например прочность, но и способность их распадаться и высвобождать лекарственные вещества.

Таким образом, в каждом случае изготовления препарата должны быть подобраны фармацевтические факторы с учетом всестороннего их влияния на активность и побочные реакции лекарственного средства Следует применять только те вещества, те технологические процессы, создавать те лекарственные формы, которые будут обеспечивать получение терапевтически адекватных препаратов с требуемой активностью.

БИОЛОГИЧЕСКАЯ ДОСТУПНОСТЬ

Способность лекарственного вещества оказывать лечебное воздействие является лишь его потенциальным свойством, которое может значительно изменяться в зависимости от применения его в виде той или иной лекарственной формы. При использовании различного исходного сырья, вспомогательных веществ, технологических операций, оборудования могут быть получены препараты, отвечающие требованиям фармакопеи или нормативно-технической документации (НТД), содержащие одинаковое количество действующего вещества, но при этом имеющие разную скорость высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы и разную скорость и полноту всасывания. Если не учитывать перечисленных факторов, то это может привести к тому, что на различных заводах и производственных сериях будут получены неэквивалентные препараты. При назначении разных доз в организм больного будет поступать разное количество лекарственного вещества, т е. препараты окажутся терапевтически неадекватными.

Выявление терапевтической неадекватности препаратов обусловило изменение взглядов как на процесс изготовления, так и на оценку качества лекарственных препаратов. Стало очевидным, что нельзя только на основании показателей, принятых в НТД, включая количественное содержание действующего вещества, получить полную информацию о возможном изменении его активности в лекарственной форме. Для этого необходимо знать, как ведет себя лекарственное вещество в условиях организма, т. е. знать его биологическую доступность.

Биологическая доступность (БД) определяется долей всосавшегося в кровь лекарственного вещества от общего содержания его в соответствующей лекарственной форме, скоростью его появления в кровеносном русле, продолжительностью нахождения его определенной концентрации в организме Исследование биологической доступности дает ответы на вопросы какая часть дозы лекарственного вещества всосалась, как быстро происходило всасывание; как долго и в какой концентрации лекарственное вещество находилось в организме.

В 1974 г. понятие биологической доступности было признано XVII ассамблеей Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ)

Существенной трудностью исследования БД является отсутствие надежных методов, которые позволяли бы на основании опытов in vitro или на животных определить БД препарата для человека. Исследования in vitro и па животных дают полезную информацию о БД лекарственных препаратов, по они имеют ценность лишь в том случае, если подтверждена корреляция результатов опытов с данными, полученными на людях. Поэтому отдается предпочтение исследованию БД на людях (добровольцы или больные в условиях клиники).

Существуют два основных метода определения БД. Первый метод - фармакокинетический - основан- на измерении изменения концентрации лекарственного вещества в плазме крови во времени или путем определения общего количества лекарственного вещества или его метаболитов, выделившихся с мочой после введения одной или повторных доз.

Второй метод - фармакодинамический - основан на измерении фармакодинамических или биохимических реакций на лекарственное вещество или его активные метаболиты. Второй метод является более сложным, поэтому определение БД чаще проводится с помощью фармакокинетического метода.

Степень БД определяют в сравнении со стандартной лекарственной формой, которая хорошо всасывается. При этом используют одинаковые дозы стандартной и исследуемой лекарственной формы. БД выражается в процентах и может быть представлена в виде следующего уравнения:

БД =B/A · 100,

где БД - количество всосавшегося лекарственного вещества после назначения: А - стандартной лекарственной формы, В - исследуемой формы.

Различают абсолютную и относительную БД. В качестве стандартной лекарственной формы при определении абсолютной БД применяют раствор для внутривенного введения, что дает наиболее четкие результаты, так как вся доза поступает в большой круг кровообращения.

На практике чаще приходится определять относительную БД, когда стандартом является хорошо всасывающаяся пероральная лекарственная форма (например, раствор). При фармакокинетическом методе определения БД производят последовательный забор проб биожидкостей (чаще всего кровь или мочу) в течение строго определенного времени и с помощью наиболее точных и чувствительных аналитических методов определяют в них концентрацию лекарственного вещества. На основании полученных данных (содержание веществ или их метаболитов) строят графики, отражающие кинетику того или иного лекарственного вещества во времени, и с помощью фармакокинетических методов рассчитывают БД.

ВОЗ выделила группы лекарственных веществ, требующих изучения БД. Они имеют крутую кривую зависимости между дозой и реакцией вследствие плохой растворимости, своего пролонгированного действия или из-за того, что покрыты оболочкой. К их числу в первую очередь относятся стероидные гормоны, сердечные гликозиды, препараты гипогликемического действия, противосудорожные, кумариновые антикоагулянты, некоторые антибиотики, химиотерапевтические препараты.

Сравнительная сложность определения БД на людях, требующая в ряде случаев решения этических вопросов, побудила исследователей искать другие пути.

Исследования in vivo невозможны для массовой оценки качества препаратов в производственных условиях. Необходимы более простые, но точные методы in vitro, при которых используют способность лекарственных веществ растворяться и высвобождаться из лекарственной формы. При разработке этого теста (он получил название «теста растворения») исследователи исходили из предположения, что всасывание большинства лекарственных веществ в желудочно-кишечном тракте происходит посредством диффузии ингредиентов через липофильные мембраны и с некоторым приближением может быть выражено известным уравнением Фика.

ds/dt = К(С₁ - С₂),

где ds/dt - скорость диффузии, см/мин; К - константа диффузии; С₁ - концентрация с внешней стороны мембраны, мг/мл; С₂ - концентрация с внутренней стороны мембраны, мг/мл.

Скорость диффузии лекарственного вещества пропорциональна его концентрации в месте всасывания

В практике имеет место весьма частая, хотя и не обязательная, корреляция между скоростью растворения (высвобождения в растворяющую среду лекарственного вещества) и степенью его БД. Таким образом, растворение в первом приближении характеризует БД препарата. Доступность, определяемую в опытах in vitro, ряд исследователей называют в отличие от биологической фармацевтической.

Впервые «тест растворения» введен в XVIII издание фармакопеи США - в 1970 г на 7 препаратов и в национальный формуляр - на 5 препаратов С этого времени в США работы по изучению скорости растворения интенсивно развивались, и уже в фармакопеях США последующих лет число препаратов, подвергаемых «тесту растворения», значительно возросло: в 1975 г. их было 20, 1981 г.- 71, 1983 г - 203, а в XXI издании (1985 г.) -700. Этот тест введен в 1980 г в Британскую, в 1982 г. - Японскую, в 1978 г. - Европейскую фармакопею, в 1977 г. - Компендиум медикаменторум стран СЭВ. В 1985 г. в нашей стране утверждена временная фармакопейная статья («ВФС) «Растворение», она включена в общую статью «Таблетки» ГФ XI. Под растворением подразумевают количество действующего вещества, которое в стандартных условиях за определенное время должно перейти в раствор из твердой дозированной лекарственной формы.

Существует несколько методов определения скорости растворения, которые классифицируют исходя из объема среды, ее подвижности, значения рН и других физических показателей. Чаще всего их классифицируют по методам с естественной и принудительной конвекцией растворяющей среды.

Многими фармакопеями мира, в том числе и нашей страны, принят для этой цели прибор типа «вращающаяся корзинка», описание которого дано в главе «Таблетки». В настоящее время внедряются приборы, автоматизирующие процессы определения скорости растворения, а также позволяющие проводить исследования препаратов в условиях, близких к условиям желудочно-кишечного тракта. Так, в приборе «Резомат -1» (ФРГ) высвобождение лекарственных веществ из лекарственной формы в раствор происходит в водной фазе (при изменении значения рН от 1,2 до 7,8), которая находится в гидростатическом равновесии с липидным растворителем - хлороформом. Водная фаза имитирует среду желудочно-кишечного тракта, липидный растворитель - всасывание через липидные мембраны. Определение содержания лекарственного вещества в той и другой фазе характеризует процессы его высвобождения и всасывания.

Фирма «Сарториус» (ФРГ) выпускает установку, включающую две модели, которые позволяют изучать скорости растворения и всасывания твердых лекарственных форм. При определении растворения моделируют условия функционирования желудочно-кишечного тракта. Для этого искусственный желудочный сок (рН 1,2), находящийся в камере растворения, через 30 мин превращают в искусственный кишечный сок (рН 6,5). Во время испытания камера вращается вокруг горизонтальной оси, имитируя перистальтические движения желудка и кишечника. Через заданные промежутки времени определенный объем содержимого автоматически проталкивается в коллектор для сбора фракций.

Модель всасывания состоит из диффузионной камеры с двумя отсеками, разделенными липидным барьером, представляющим мембранный фильтр. Имеются два типа фильтров: для изучения всасывания из желудка и из кишечника. В один из отсеков помещается искусственный желудочный или кишечный сок, в другой - искусственная плазма. В ходе диффузии лекарственного вещества в искусственную плазму определяют константу скорости диффузии, которая пропорциональна константе скорости всасывания. Константу скорости диффузии лекарственного вещества через мембрану можно рассчитать по уравнению.

Vd =	dM1	=	dM2	= KdF	M1
dt	dt	V

где Vd - скорость диффузии из искусственного желудочного или кишечного сока в искусственную плазму (обратная диффузия равна 0), см/мин; t - время, мин; М₁ - количество растворенного вещества в желудочном или кишечном соке, мг/мл; М₂ - количество вещества в плазме, мг/мл; V - объем желудочного или кишечного сока, мл; F - площадь мембраны, см²; Kd - константа скорости диффузии (мембрана определенной толщины), см/мин.

Константа скорости диффузии может быть подсчитана как через уменьшение концентрации лекарственного вещества в желудочном или кишечном соке, так и через изменение его концентрации в искусственной плазме.

Следует подчеркнуть, что любой метод и прибор ценны тогда, когда они дают результаты, коррелирующие с опытами in vivo. Исследования БД позволяют создавать терапевтически адекватные препараты, объективно оценивать влияние фармацевтических факторов на их биологическую активность, предвидеть кинетику в организме и в конечном счете повысить терапевтическую эффективность.

Таким образом, в комплексе фармацевтических дисциплин биофармация занимает особое место благодаря не только новизне идей, но и главным образом в связи со значением (для теории и практики современной фармации и медицины) фактов, полученных в ходе биофармацевтического эксперимента. Новая биофармацевтическая концепция заполнила глубокий вакуум между клинической медициной и фармацией. За недолгий период своего существования биофармация обогатилась множеством открытий и заняла прочное место в системе современного лекарствоведения.

Контрольные вопросы

1. Дайте определение биофармацин, охарактеризуйте основные направления биофармацевтическнх исследований и укажите их значение для теории и практики фармации и медицины.

2. Назовите предпосылки возникновения биофармацевтнческого направления в фармации

3. Назовите фармацевтические факторы, оказывающие влияние на терапевтическую эффективность препаратов. Приведите примеры.

4. Какие фармацевтические факторы и почему представляют интерес для врача?

5. Каковы причины возникновения терапевтической неадекватности лекарственных препаратов?

6. Что такое биологическая доступность лекарственных препаратов и каковы методы ее определения?

7. В чем состоит трудность определения биологической доступности препаратов и каковы пути решения этой проблемы?

8. Дайте анализ методов и приборов определения фармацевтической доступности лекарственных препаратов.

Глава 3ПРОМЫШЛЕННОЕ ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Промышленное производство лекарственных препаратов характеризуется высокой степенью развития, так как в его основе лежит широкое использование машин, аппаратов, поточных механизированных и автоматизированных линий. Оно предусматривает массовый, серийный выпуск препаратов по стандартным прописям, рассчитанным на среднего потребителя.

Одной из особенностей промышленного производства является профилизация его в рамках отрасли, что означает создание специализированных предприятий, рассчитанных на выпуск одного или ограниченного числа видов продукции. В настоящее время производство лекарственных препаратов сосредоточено на таких крупных специализированных предприятиях, как производственное объединение «Мосхимфармпрепа-раты» им. Н. А. Семашко, которое рассчитано на выпуск таблетированных и инъекционных форм. На производственном объединении «Мосмедпрепараты» им. Л. Я- Карпова выпускаются твердые желатиновые капсулы и суспензии с антибиотиками, на других химико-фармацевтических предприятиях изготавливают-v ся такие лекарственные формы, как мази, пасты, мягкие желатиновые капсулы, экстракционные препараты и т. д. Такая специализация предприятий дает возможность сконцентрировать внимание на разработке и внедрении в производство прогрессивных технологий данного вида продукции и совершенствовать качество препаратов. Главной тенденцией, характеризующей развитие фармацевтического производства, является постоянный поиск новых лекарственных средств с более высокой терапевтической активностью и меньшей токсичностью.

УСЛОВИЯ ЦЕНТРАЛИЗОВАННОГО ВЫПУСКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ

Для изготовления лекарственных препаратов на промышленных предприятиях необходимы определенные условия:

1) массовый спрос лекарственного препарата, что обеспечит рентабельность его производства;

2) стабильность исходных материалов и готового продукта, так как сырье для приготовления лекарственных средств в производстве, так же как и готовый продукт, до потребителя доходят через определенный промежуток времени, затрачиваемый на их доставку. Кроме того, необходимо иметь запасы готовой продукции для своевременного, бесперебойного удовлетворения спроса на нее. Все это время лекарственный препарат не должен ухудшать свое качество и терять терапевтическую активность. Эта проблема решается путем введения стабилизаторов, лиофилизации, микро-капсулирования, нанесения защитных оболочек, созданием специальных видов упаковки и т. д.;

30 стандартизация исходного сырья и лекарственных препаратов для обеспечения выпуска однородной продукции, отвечающей требованиям нормативно-технической документации, что достигается использованием современной техники, совершенствованием производства. В то же время фармацевтическая промышленность имеет несколько стандартов на один и тот же вид лекарственной формы, включающих нужный ингредиент в различной дозировке, предусмотренной для лечения индивидуального больного.

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ ОРГАНИЗАЦИИ УКРУПНЕННОГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОГО ПРОИЗВОДСТВА

Организация производства лекарственных препаратов на фармацевтических предприятиях имеет свои особенности.

Для обеспечения высокого качества выпускаемой продукции и рентабельности производства, связанного с разнообразием технологических операций, на фармацевтических предприятиях широко применяется принцип разделения труда. Укрупненное фармацевтическое производство состоит из комплекса специализированных цехов. Цех - основное производственное подразделение предприятия, предназначенное для выполнения однородных процессов (дробильный, экстракционный, фасовочный и т. д.) или для выпуска однотипной продукции (таблеточный, ампульный, аэрозольный и др.). Каждый цех имеет несколько участков или отделений, где осуществляются однотипные операции, составляющие технологический процесс. Например, ампульный цех имеет участки: стеклодувный, моечный, растворный, розлива растворов в ампулы, запайки ампул, стерилизации и т д. Таблеточный цех - участки: смешивания ингредиентов, гранулирования, сушки гранулянта, прессования и др. При такой организации производства большое значение имеет планировка участков цеха.

Расположение машин должно учитывать организацию производственного потока, которая является одним из решающих условий высокопроизводительной работы цеха. В идеальном случае это создание поточных автоматизированных линий, представляющих собой контактную группу машин, аппаратов, выполняющих последовательно все технологические операции с автоматической передачей продукции по потоку. Так, поточная линия в ампульном цехе осуществляет мойку ампул, наполнение их раствором, запайку, проверку на качество запайки и чистоту раствора в ампулах и т. д.

Работа промышленных предприятий характеризуется строгой регламентацией и планированием производства, поскольку осуществляется переработка больших количеств материала и любая ошибка в технологии может привести к значительному материальному ущербу и браку продукции. Во избежание случайностей производственный процесс проводится в определенных стандартных условиях, предусмотренных точными инструкциями, объединенными в один сводный документ - регламент.

Производственный регламент

Регламент (от лат. regulo - упорядочивать, регулировать) представляет собой совокупность правил, определяющих порядок деятельности фармацевтического предприятия по выпуску готовой продукции.

Регламент разрабатывается на каждый выпускаемый продукт НИИ или экспериментальной лабораторией предприятия на основе научных исследований. Утверждается директором предприятия и вышестоящей организацией. В нем дается характеристика и указывается количество исходных материалов, полуфабриката и готового продукта, последовательность стадий технологического процесса, режим и время обработки материалов по стадиям, аппаратурная схема, методы анализа, правила по технике безопасности и другие условия производства. Регламент является законом производства и отступление от него недопустимо. За выполнением регламента следит отдел технического контроля (ОТК), в распоряжении которого имеется контрольно-аналитическая лаборатория и штат контролеров в отдельных цехах завода, в их функции входит контроль проведения производственного процесса. В случае отклонения от регламента ОТК имеет право прекратить производственный процесс.

Основные понятия

Технологический процесс представляет собой научно обоснованный комплекс действий, необходимых для получения готового продукта. Он состоит из отдельных, следующих одна за другой стадий производства.

Стадия производства - это звено технологического процесса - получение промежуточного продукта (полуфабриката). Например, процесс получения таблеток включает следующие стадии: смешивание (получение сложных композиций), гранулирование, прессование. Каждая стадия в свою очередь представляет собой сочетание ряда последовательных операций.

Технологическая операция - это элементарная часть производственного процесса или технологической стадии, выполненная за один прием машиной, отдельным аппаратом или работником. Так, в производстве таблеток технологическими операциями являются: измельчение отдельных ингредиентов, взвешивание, просеивание, увлажнение смеси, подлежащей гранулированию, и т. д.

В фармацевтическом производстве однотипные технологические (физические) процессы подразделяют на: механические, связанные с обработкой твердых материалов, подчиняющиеся законам механики твердых тел. К ним относятся: измельчение, просеивание, смешивание, дозирование, прессование; гидромеханические, применяемые при перемешивании жидкостей, эмульгировании, фильтровании, отсеивании, центрифугировании, очистке газов от пыли и др.; тепловые, подчиняющиеся законам теплообмена. Они протекают с изменением агрегатного состояния вещества - испарение, конденсация, плавление и связаны с нагреванием, охлаждением и др.; массообменные, характеризующиеся переходом одного или нескольких компонентов из одной фазы в другую через поверхность их раздела путем диффузии. Сюда относятся: растворение веществ, кристаллизация, экстракция, ректификация, сушка и др. Способы проведения этих процессов определяют эффективность и рентабельность производства.

По характеру протекания технологические процессы разделяют на периодические, непрерывные и комбинированные, или полунепрерывные. Периодические процессы осуществляются в аппаратах и машинах прерывистого действия и время от времени прекращаются для выгрузки полученного продукта и загрузки новой порции сырья. Непрерывные процессы характеризуются одновременным поступлением исходных материалов и выгрузкой готового продукта. Комбинированные - это такие периодические процессы, в которых одна или несколько стадий протекают непрерывно, например стадия прессования при таблетировании.

Исходные материалы, поступающие в производство для переработки, называются сырьем, а входящие в состав лекарственной формы в малоизмененном или неизмененном виде - ингредиентами. Конечный продукт технологического процесса - готовый продукт, а прошедший одну или несколько стадий обработки - промежуточный, или полуфабрикат. В процессе переработки исходных материалов могут образоваться отдельные фракции, не входящие в состав готового продукта, которые называют отходами производства. Если они представляют потребительскую ценность, т. е. в дальнейшем могут быть переработаны, то составляют побочный продукт. Отходы производства, которые не подлежат дальнейшей переработке и не представляют потребительской стоимости, являются отбросами. Их в настоящее время путем разработки рациональных технологий или переводом в побочный продукт сводят к минимуму. Использованные в технологическом процессе ценные растворители подвергают регенерации и вновь возвращают в производство. Готовый продукт, имеющий неудовлетворительное качество, - технологический брак, который может получиться вследствие использования неполноценного исходного материала и при нарушении технологии.

В процессе производства всегда имеют место материальные потери, образующиеся вследствие распыления, испарения, прилипания материала к стенкам аппаратуры и т. д.

Дата добавления: 2015-10-28