Глава 2 введение в биофармацию

Москва

«Медицина» 1991

ББК 35.66

Т38

УДК 615.45.014.2(075.8)

Р В. БОБЫЛЕВ, Г. П. ГРЯДУНОВА, Л. А. ИВАНОВА,

Н. С. ИГНАТЬЕВА, Л. М. КОЗЛОВА, А. И. ТЕНЦОВА

Рецензенты: В. И. ЧУЕШОВ, проф., зав. кафедрой технологии готовых лекарственных средств Харьковского фармацевтического института;
В. А. ГОЛОВКИН, проф., зав. кафедрой технологии лекарств Запорожского медицинского института.

Технология лекарственных форм: Учебник Т 38 в 2-х томах. Том 2/Р. В. Бобылев, Г. П. Грядунова, Л. А. Иванова и др., Под ред. Л. А. Ивановой. - М.: Медицина, 1991.- 544 с: ил.- (Учеб. лит. Для студ. фарм. ин-тов). –

ISBN 5-225-00824-0

В учебнике рассмотрены теоретические и практические основы изготовления лекарственных форм в условиях химико-фармацевтических заводов и фабрик. Описана новейшая аппаратура, предназначенная для проведения отдельных и комплексных технологических процессов. Изложены современные позиции совершенствования технологии лекарственных препаратов.

4107030000-197

Т ----------------------- 71 – 91 ББК 35.66

039(01)-91

ISBN 5-225-00824-0 © Коллектив авторов, 1991

ПРЕДИСЛОВИЕ

Готовые лекарственные средства в рецептуре аптек и среднем составляют 80%, их количество постоянно увеличивается и к 2000 г. должно достичь 95%. В связи с этим возрастает и роль предмета - технологии лекарственных форм промышленного производства, цель которого - научить студента в условиях фармацевтических производств готовить растворы, таблетки, капсулы, суппозитории, инъекционные лекарственные формы, галеновые и новогаленовые препараты, проводить их стандартизацию и анализ технологических показателей, определять влияние фармацевтических факторов на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов и обеспечивать правильное их храпение.

В настоящее время производство препаратов сосредоточено в основном на предприятиях двух ведомств: Министерства медицинской промышленности СССР и Министерства здравоохранения СССР и министерств союзных республик. Предприятиями министерства медицинской промышленности выпускаются почти все группы препаратов. Фармацевтические фабрики являются предприятиями министерств здравоохранения. Их номенклатура ограничена выпуском главным образом галеновых препаратов. Некоторые препараты производятся предприятиями других ведомств.

Улучшение лекарственной помощи определяет необходимость увеличения количества и качества препаратов; повышение культуры обслуживания и ускорение их отпуска; значительное расширение ассортимента лекарственных форм, что позволит врачу выбрать наиболее рациональные из них; повышение качества лекарственных средств, внедрение прогрессивных технологий, контроль технологических процессов и продукта в целом, улучшение условий транспортировки и хранения.

Курс технологии лекарственных форм промышленного производства базируется на знании студентом таких предметов, как органическая, неорганическая, физическая и коллоидная, фармацевтическая химия, фармакогнозия и др.

Учебник подготовлен с учетом многолетнего опыта преподавания кафедры технологии готовых лекарственных средств и рекомендаций кафедры педагогики и медицинской психологии I ММИ им. И. М. Сеченова Основное внимание уделено теоретическим вопросам технологии лекарственных форм, которые не нашли отражения в руководстве к лабораторным занятиям по этой дисциплине (М., Медицина, 1986 г.).

В отличие от ранее издававшейся учебной литературы по технологии лекарственных форм в учебнике нашли отражение новые направления в фармации, обогатившие технологию промышленного производства более совершенными процессами, аппаратами и автоматическими линиями. Значительные изменения произошли и в области организации заводского изготовления, стандартизации и технологического анализа лекарственных препаратов.

В учебнике представлены сведения об организации промышленного производства всех групп лекарственных препаратов, специальном оборудовании для технологических процессов.

Впервые в учебный материал включены разделы о ферментах микробиологического синтеза и иммобилизованных ферментах, лекарственных системах с контролируемым и регулируемым высвобождением веществ.

Учебник состоит из 24 глав, отражающих современное состояние технологии таблеток, драже, гранул, растворов для инъекций, настоек, экстрактов, мазей, ректальных лекарственных форм и других. Наиболее полно представлены главы по вопросам приготовления таблеток и лекарственных форм, требующих асептических условий технологии, так как они имеют наибольший удельный вес в промышленном производстве. Например, таблетки составляют около 50% от общего ассортимента лекарственных препаратов и объемы из изготовления во всем мире ежегодно возрастают в среднем на 10-15%.

Кроме того, в технологии таблеток перспективными являются методы прямого прессования, раздельного прессования лекарственных веществ, получение многослойных таблеток, сухого компактирования путем вальцевания порошковых смесей. В ампульном производстве широкое применение находит вакуумный способ кассетного ампулирования, комбинация паро-конденсационного, ультразвукового и турбовакуумного методов мойки ампул, что также наиболее полно отражено в соответствующих разделах учебника.

Другие разделы учебника - суспензии, эмульсии, суппозитории, мази и т. д. - представлены в меньшем объеме, в них отражена лишь специфика промышленного производства. При рассмотрении технологии этих лекарственных форм следует базироваться на тех же теоретических положениях, что и при аптечном производстве (том 1). Так, например, в томе 1 подробно изложены характеристика вспомогательных веществ, теоретические вопросы стабилизации лекарственных форм как гетерогенных систем, классификация и характеристика ПАВ, используемых для этой цели и др.

Для лучшего усвоения учебного материала каждая глава заканчивается контрольными вопросами.

Авторы с благодарностью примут все критические замечания и пожелания.

Глава 1 ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ ТЕХНОЛОГИИ СОВРЕМЕННЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Научно-техническая революция поставила перед фармацевтической технологией ряд новых теоретических и практических вопросов, решение которых позволяет качественно изменить подход к созданию лекарственных препаратов. Уже не лекарственное вещество, а препарат (с рассмотрением сложных взаимоотношений между всеми его компонентами и их совокупного влияния на эффективность биологически активного агента) стал объектом изучения и окончательной оценки. Особая роль при этом отводится лекарственной форме. Лишь те лекарственные формы могут считаться рациональными, которые способны обеспечить оптимальное действие лекарственного вещества, его биологическую доступность. К современным лекарственным формам могут быть отнесены и традиционные (например, таблетки, суппозитории, мази и др.), если они обеспечивают рациональную фармакотерапию.

Основным направлением в развитии технологии лекарственных форм является совершенствование регулируемости и направленности действия биологически активных веществ. Разработаны системы с регулируемым высвобождением действующих веществ, которые обеспечивают быстрое достижение эффекта и длительное удерживание веществ на постоянном уровне терапевтической концентрации в плазме крови. Применение лекарственных форм этого типа дает возможность уменьшить курсовую дозу, устранить раздражающее действие лекарственных веществ на желудочно-кишечный тракт, уменьшить частоту проявления побочных эффектов.

Среди пероральных лекарственных форм с регулируемым высвобождением лекарственных веществ широкое применение находят таблетки с различными покрытиями; многослойные, содержащие слои с быстрым и медленным высвобождением биологически активных ингредиентов; быстро растворяющиеся и др (см главу 9) Капсулы, микрокапсулы, микродраже, содержащие вспомогательные вещества с определен ными физико-химическими свойствами и разными оболочками, позволяют регулировать высвобождение лекарственных веществ (см. главу 11). Спансулы представляют собой твердые желатиновые капсулы, наполненные микрокапсулами или микродраже, с различной скоростью высвобождения лекарственных веществ. Обычно смешивают несколько типов микродраже и микрокапсул (от 50 до 400 штук) в определенных соотношениях и наполняют ими капсулы

В медицинскую практику входят иммобилизованные препараты, в которых лекарственное вещество физически или химически связано с твердым носителем - матрицей с целью его стабилизации или пролонгирования действия. Иммобилизация лекарственных веществ на синтетических и природных матрицах уменьшает дозы и частоту введения лекарственных препаратов, защищает ткани от их раздражающего действия Иммобилизационные препараты благодаря наличию сополимерной матрицы способны адсорбировать токсические вещества, а в ряде случаев индуцировать выработку интерферона. В настоящее время используют иммобилизованные препараты ферментов, гормонов, мукополисахаридов, железопроизводных декстранов и альбумина, -у-глобулинов, нуклеиновых кислот, интерферона и др. Иммобилизованные ферменты рассмотрены в главе 19.

В последние годы проводятся исследования по разработке твердых дисперсных систем. Они состоят из лекарственного вещества, диспергированного путем сплавления или растворения (с последующей отгонкой растворителя) в твердом носителе - матрице. Лекарственное вещество находится в них в молекулярно-дисперсном состоянии, а это приводит к значительному увеличению скорости растворения плохо растворимых веществ.

Изменяя физико-химические свойства полимеров-носителей (молекулярную массу, растворимость), можно регулировать снабжение организма лекарственными веществами.

Среди лекарственных форм с регулируемой скоростью высвобождения лекарственных веществ наибольшего внимания заслуживают так называемые терапевтические системы, которые в зависимости от способа применения принято разделять на пероральные, транедермальные и др.

Широкое распространение получила пероральная система «орос», в которой высвобождение лекарственных веществ регулируется за счет действия осмотического давления.

Система «орос» представляет собой перфорированную покрытую оболочкой таблетку, которая состоит из ядра и полупроницаемой мембраны с отверстием. Вода проникает через мембрану внутрь таблетки, растворяет лекарственное вещество, находящееся в ядре. Раствор внутри мембраны насыщается и под действием осмотического давления выходит через отверстие мембраны. Объем растворителя, поступающего через мембрану, равен объему, удаляемому через отверстие. Важным критерием является выбор полимера, используемого для изготовления мембраны, которая не только регулирует скорость высвобождения лекарственных веществ, но и обеспечивает постоянный объем растворителя в процессе растворения ядра. Мембрана должна иметь достаточную механическую прочность, быть без трещин, иметь устойчивость к действию желудочного сока. Для изготовления мембран чаще всего используют целлюлозы ацетат, проницаемость регулируют с помощью пластификаторов. Размер отверстия мембраны составляет 250-300 мкм, для его получения используют лазерную технику. Луч лазера испаряет или прожигает материал мембраны, не затрагивая содержимого ядра таблетки. Например, система «орос» содержит 85 мг индометацина. Скорость высвобождения индометацина из лекарственной формы составляет 10 мг/ч. Отмечена относительно постоянная концентрация лекарственных веществ в плазме крови в течение 18 ч. Результаты клинического применения индометацина в виде осмотической системы показали большую эффективность при остео-артритах и ревматоидных артритах по сравнению с действием таблеток индометацина. Наблюдалось снижение проявлений побочных эффектов со стороны ЦНС и желудочно-кишечного тракта.

Для проведения системной терапии все большее применение находят трансдермальные терапевтические системы (ТТС)

ТТС представляет собой удобную для применения на коже форму, содержащую лекарственные и вспомогательные вещества.

Принципом создания ТТС является регулирование скорости поступления лекарственных веществ через кожу. С точки зрения физико-химических законов диффузии, кожа рассматривается как простая мембрана. Скорость высвобождения лекарственных веществ зависит от площади поверхности участка кожи, на котором находится лекарственное вещество, и от его концентрации.

Основным условием постоянного поступления лекарственных веществ в организм является регулируемая мембраной скорость их высвобождения. Обычно ТТС состоит из 4 слоев. Наружный непроницаемый слой предотвращает действие факторов среды на стабильность и скорость высвобождения действующих веществ. Второй слой представляет резервуар, содержащий препарат. Затем следует мембрана, регулирующая скорость высвобождения лекарственных веществ. Последний липкий слой содержит небольшое количество препарата, необходимое для немедленной адсорбции и создания терапевтических концентраций в плазме крови. Чаще всего ТТС имеет круглую форму, предназначенную для накладывания за ухо, где расположен участок кожи, имеющий благоприятные условия для адсорбции лекарственных веществ. ТТС «Transderm-Nitro» и «Nitro-Dur» представляют многослойную ламинированную систему мембран толщиной 0,2 мм Наружный слой состоит из алюминизиро-ванного полиэфира, который предохраняет ТТС от попадания влаги и предотвращает испарение нитроглицерина. Резервуар содержит нитроглицерин и лактозу в вязкой силиконовой жидкости. Мембрана изготовлена из сополимера этиленвинилацетата и проницаема для нитроглицерина. Адгезивный слой представлен силиконовым каучуком. Промышленность США освоила выпуск «Transderm-Nitro» двух размеров - 10 и 20 см2. Терапевтической дозой считают высвобождение нитроглицерина, равное 0,5 мг/см2 за 24 ч. В ФРГ разработана ТТС с клонидином, обеспечивающая постепенное высвобождение препарата в течение недели и способная заменить двухразовый прием обычных таблеток клонидина по 0,5 мг и однократный прием в сутки таблеток пролонгированного действия, содержащих 0,25 мг лекарственного вещества.

Номенклатура лекарственных веществ, вводимых в ТТС, во многих странах с каждым годом расширяется. Изучается возможность использования в ТТС гормонов. Созданы ТТС, содержащие производные бен-зодиазепина, препараты сердечно-сосудистого действия (р-блокаторы), анальгетики и др.

Большие перспективы в области лекарственной терапии связывают с направленной доставкой лекарственных веществ к органу, ткани или клеткам Направленная доставка позволяет значительно снизить токсичность лекарственных веществ и экономно их расходовать, так как, по имеющимся данным, около 90% применяемых в настоящее время лекарственных средств не достигает цели. Ряд авторов предлагают разделить существующие системы доставки на три большие группы с учетом размеров носителей, механизма действия и уровня доставки препаратов (см. ниже)

Поколения носителей
Мишени	Органы	Ткани	Клетки
Размеры, мкм	>1	<1	<1
Носители	Микрокапсулы Микросферы	Наносферы Нанокапсулы Липосомы	Антитела Гликопротеиды

Носители лекарственных веществ первого поколения (микрокапсулы, микросферы) предназначены для внутрисосудистого введения вблизи определенного органа или ткани. Микрокапсулы рассмотрены в главе 11. Микросферы представляют собой матричные системы, в которых диспергировано лекарст венное вещество. При изготовлении микрокапсул и микросфер для направленной доставки препаратов предпочтение отдается синтетическим и природным биоразрушаемым материалам, таким как поли-(D,L)-лактоза, альбумин, фибриноген. Микрокапсулы и микросферы, содержащие цисплатин, 5-фторурацил, мето-трексат, митомицин С, вошли в арсенал противоопухолевых средств.. Носители лекарственных веществ второго поколения (нанокапсулы, наносферы, липосомы) размером менее 1 мкм объединяются в одну группу и носят название коллоидных носителей. Они распределяются преимущественно в тканях, богатых клетками ретику-лоэндотелиальной системы: селезенке, печени. Нанокапсулы получают полимеризацией мицелл. При определенных условиях (температура, значение рН среды, скорость перемешивания) солюбилизирован-ный раствор лекарственного вещества взаимодействует с раствором полимеризирующего агента. Нано-частицы, диспергированные в воде, могут давать прозрачные или опалесцирующие растворы, вводимые парентерально Наибольшее внимание привлекают нанокапсулы, изготовленные из полиалкил-2-цианакри-латов и природных полимеров, желатина, декстрана, альбумина сыворотки крови Разработаны методы получения нанокапсул с фенобарбиталом, диазепамом, преднизолоном, инсулином, простагландинами.

Наносферы представляют собой липидные частицы размером, не превышающим 0,2 мкм, которые включают адсорбированное вещество. При получении наносфер обычно используют соевое масло, лецитин, пальмитиновую кислоту Разработаны наносферы с цитостатиками, кортикостероидами. Ко второму поколению можно отнести и эритроциты. Если их нагрузить лекарственными веществами, а к поверхности присоединить антитела определенной специфичности, то эритроциты будут циркулировать в организме, доставляя биологически активные вещества к органу-мишени

Высокая степень избирательности достигается при использовании липосом в качестве носителей лекарственных веществ. Липосомы - искусственно получаемые, замкнутые, сферические частицы, образованные бимолекулярными липидными слоями, чаще всего фосфолипидами, в пространстве между которыми содержится среда формирования. Благодаря особенностям структуры липосомы могут использоваться для доставки как гидрофильных (заключенных в водное пространство), так и гидрофобных (заклк)' ченных в липидные бислои) лекарственных веществ В настоящее время разработаны методы, позволяющие создавать однослойные липосомы диаметром более 1000 А и многослойные, диаметром 2-10 мкм. В зависимости от размеров, физико-химических свойств и липидного состава варьируют фармакокинетические параметры липосом: скорость клиренса лекарственного вещества с участка инъекции, а также из плазмы крови; доставка к органу-мишени; распределение в органах и тканях. Липосомы можно вводить как перо-рально, так и парентерально, при этом в большинстве случаев отмечено повышение терапевтического эффекта и пролонгирование действия лекарственных веществ, что частично обусловлено их задержкой в системе циркуляции и замедленным разрушением ферментами плазмы. Известно, что липосомы захватываются способными к фагоцитозу клетками-макрофагами, лимфоцитами, фибробластами и могут использоваться для внутриклеточной доставки веществ, которые пассивно не проникают через цитоплазматиче-скую мембрану клеток.

Изучается возможность использования липосом для доставки ферментов, хелатирующих и химиотера-певтических агентов, при применении противовоспалительных, противовирусных и белковых препаратов (инсулина). Установлен гипогликемический эффект инсулина в липосомах на белых беспородных крысах с индуцированным сахарным диабетом. Получен выраженный статистически достоверный гипогликемический эффект при однократном введении инсулина. Снижение уровня глюкозы в крови начиналось через 1 ч после введения препарата, через 4 ч достигало максимального значения; действие продолжалось в течение 24 ч.

Учитывая сведения об избирательности захвата органами ретикулоэндотелиальной системы липосом, а также лимфоидно-макрофагальный характер туберкулезных гранулем, предложено использовать для химиотерапии туберкулеза липосомальные формы противотуберкулезных препаратов.

Изучено распределение включенного в липосомы меченного по водороду 3Н-изониазида в органах ин-тактных мышей и тотально пораженных генерализованным туберкулезом.

Как видно из табл. 1.1, наблюдалось значительное увеличение накопления лекарственного вещества в органах при введении его в виде липосомальной суспензии как у интактных, так и у инфицированных животных, причем включение липосомального изониазнда тканью пораженного легкого было выше по сравнению с включением такового тканью здорового легкого. Специфическая ткань легкого при туберкулезном воспалении обладает способностью к значительному включению липосомального изониазида.

Таблица 1.1. Распределение изониазида в органах мышей, введенного внутривенно (7,5 мкг/кг) в виде раствора и в виде липосомальной суспензии

Группа животных	Орган	Средняя масса органа (мг)	Включение изомпазнда в органы,% введенной дозы на 1 г ткани
раствор	суспензия липосом
Иитактные	Селезенка Печень Легкие		4,0 ± 0,39 0,34 ± 1,33 2,29 ±0,18	14,31 ±0,93 40,89 ±1,1 7,4 ± 0,46
С генерализованным туберкулезом	Селезенка Печень Легкие		2,07 ± 0,23 9,5 ± 2,37 3,37 ± 0,48	13,95 ± 1,5 36,3 ± 4,6 12,8 ± 1,4

Таблица 1.2. Бактерицидная активность липосомальных препаратов (введенных внутривенно) в тканях органов инфицированных мышей

Препарат	Гомогснаты органов, мм	Число колоний микобактсрий туберкулеза в гомогенатах органов
контроль	раствор	лнпосомы
Изонназнд, 7,5 мг/кг	Легкие (0,2) Печень (2,0)
Стрептомицин, 25 мг/кг	Легкие (0,2) Селезенка (2,0)

В опытах подтвержден антибактериальный эффект липосомальных форм изониазида и стрептомицина. Из табл. 1.2 видно, что антибактериальная активность их при введении в липосомальной суспензии возрастала.

Носители лекарственных веществ третьего поколения: антитела и гликопротеиды.

Антитела - белки глобулярной фракции сыворотки крови человека и теплокровных животных, образующиеся в ответ на введение в организм различных антигенов (бактерий, вирусов, белковых токсинов и др.). Их используют наиболее часто в качестве элементов «узнавания», обеспечивающих высокий уровень избирательности действия лекарственных веществ при направленной доставке с использованием носителя (вектора), снабженного элементом «узнавания». Использование, например, ассоциации противоопухолевых лекарственных веществ с антителами обусловлено присутствием на поверхности злокачественных клеток антигенов, отсутствующих или редко встречающихся в здоровых клетках. Липосомы или нанокапсулы, содержащие противоопухолевые вещества, связывают ковалентными связями с моноклональными телами, которые затем и направляются к органу-мишени.

Подобный подход использован для повышения эффективности тромболитических препаратов за счет придания им сродства к тромбу. Последнее достигается использованием в качестве векторной молекулы фибриногена, а также поликлональных к нему антител.

Для будущих исследований большой интерес представляют гликопротеиды.

Гликопротеиды - полисахариды - белковые комплексы с ковалентной углевод-пептидной связью. Углеводная часть придает белку большую специфичность. Это своего рода векторные группы протеидов, «узнающие» участки других структур (макромолекулы, поверхности клеток). Рецепторы, взаимодействующие с гликопротеидами, локализуются в гепатоцитах, ретикулоцитах, макрофагах, фибробластах, щитовидной железе, лейкоцитах.

Носители третьего поколения открывают новые горизонты в области доставки лекарственных веществ.

Магнитоуправляемые системы могут быть использованы для транспорта и локальной доставки лекарственных веществ к органу-мишени, создания в органе лекарственного депо, обеспечивающего пролонгирование действия препарата. Необходимым этапом при разработке магнитоуправляемых систем является включение в полимерную матрицу частиц железа, хрома, углерода, марганца, кремния.

Рекомендовано в качестве ферромагнитного материала использовать суспензии карбонильного железа, ферритов магнетитовой жидкости на парафине жидком. На высвобождение лекарственных веществ существенное влияние оказывают расстояние между магнитом внешним и магнитом внутри лекарственной формы, их мощность, ориентация магнитных частиц.

Согласно прогнозу к 2000 г. можно ожидать значительного прогресса в разработке новых лекарственных форм и систем введения лекарственных веществ в организм человека. В таких системах высвобождение лекарственного вещества будет происходить путем программированного распределения (с учетом уровня вещества в крови). В наиболее перспективных системах будет осуществляться не только внешнее регулирование, но и саморегулирование на основе замкнутого цикла обращения при участии сенсоров. Принцип сенсорного регулирования может осуществляться за счет гормонов, углеводов, ферментов и т. д.

Таким образом, не только широкий ассортимент лекарственных веществ, но и многообразие их лекарственных форм позволит проводить эффективную лекарственную терапию с учетом характера заболевания и индивидуальных особенностей организма больного.

Глава 2 ВВЕДЕНИЕ В БИОФАРМАЦИЮ

Для научной и практической медицины и фармации второй половины XX столетия характерны возрастающая роль лекарственного лечения в комплексе лечебных мероприятий, значительное расширение ассортимента препаратов, использование лекарственных препаратов с сильным фармакологическим эффектом, а также выявление многих нежелательных и часто весьма опасных сторон их действия. Это нашло отражение не только в более глубоком и тщательном изучении возможных механизмов действия современных препаратов, но и в открытии и исследовании физико-химических закономерностей, влияющих на фармакологическое действие.лекарственных препаратов, а в конечном счете и на их терапевтический эффект, что и явилось теоретической основой фармации - биофармации.

Биофармация сложилась как самостоятельное направление фармацевтической науки в начале 60-х годов. Однако возникновение биофармации подготовлено всем ходом поступательного развития фармации, фармакологии, химии, биологии, научной и практической медицины и других дисциплин Толчком к возникновению биофармации послужили полученные в эксперименте на животных данные о значительном различии в биологической активности лекарственных препаратов в зависимости от применяемой технологии, используемых вспомогательных веществ, их физического состояния.

При назначении в одной из клиник США таблеток бисгидрооксикумарина - антикоагулянта, широко используемого в качестве препарата, действующего специфически на процессы свертывания крови, приобретенного от двух различных фармацевтических фирм, сделанного в виде таблеток, содержащих одинаковые дозы, неожиданно было обнаружено, что таблетки одной фирмы оказались в 2 раза активнее таблеток из другой фирмы. Химическим анализом не обнаружено никаких отклонений в содержании бисгидрооксикумарина в таблетках обеих фирм. Это был первый случай (получивший широкую огласку) точно установленной терапевтической неадекватности, неэквивалентности препаратов, содержащих одинаковые дозы одного и того же действующего вещества, но изготовленных разными предприятиями. Подобное явление обнаружено у многих антибиотиков (тетрациклинов, левомицетина, эритромицина), стероидных гормонов, сульфаниламидов и др.

Для специалистов, занимающихся производством и анализом лекарственных препаратов, это явление было неожиданным Все препараты соответствовали требованиям фармакопеи, и потому, согласно общепринятой концепции, должны были быть полностью равноценными. Наступил своего рода кризис доверия к тем оценочным тестам, которые были разработаны в соответствии с общепринятым положением - действие препарата определяется исключительно фармакологической активностью лекарственного вещества, обусловленной его химической структурой и дозой.

Фармация долгое время была оторвана от клиники, а поэтому унаследовала от разных эпох товароведческий подход к характеристике лекарственных препаратов как продукту, обладающему определенной массой, цветом, внешним видом, в лучшем случае количественным содержанием действующего вещества, и оказалась не в состоянии объяснить феномен их терапевтической неадекватности. Объяснение этому.,,,, как и многим другим проблемам современного лекарствоведения, дала новая отрасль фармации, медицины, биологии - биофармация, знаменующая рождение биологического этапа фармации.

Биофармацию можно определить как науку, изучающую биологическое действие лекарственных препаратов в зависимости от их физико-химических свойств, лекарственной формы, технологии приготовления. Впервые основные положения биофармации сформулированы в работах J. Wagnera. В нашей стране первые работы по биофармации опубликованы проф. П. Л. Сеновым, А. И. Тенцовой, И. С. Ажгихиным.

При выведении теоретических основ биофармации исходят из необходимости познания и изучения биологических реакций, происходящих в организме, как при введении лекарственных препаратов, так и при образовании их метаболитов.

Отправным пунктом биофармации является признание биологического значения фармацевтических процессов, протекающих при получении препаратов, и рассмотрение их в качестве сложных физико-химических систем, способных вступать в определенные взаимодействия с биологическими системами. Биофармация ни в коей мере не подменяет собой фармакологию. Она не изучает механизм действия биологически активного вещества, точки его приложения. Биофармация как бы принимает от фармакологии лекарственные вещества с установленным спектром действия, точками их приложения. Но это биологически активное вещество еще не пригодно для применения. Фармация призвана создавать особый продукт - лекарственный препарат в определенной лекарственной форме, удобной для приема, хранения, транспортировки. Для этого лекарственные вещества измельчают, растворяют, смешивают, придают им различные лекарственные формы, используя разнообразные вспомогательные вещества, применяя многочисленные механические приемы, машины, аппараты и т. д. При этом одни стороны биологического действия могут быть усилены, другие ослаблены, или вообще активность препарата сведена на нет. Изучение этих изменений, процессов, факторов, влияющих на терапевтическую эффективность лекарственных препаратов, и составляет главную задачу биофармации. А на основе полученных результатов биофармация призвана создавать рациональные, терапевтически адекватные препараты с минимумом побочных эффектов. В настоящее время можно выделить несколько направлений биофармацевтических исследований: изучение роли фармацевтических факторов, условий всасывания, транспорта, биотрансформации, распределения и выделения лекарственных веществ, биологической доступности препаратов и методов ее определения; разработка методов определения лекарственных веществ (или их активных метаболитов) в биологических жидкостях, как объективных показателей действительной эффективности лекарственных средств; изучение фармакинетики препаратов и зависимости между содержанием действующего вещества в крови или других жидкостях или органах и выраженностью клинического эффекта. Последнее направление развивается в рамках нескольких дисциплин: биофармации, клинической фармакологии, фармакологии.

Приведенный перечень далеко не исчерпывает область биофармацевтического поиска, хотя он отражает широкий спектр интересов биофармации.

Особое значение для биофармации представляет изучение фармацевтических факторов.

Дата добавления: 2015-10-28