Водорастворимые витамины.

Тиамина хлорид (Thiamine chloride, Vitamin B₁) Тиамин описан в литературе как витамин В₁, витамин F или аневрин. В кристаллическом состоянии он стабилен при температуре 100°С. Водные растворы тиамина при рН < 5,0 устойчивы к действию высоких температур и окислителей, при рН > 5,0 они достаточно быстро разрушаются при автоклавировании, а при рН > 7,0 – даже при кипячении. Если рН раствора превышает 8,0 то тиамин быстро образует окрашенные в желтый цвет комплексы, которые через ряд необратимых реакций быстро утрачивают витаминную активность.

Пищевая роль. Несмотря на то, что тиамин широко распространен в продуктах растительного и животного происхождения, основным его источником являются:

В незначительном количестве тиамин синтезируется микрофлорой кишечника, но при этом нет убедительных данных, что синтез тиамина в кишечнике является доступным источником витамина.

Суточная потребность в тиамине составляет»1,0-2,0 мг, но может изменяться в зависимости от количества потребляемых углеводов. В среднем считают, что необходимо»0,3 мг тиамина на каждые 1000 ккал пищи.

МД: В организме тиамин в стенке кишечника превращается при участии АТФ в моно-, ди- и трифосфаты. Наиболее активной является дифосфатная форма – тиаминпирофосфат, которая выступает в роли кофермента следующих ферментов:

[ Пируватдекарбоксилазы – фермент обеспечивает окислительное декарбоксилирование пировиноградной кислоты с образованием ацетил-КоА, который в дальнейшем используется для синтеза жирных кислот, стероидных гормонов, ацетилхолина.

[ a-кетоглутаратдегидрогеназы – фермент цикла трикарбоновых кислот, обеспечивает синтез НАДН·Н⁺, необходимый для образования АТФ.

[ Транскетолазы – фермент пентозофосфатного пути превращения углеводов. Участвует в синтезе нуклеотидов, жирных кислот и аминокислот.

ФК: Тиамин можно вводить внутрь, внутримышечно и внутривенно (в последнем случае только капельно, очень медленно). Всасывание тиамина в кишечнике происходит в его проксимальных отделах, главным образом, путем активного транспорта, при помощи специальной Na⁺/тиамин-АТФазы. Насыщение фермента происходит в дозе»10 мг тиамина (»2 мкмоль/л). В более высоких дозах часть витамина может поступать путем пассивной диффузии.

Еще в процессе всасывания тиамин подвергается фосфорилированию в коферментные формы в стенке кишечника и печени. Транспорт тиамина в крови происходит в связанном с альбуминами состоянии. Тиамин хорошо проникает во все органы и ткани (в том числе и через гематоплацентарный барьер, при этом его концентрация у плода превышает уровень витамина в крови матери). Наибольшие количества тиамина содержат скелетные мышцы (»50% всего количества), миокард, печень и мозг.

Элиминация тиамина осуществляется путем его деградации в печени (при этом образуется до 10 метаболитов, которые удаляются с мочой). Период полуэлиминации тиамина 9-18 дней. Всего в сутки метаболизируется до 1 мг тиамина.

ФЭ:

· Тиамин регулирует углеводный обмен, обеспечивает его взаимосвязь с процессом липогенеза.

· За счет декарбоксилирования пировиноградной, a-кетоглутаровой кислот и других a-кетокислот тиамин позволяет быстро ликвидировать метаболический ацидоз.

· Облегчает нервно-мышечную проводимость. Данный эффект связан, по крайней мере, с двумя механизмами. С одной стороны, тиамин ингибирует активность холинэстеразы и замедляет, тем самым, разрушение ацетилхолина. За счет увеличения концентрации медиатора в нейро-мышечных синапсах передача импульсов облегчается. Кроме того, было установлено, что фосфорилированные формы тиамина (тиаминпирофосфат и тиаминтрифосфат) могут связываться с Na⁺-каналами скелетных мышц вблизи воротного механизма. При прохождении нервного импульса, тиамин дефосфорилируется и открывает натриевые каналы даже в отсутствии медиатора, вызывая при этом мышечное сокращение.

Показания к применению и режимы дозирования:

· Лечение авитаминоза В₁ («бери-бери»). Различают 2 формы болезни – «сухую» и «влажную».

o «Сухая» бери-бери проявляется в основном неврологическими симптомами – полиневритами с выпадением чувствительности, гиперестезиями (ощущением покалывания и ползанья «мурашек»). Развивается мышечная слабость и атрофии мышц, которые проявляются симптомами «свисающих кистей и стоп» (пациент не может удерживать кисть и стопу на весу в горизонтальном положении). Наблюдаются нарушения мышления, памяти, замедление психических процессов. Со стороны ЖКТ отмечается потеря аппетита, запор.

o «Влажная» бери-бери чаще проявляется у детей первых лет жизни. Ведущими являются кардиальные симптомы. Возникает тахикардия, одышка, кардиомегалия и другие симптомы сердечной недостаточности (но сердечный выброс при этом остается высоким, а не сниженным, как при классической форме сердечной недостаточности; это связано с тем, что на фоне дефицита тиамина происходит гиперактивация холинэстеразы и разрушение ацетилхолина с преобладанием симпатического тонуса). Возникающий дефицит белка приводит к снижению онкотического давления плазмы и развитию массивных отеков (анасарки).

Лечение проводят путем внутримышечного или внутривенного введения тиамина в дозе 100 мг/сут до исчезновения симптомов заболевания, затем назначают поддерживающие дозы по 5-10 мг/сут внутрь.

· Лечение энцефалопатии Вернике и Корсаковского психоза у лиц, страдающих хроническим алкоголизмом. Метаболизм этанола протекает путем его окисления до ацетил-КоА и требует, поэтому, большого количества тиамина для работы дегидрогеназ. Вследствие этого у пациентов возникает дефицит тиамина в нервной системе. Энцефалопатия Вернике проявляется спутанностью сознания, параличом глазодвигательных мышц (офтальмоплегия), нистагмом, тремором рук. Для Корсаковского психоза характерно сочетание фиксационной амнезии (выпадения памяти на только что произошедшие события) с симптомами полиневрита. Лечение проводят высокими дозами тиамина по 100 мг/сут внутримышечно.

· Лечение редких наследственных заболеваний, связанных с нарушением обмена витамина В₁:

o Лейциноз – нарушение декарбоксилирования аминокислот с разветвленной боковой цепью (лейцин, валин, изолейцин) вследствие дефицита дегидрогеназ a-кетокислот. Проявляется накоплением этих аминокислот в ткани мозга и вытеснением из синапсов естественных медиаторов – ГАМК и глютаминовой кислоты. Основные симптомы заболевания – приступы цианоза, ригидность мышц, тонико-клонические судороги, остановки дыхания – возникают через несколько дней после рождения ребенка. Моча приобретает запах кленового сиропа. Лечение проводят высокими дозами тиамина (10-20 мг/сут новорожденным и 50-100 мг/сут детям до 5 лет) и переводом ребенка на вскармливание искусственными смесями, лишенными разветвленных аминокислот.

· Тиамин иногда применяют в высоких дозах внутривенно очень медленно (100 мг) для экстренного оказания помощи (временного протрезвления) при тяжелой алкогольной интоксикации. Полагают, что действие тиамина связано с тем, что он включается в процессы метаболизма ацетил-КоА и резко усиливает тем самым окисление этанола.

В настоящее время тиамин довольно часто назначают в неврологии для лечения всевозможных невритов, невралгий, парезов, рассчитывая при этом на эффект, аналогичный таковому при лечении невритов у лиц с бери-бери. Однако, до настоящего времени нет убедительных доказательств об эффективности тиамина при этих состояниях, равно как и при использовании его для коррекции астенических состояний, иммунодефицитов, экземы и псориаза.

НЭ: Прием тиамина может вызвать развитие аллергических реакций, вплоть до анафилактического шока.

Синаптоплегия – состояние, которое возникает при быстром внутривенном введении тиамина, в результате чего создается очень высокая концентрация лекарства в крови и тиамин приобретает способность образовывать комплексы с различными медиаторами. При этом развивается падение АД, аритмия, нарушение мышечных сокращений (вплоть до паралича дыхательных мышц), угнетение ЦНС.

ФВ: таблетки по 2, 5 и 10 мг; раствор 2,5 и 5% в ампулах по 1 мл.

Рибофлавин (Riboflavin, Vitamin B₂) Является желтым флавоновым пигментом, который содержится в молоке, яйцах, печени, зеленых листьях растений, зернах злаков. Часть рибофлавина в организме человека синтезируется флорой толстой кишки, однако не известно, способен ли всасываться этот витамин. Суточная потребность в рибофлавине составляет около 1,5-3,0 мг или приблизительно 0,4 мг на 1000 ккал пищи.

МД: В организме рибофлавин превращается в коферментные формы – ФМН (флавинмононуклеотид) и ФАД (флавинадениндинуклеотид), которые входят в состав ферментов из группы оксидаз и редуктаз (т.к. они образуют окислительно-восстановительную систему), а также дыхательных цепей.

ФК: Рибофлавин назначают внутрь, он хорошо всасывается в тонком кишечнике активным транспортом, сопряженным с переносом ионов натрия. Рибофлавиновые транспортеры полностью насыщаются при приеме доз»25 мг. В организме наибольшие количества витамина содержатся в сердце, печени, почках и мозге. Экскреция витамина осуществляется почками.

ФЭ:

· Рибофлавин формирует редокс системы дыхательных цепей и обеспечивает тканевое дыхание и нормальное функционирование бессосудистых эпителиальных тканей (хрусталик, эпидермис и др.).

· Рибофлавин необходим для синтеза катехоламинов, т.к. он входит в состав фенилаланин-гидроксилазы и обеспечивает синтез L-ДОФА – предшественника дофамина и норадреналина в ЦНС и надпочечниках.

· Рибофлавин стимулирует синтез эритропоэтина – основного стимулятора эритропоэза.

· Рибофлавин входит в состав моноаминооксидаз (обеспечивают разрушение катехоламинов) и ксантиноксидазы (обеспечивает разрушение пуринов и синтез мочевой кислоты).

Показания для применения и режимы дозирования. В настоящее время единственным показанием для применения рибофлавина является лечение авитаминоза – арибофлавиноза. Арибофлавиноз – крайне редкая форма авитаминоза, которая может возникнуть у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЖКТ, сопровождающимися нарушением кишечной абсорбции питательных веществ (синдромом мальабсорбции). Основные симптомы арибофлавиноза могут быть объединены в 3 группы:

o Изменения эпителиальных тканей: наблюдается выпадение волос, развитие сосудов в роговице глаза, катаракта (помутнение хрусталика), себорейный фолликулярный кератоз носогубных складок;

o Изменения ЖКТ: хейлоз (воспаление красной каймы губ), ангулярный стоматит («заеды» - трещинки в углах рта), глоссит (воспаление слизистой оболочки языка, его «фуксиновая» пигментация), спру-подобные нарушения (обильная зловонная диарея с остатками пищи в фекалиях);

o Изменения ЦНС: ипохондрия, депрессия, судороги мышц и жжение подошв.

В чистом виде арибофлавиноз редок, как правило он протекает как компонент полигиповитаминоза. Рибофлавин назначают внутрь по 2-20 мг/сут в зависимости от тяжести состояния.

НЭ: Крайне редко может вызвать аллергические реакции, иногда способен привести к зеленой флуоресценции мочи (за счет образования люмохромов).

ФВ: порошок для приготовления растворов; таблетки по 2, 5 и 10 мг.

Кальция пантотенат (Calcii pantothenas, Pantotene) МД: Пантотеновая кислота образована пантоевой кислотой и b-аланином. При участии витамина В₆ в печени может происходить синтез пантотеновой кислоты из этих предшественников. В организме человека пантотеновая кислота присоединяет остаток b-меркаптоэтиламина и превращается в пантетеин (незаменимый фактор роста йогуртообразующих бактерий – Lactobacillus bulgaricus). После того, как пантетеин соединяется с АТФ образуется коэнзим А – активная форма витамина, с которой и связывают его биологическую активность – участие в транспорте ацетата и других ацильных групп.

Суточная потребность в пантотенате составляет 10-12 мг. Наиболее богаты им маточное молочко пчел, икра тунца и трески.

ФК: После перорального или внутримышечного введения пантотеновая кислота хорошо всасывается и проникает в разные ткани, создавая наибольшие концентрации в печени, надпочечниках, сердце и почках. Выводится в неизмененном виде почками (70%) и печенью (30%).

ФЭ:

[ Регулирует жировой обмен. Входит в состав ацилпереносящего белка пальмитат-синтазного комплекса (обеспечивает синтез липидов). Необходим для активации жирных кислот при первом этапе их b-окисления.

[ Обеспечивает процесс синтеза холестерина, стероидных гормонов, желчных кислот. Конденсация ацетил-КоА до мевалоновой кислоты – ключевая стадия синтеза всех этих соединений.

[ Обеспечивает синтез ацетилхолина в нейронах вегетативной и соматической нервной системы, облегчает передачу в холинергических синапсах.

[ Ацил-КоА переносит кислотные остатки на молекулы белков и жиров, модифицируя таким образом их функции:

· Обеспечивает ацетилирование N-конца полипептидной цепи и регулирует, тем самым, посттрансляционный процессинг белков. Так, в гипофизе в процессе трансляции образуется a-меланоцитстимулирующий гормон. Затем в средней доле гипофиза этот гормон ацетилируется и не разрушается, выполняя гормональную функцию. В передней доле гипофиза ацетилирования a-МСГ не происходит и он быстро расщепляется протеазами до b-эндорфина – гормона антиноцицептивной системы.

· Обеспечивает ацетилирование аминокислот внутри полипептидной цепи (обычно это e-аминогруппы остатков лизина). Так, например, микротрубочки клеток образованы димерами a- и b-молекул тубулина. Ацетилирование a-тубулина усиливает процесс его полимеризации, а деацетилирование – усиливает процесс его деградации. Ацетилирование гистоновых белков Н4, Н3, Н2А и Н2В (которые образуют ядро нуклеосомы) вызывает дестабилизацию нуклеосом и раскручивание ДНК для последующей транскрипции.

· КоА переносит на белки остатки жирных кислот (обычно это миристиковая кислота – С₁₄ класс и пальмитиновая кислота – С₁₆ класс). Миристоилированию подвергаются белки на N-конце которых расположен глицин: цитохром b₅, цАМФ-зависимая протеинкиназа, кальцинейрин, a-субъединица G-белка. Без присоединения миристиковой кислоты все они не способны выполнять свою функцию. Миристоилированию подвергаются тяжелые цепи иммуноглобулинов в В-лимфоцитах – это обеспечивает их перенос в комплекс Гольджи и подготавливает к секреции из клетки. Пальмитоилированию подвергаются в процессе синтеза трансглютаминаза (белок кератиноцитов, который встроен в их мембрану и обеспечивает плотную адгезию клеток друг к другу), сурфактант легких, гликопротеин желудка.

[ В форме сукцинил-КоА принимает участие в синтезе протопорфириновых колец гема гемоглобина и цитохромов. Конденсация сукцинил-КоА с образование d-аминолевулино­вой кислоты – ключевая стадия синтеза гема.

[ Оказывает выраженное анаболическое действие. По величине анаболического эффекта превосходит все другие витамины. Полагают, что в основе анаболического действия пантотената лежат несколько механизмов:

1. Пантотенат оказывает «экономизирующее воздействие» на основной обмен, снижает процессы катаболизма, в первую очередь за счет уменьшения окисления белка. Фактически происходит перераспределение окислительных процессов: доля окисляемых белков снижается, а доля жиров возрастает.

2. Под влиянием пантотената потенцируются эффекты инсулина и снижается уровень глюкозы в крови. Это способствует синтезу и выбросу соматотропного гормона гипофизом. Под влиянием СТГ резко усиливаются процессы синтеза белка.

3. Пантотенат усиливает процессы стероидогенеза и образования эндогенных андрогенов – дигидроэпиандростерона и тестостерона, которые также усиливают синтез белка.

4. Пантотенат увеличивает абсорбцию ионов калия в кишечнике и его поступление в мышцы. Ионы калия участвуют в процессах реполяризации мышц и обеспечивают эффективные мышечные сокращения.

Установлено, что прием пантотената повышает общую переносимость физических нагрузок и выносливость, способствует приросту мышечной ткани.

Показания для применения. Несмотря на такое многообразие эффектов нет научно обоснованных показаний для применения пантотената: его дефицит у человека не описан, а у животных воспроизведен только экспериментально.

В настоящее время его применяют эмпирически при следующих состояниях:

[ Паралитическая форма кишечной непроходимости (например, у послеоперационных больных). Назначают по 300 мг каждые 6 часов внутрь или внутримышечно. Курс лечения до 2 месяцев.

[ Лечение хронической надпочечниковой недостаточности. Применяют внутрь по 200-400 мг 1-2 раза в день. Показано, что введение пантотената таким пациентам резко увеличивает количество в моче 17-кетостероидов (косвенный признак усиления функции коры надпочечников).

[ В спортивной медицине пантотенат применяют в период интенсивных тренировочных нагрузок (предсоревновательная подготовка и участие в соревнованиях) в дозах от 400 до 2000 мг/сут.

НЭ: Иногда при приеме пантотената возникает тошнота, рвота, изжога.

ФВ: порошок для приготовления растворов; таблетки по 100 мг; раствор 20% в ампулах по 2 мл.

Никотиновая кислота (Nicotinic acid, Niacin, Vitamin PP) Ниацин – генерический собирательный термин, который обозначает как саму никотиновую кислоту, так и никотинамид. В настоящее время рекомендуют пользоваться именно этим названием витамина РР, поскольку слова «никотиновая кислота» достаточно часто ассоциируются у пациентов с никотином, содержащимся в табаке. Такие ассоциации могут вызвать неадекватное отношение пациента к лечению, тем более, что на самом деле ничего общего между алкалоидом табака и никотиновой кислотой нет.

Пищевая роль. В пище свободная форма ниацина встречается в очень малых количествах. Бóльшая часть ниацина находится в составе НАД и НАДФ, а также в виде эфирных комплексов с углеводами (ниацетин) и пептидами (ниациногены), которые содержатся в злаках и имеют крайне низкую биодоступность. Наиболее важными пищевыми источниками ниацина являются мясо (печень), рыба, бобовые, некоторые орехи (арахис) и злаковые. Кофе и чай также содержат этот витамин в приемлемых количествах. При обжаривании зеленый кофейных зерен тригонеллин (1-метил-никотиновая кислота) превращается в никотиновую кислоту.

В кукурузе и маисе ниацин содержится в достаточно большом количестве, но при этом он связан с углеводами в плохоусваиваемый ниацетин. Однако, в странах Центральной Америки, Мексике при изготовлении маисовых лепешек мука подвергается щелочной обработке (например, известковой водой), которая приводит к высвобождению ниацина и его биодоступность резко возрастает.

Суточная потребность в ниацине составляет 15-20 мг или 6,6 мг на 1000 ккал пищи (но не менее 13 мг/сут). Следует учитывать, что ниацин – витамин, который может самостоятельно синтезироваться в организме человека. Его предшественником является незаменимая аминокислота триптофан, которая при участии витамина В₆ трансформируется в хинолиновую кислоту, а затем, через ряд стадий в НАД (см. схему 3). Установлено, что 60 мг триптофана позволяют синтезировать 1 мг ниацина (т.н. ниациновый эквивалент). В связи с этим по мнению ряда экспертов можно питаться продуктами вообще лишенными ниацина, поскольку белок содержит»1% триптофана и диета, включающая более 100 г белка позволит обеспечить организм 1000 мг триптофана или 16,6 мг ниацинового эквивалента.

МД: Витаминное действие ниацина связывают с образованием из него в организме НАД (никотинамидаденин динуклеотида) и НАДФ (никотинамидаденин динуклеотид фосфата).

ФК: Ниацин при введении внутрь быстро всасывается в желудке и начальных отделах двенадцатиперстной кишки. Ниацин единственный из витаминов, который всасывается одновременно двумя механизмами – облегченным транспортом при помощи переносчика и водной диффузией. После абсорбции в кровь ниацин быстро депонируется в печени и эритроцитах (эритроцитарное депо содержит запасы, обеспечивающие потребность организма в течение»30 сут, печень»50-60 сут).

ФЭ:

1. В настоящее время известно более 200 ферментов, кроферментами которых являются НАД и НАДФ. В форме НАД ниацин обеспечивает катаболические реакции (распад гликогена, окисление глюкозы) и работу дыхательных цепей. В форме НАДФ ниацин обеспечивает анаболические процессы – синтез белка, липидов, холестерина и стероидных гормонов.

2. Обеспечивает работу фермента поли-АДФ-рибозил трансферазы, который принимает участие в репарации и репликации ДНК, дифференцировке клеток (особенно кроветворного ряда).

3. Ниацин оказывает антиагрегантное действие (тормозит агрегацию тромбоцитов за счет уменьшения продукции тромбоксана А₂ и выброса простациклина из эндотелия), повышает активность фибринолитической системы. При парентеральном введении он расширяет артериолы. Более подробно данный эффект ниацина охарактеризован в обзоре, посвященном средствам, влияющим на свертывание крови.

4. Ниацин участвует в реактивации родопсина после завершения акта фоторецепции. Он обеспечивает переход транс-формы ретинола в его цис-форму.

5. В больших (не витаминных) дозах ниацин оказывает гиполипидемическое действие – снижает синтез ЛПОНП и увеличивает включение холестерина в антиатерогенные ЛПВП. Более подробно данный эффект ниацина обсуждается в разделе, посвященном гиполипидемическим средствам.

Применение. Как витаминное средство ниацин следует применять только по следующим двум показаниям:

[ Лечение авитаминоза – пеллагры. Пеллагра представляет собой симптомокомлекс, который включает синдром «трех Д – деменции, диареи и дерматита»:

[ Деменциальный синдром – проявляется возникновением приступов необьяснимой тоски, ухудшения памяти, головных болей, бессонницы, онемения и парестезий конечностей. В последующем (через 2-3 года) появляются слуховые и обонятельные галлюцинации, эпилептиформные припадки.

[ Диарейный синдром – диарея, сопровождающаяся стоматитом, глосситом, слюнотечением, тошнотой и рвотой.

[ Дерматит – на коже рук, ног и лица появляются высыпания, которые напоминают солнечные ожоги, в последующем высыпания чернеют, подсыхают в виде корочек и трескаются.

Для лечения пеллагры ниацин применяют в дозе 200-500 мг/сут, разделенной на 2 приема внутрь или внутримышечно. Улучшение наступает через 24-48 часов (хотя дерматит может сохраняться в течение нескольких недель).

[ Лечение болезни Хартнупа – рецессивное наследственное заболевание, при котором нарушается абсорбция триптофана. Ниацин назначают в дозе 25-100 мг/сут внутрь.

Кроме этих показаний ниацин применяют для лечения следующих патологий в дозах, которые отличаются от физиологических витаминных доз:

· Лечение дислипопротеинемий и атеросклероза – по 3,0-9,0 г/сут по специальной схеме.

· Лечение облитерирующих заболеваний периферических сосудов (эндартериит, тромбангиит) и состояний, сопровождающихся повышенным риском тромбоза – вводят внутримышечно или внутривенно по специальной схеме. (Подробнее данные показания и режимы дозирования обсуждаются в соответствующих разделах.)

НЭ: Быстрая абсорбция ниацина из ЖКТ или его парентеральное введение вызывают выброс гистамина из депо и активацию кининовой системы плазмы. У 50% пациентов это приводит к появлению весьма неприятного симптомокомплекса:

1. Падение АД с появлением эпизодов головокружения;

2. Покраснение верхней половины туловища, крапивница, кожный зуд, зуд и жжение при мочеиспускании;

3. Увеличение секреции желудочного сока, боли в эпигастральной области, изжога.

Данных симптомов можно избежать, если начать прием ниацина с минимальных доз (12,5 мг/сут) и постепенно на 12,5 мг/сут повышать дозу до достижения желаемой. За 30 мин до приема ниацина можно назначить 250-300 мг ацетилсалициловой кислоты или Н₁-гистаминоблокатор, которые также уменьшат выраженность данного симптомокомплекса.

При длительном применении высоких доз ниацина могут появиться следующие симптомы:

1. Со стороны ЖКТ: анорексия, рвота, язвенные поражения, диарея, нарушение функции печени (повышение уровня трансминаз). Полагают, что гепатотоксический эффект высоких доз ниацина связан с тем, что он обедняет гепатоциты метильными радикалами (происходит интенсивное включение метила в процессы биосинтеза и уровень его доноров в клетке падает, способствуя развитию жировой дистрофии). Чтобы предотвратить или ослабить нежелательное воздействие ниацина на печень при использовании его высоких доз рекомендуют одновременно назначать доноры метильных групп – метионин, холина хлорид, L-карнитин;

2. Со стороны сердечно-сосудистой системы: мерцательная аритмия;

3. Со стороны обмена веществ: гипергликемия, гиперурикемия;

4. Со стороны кожи: acantosis nigricans – появление на коже ног черных пятен, покрытых «бархатными» ворсинчатыми выростами.

ФВ: порошок, таблетки по 50, 100, 500 мг; раствор 0,1% в ампулах по 1 мл.

Никотинамид (Nicotinamide) Амид никотиновой кислоты (ее витамер). По механизму действия и витаминной активности полностью идентичен ниацину.

В отличие от никотиновой кислоты не оказывает сосудорасширяющего действия, не влияет на обмен холестерина и синтез липопротеинов.

Никотинамид переносится лучше, чем ниацин, поскольку он не вызывает рилизинга гистамина и активации кининовой системы. При его применении редко возникает падение артериального давления, появление кожной сыпи и зуда.

ФВ: таблетки по 15, 25 и 50 мг; раствор 1 и 2,5% в ампулах по 1 и 2 мл.

Пиридоксина гидрохлорид (Pyridoxine hydrochloride, Vitamin B₆) Витамин В₆ существует в форме 3 витамеров, отличающихся заместителями в 4-ом положении пиридинового кольца: пиридоксин (С₄ гидроксиметил), пиридоксаль (С₄ формил) и пиридоксамин (С₄ метиламин). В печени человека эти витамеры могут переходить один в другой.

Пищевая роль. Суточная потребность в витамине В₆ составляет 2 мг для мужчин и 1,6-2,2 мг для женщин. Поскольку биологическая роль витамина тесно связана с обменом белка, то рекомендуемое количество витамина составляет 0,016-0,032 мг/г белка пищи.

Витамин В₆ широко распространен в продуктах питания – животные продукты содержат пиридоксаль и пиридоксамин, растительные – пиридоксин. Наиболее богаты витамином В₆ следующие пищевые продукты:

МД: В печени все витамеры пиридоксина трансформируются в пиридоксаль, который подвергается фосфорилированию в коферментную форму – пиридоксаль фосфат. Присоединение кофермента к апобелку фермента происходит после того, как пиридоксаль фосфат образует основание Шиффа, которое фиксируется к e-аминогруппам остатков лизина в белке ферменте.

ФК: Пиридоксин хорошо всасывается при введении внутрь или парентерально причем процесс абсорбции витамина в тонком кишечнике происходит путем пассивной диффузии и не является насыщаемым. Транспорт пиридоксина в крови протекает в связанном с альбуминами и гемоглобином эритроцитов состоянии. Основным депо пиридоксина в организме являются скелетные мышцы, которые содержат 80-90% всего пиридоксина организма.

Выведение пиридоксина происходит с мочой в форме неактивной пиридоксовой кислоты. Период полуэлиминации составляет 25-33 дня.

ФД: В настоящее время известно более 100 ферментов, использующих пиридоксаль фосфат в качестве кофермента. Основными являются трансаминазы, которые обеспечивают переаминирование a-кетокислот и синтез заменимых аминокислот.

1. В мышцах пиридоксаль фосфат входит в состав гликогенфосфорилазы и обеспечивает гликогенолиз.

2. Пиридоксаль фосфат входит в состав кинурениназы – фермента, который обеспечивает синтез из триптофана витамина РР.

3. Пиридоксаль фосфат обеспечивает работу декарбоксилаз в периферических тканях и ЦНС. Под влиянием этих ферментов происходит синтез основных центральных медиаторов:

[ Глютаминовая кислота трансформируется в ГАМК;

[ Тирозин трансформируется в дофамин и норадреналин;

[ Триптофан переключается с кинуренинового пути метаболизма в ЦНС на серотониновый и трансформируется в серотонин (5-гидрокси-триптамин). Кинуренины являются возбуждающими медиаторами, тогда как серотонин выступает в роли тормозного.

Таким образом, витамин В₆ принимает участие в регуляции возбудимости ЦНС.

4. Пиридоксаль фосфат стимулирует синтез d-аминолевулиновой кислоты порфиринового кольца гема, увеличивает синтез сидерофиллина – железо-связывающего белка костного мозга.

5. Пиридоксаль фосфат связывается с e-аминогруппами лизина на поверхности тромбоцитов и фибриногена, вызывая тем самым замедление свертываемости крови и агрегации тромбоцитов.

6. Пиридоксаль фосфат связывается с e-аминогруппами лизина в аллостерических центрах рецепторов для стероидных гормонов (эстрогенов, андрогенов, гестагенов и кортикостероидов), препятствуя их транслокации в ядро клетки и реализации эффекта этих рецепторов.

Применение и режимы дозирования. Дефицит пиридоксина в изолированной форме практически не встречается: уживотных авитаминоз удавалось воспроизвести только экспериментальным путем, у человека описано всего 3 случая изолированного авитаминоза. В настоящее время пиридоксин применяют при следующих состояниях:

1. Лечение гипохромной сидероахристической анемии. При этой форме анемии имеется дефицит синтазы d-аминолевулиновой кислоты и нарушается синтез протопорфиринового кольца гема. В результате, несмотря на высокий уровень железа в организме, оно не может включиться в гем и количество гемоглобина в эритроцитах падает (цветовой показатель крови снижается менее 0,8). Пиридоксин назначают по 50-200 мг/сут.

2. Лечение пиридоксин-зависимого судорожного синдрома у детей. Это наследственная патология, при которой нарушено декарбоксилирование глютаминовой кислоты в ГАМК (дефект декарбоксилазы глютаминовой кислоты). У таких детей через 2-4 часа после родов возникают тонико-клонические судороги, которые практически не устраняются обычными противосудорожными средствами. Пиридоксин назначают по 5-10 мг/сут длительно (до 3-5 лет).

3. При лечении изониазидом, гидралазином, циклосерином и D-пеницилламином часто возникают нейротоксические реакции, которые связывают со способностью этих лекарственных средств нейтрализовать витамин В₆ в нейронах ЦНС, образуя с ним неактивные комплексы. Для предупреждения нейротоксического эффекта этих лекарств пиридоксин назначают из расчета 10:1 (т.е. на каждые 100 мг этих лекарств требуется 10 мг пиридоксина в сутки).

4. Эмпирически пиридоксин применяют у женщин, которые плохо переносят оральные контрацептивы. Использование пиридоксина в дозе 50 мг/сут позволяет устранить нейротоксические эффекты контрацептивов: повышенную возбыдимость, головные боли, нарушения сна.

НЭ: В обычных дозах пиридоксин практически не вызывает нежелательных эффектов. Однако, следует помнить, что он усиливает синтез дофамина в ЦНС (который выполняет роль пролактостатина) и, поэтому, он может остановить лактацию у кормящих матерей.

Пиридоксин несовместим с приемом леводопы у больных синдромом Паркинсона. За счет активации декарбоксилаз ЖКТ и печени пиридоксин будет вызывать практически полное разрушение леводопы еще до того, как она проникнет в ЦНС.

Длительный прием больших доз пиридоксина может быть причиной двух весьма редких осложнений:

I. Развития «пиридоксиновой зависимости» - генетически обусловленного состояния, которое возникает при длительном введении пиридоксина в дозе 100-200 мг/сут. При этом организм теряет чувствительность к физиологическим дозам витамина и попытка отменить пиридоксин вызывает картину тяжелого авитаминоза (себорея, глоссит, спутанность сознания, задержка роста и развития, анемия, судороги). Описанные в медицинской литературе 3 случая В₆ авитаминоза как раз и являются примерами такой «зависимости». Они возникли у детей, матери которых принимали в течение беременности высокие дозы пиридоксина.

II. Введение пиридоксина в мега-дозах (200-2000 мг/сут) может вызвать тяжелую сенсорную нейропатию – онемение кистей и стоп, появление в них чувства сдавления.

ФВ: таблетки по 2, 5 и 10 мг; раствор 1 и 5% в ампулах по 1 мл.

Аскорбиновая кислота (Ascorbinic acid, Vitamin C) Интересно отметить, что аскорбиновая кислота выполняет роль витамина только у приматов, морских свинок, летучих мышей-крыланов, воробьев и краснобрюхих дроздов. Все другие животные способны синтезировать эту кислоту из глюкозы.

Пищевая роль. Аскорбиновая кислота содержится как в продуктах растительного, так и животного происхождения. Основными источниками витамина С являются:

Источник	Содержание мг/100 г массы
Черная смородина Капуста брокколи Брюссельская капуста Цветная капуста Земляника Лимоны Грейпфруты Ананасы	70-163 90-150 50-90 40-90 50-80 28-48 20-40

Суточная потребность в витамине С составляет 30-60 мг. Общее количество витамина С в организме составляет 1500 мг (но при чрезмерном поступлении витамина в организм его депо может увеличиваться до 2500 мг). Запасов депо хватает на 30-45 дней.

МД: В организме аскорбиновая кислота превращается частично в дигидроаскорбиновую кислоту и при этом образуется окислительно-восстановительная система, которая способна переносить водород в различных биохимических реакциях.

ФК: Аскорбиновую кислоту вводят внутрь, внутримышечно (лучше совместно с новокаином или лидокаином) и внутривенно. Всасывание аскорбиновой кислоты в полости рта происходит пассивно, в кишечнике – при помощи активного транспорта, сопряженного с переносом глюкозы. Если аскорбиновую кислоту вводят в физиологических дозах (30-60 мг/сут) ее биодоступность близка к 100%. В фармакологических дозах (75-180 мг/сут) биодоступность падает до 70-90%, а при дальнейшем повышении дозы уменьшается до 50%.

В крови аскорбиновая кислота транспортируется в связанном с лейкоцитами и тромбоцитами состоянии. Наибольшие количества аскорбиновой кислоты накапливаются в гипофизе, надпочечниках, хрусталике глаза и печени. Выводится аскорбиновая кислота почками, после превращения внеактивную дикетогулоновую, а затем щавелевую кислоту. Период полуэлиминации ее составляет 12,8-29,5 сут.

ФЭ:

· Аскорбиновая кислота поддерживает в восстановленном состоянии металллы простетических групп металлоферментов, которые принимают участие в следующих процессах:

· Синтез коллагена. Аскорбиновая кислота восстанавливает железо в активном центре пролилгидроксилазы и медь в активном центре лизилгидроксилазы. Эти ферменты гидроксилируют остатки пролина и лизина в молекулах протоколлагена и это обеспечивает посттрансляционную стабилизацию третичной структуры коллагеновой цепи.

· Синтез L-карнитина. Аскорбиновая кислота обеспечивает гидроксилирование триметил-лизина в процессе синтеза L-карнитина – основного переносчика жирных кислот через митохондриальную мембрану для последующего их b-окисления.

· Синтез нейромедиаторов. Аскорбиновая кислота обеспечивает работу гидроксилаз, которые синтезируют норадреналин из дофамина и серотонин из триптамина в ЦНС.

· Синтез стероидных гормонов. Аскорбиновая кислота обеспечивает работу цитохромов Р₄₅₀, участвующих в биосинтезе стероидов (окисление в 7a-положении).

· Аскорбиновая кислота обеспечивает протекание следующих восстановительных реакций:

· Восстановление Fe³⁺ в Fe²⁺ в процессе абсорбции.

· Восстановление фолиевой кислоты до активной тетрагидрофолиевой кислоты.

· Показано, что аскорбиновая кислота стимулирует образование циклических нуклеотидов (цАМФ и цГМФ), простагландинов.

· Под влиянием аскорбиновой кислоты усиливается синтез иммуноглобулинов, лизоцима и интерферонов.

Применение и режимы дозирования. Пожалуй ни один из витаминов не имеет столь широких и столь же, зачастую, необоснованных показаний для применения, как аскорбиновая кислота.

В 1973 г. L. Pauling предложил использовать мега-дозы витамина С (3-4 г/сут) для лечения простудных заболеваний, вирусных инфекций и повышения иммунитета. Однако, на протяжении более чем 10 лет исследователи получали весьма противоречивые результаты в отношении влияния витамина С на течение простудных заболеваний. В 1979 г.было проведено двойное слепое исследование[2] применения витамина С в дозе 1-4 г/сут для повышения иммунитета. Было убедительно доказано, что эффект аскорбиновой кислоты не отличается от эффекта плацебо.

В 1989 г. G. Block и M. Menkes опубликовали обзор, в котором привели данные о возможной роли витамина С в профилактике онкологических заболеваний за счет его способности подавлять перекисное окисление и повышать иммунитет. Кроме того, аскорбиновая кислота позволяет предотвратить образование нитрозаминов (сильных канцерогенов) в ЖКТ, стимулирует работу микросомальных ферментов, разрушающих ксенобиотики. Современные исследования, однако, весьма скромно оценивают роль витамина С в онкологии. В большинстве проведенных к настоящему времени исследований введение витамина С лицам из групп онкологического риска осуществлялось в виде коррекции рациона питания, поэтому до сих пор неясно, что же оказывало протективный эффект – введение витамина С или же нормализация рациона питания.

В 1982-1987 гг. появилась серия публикаций, пропагандировавших применение витамина С для профилактики и лечения атеросклероза и других сердечно-сосудистых заболеваний. Считалось, что за счет улучшения работы микросомальных систем печени избыток холестерина может быть преобразован в желчные кислоты и удален из организма, а структура сосудистой стенки, под влиянием витамина С, восстановится. Однако, параллельно с этими исследованиями был опубликован ряд работ, в которых авторы не обнаружили никакой связи между приемом витамина С и снижением риска сердечно-сосудистой патологии. В связи с этим, в настоящее время влияние витамина С на кардиоваскулярную патологию считается недоказанным.

В настоящее время доказанными можно считать только следующие показания для применения витамина С:

· Лечение авитаминоза (цинга, скорбýт). Клинические проявления цинги возникают если уровень аскорбиновой кислоты в организме падает менее 300 мг. Основные проявления цинги включают повышенную склонность к кровотечениям и кровоизлияниям, вследствие дефицита коллагена сосудистой стенки – возникают подкожные, перифолликулярные (вокруг волосяных мешочков), межмышечные, околосуставные и поднадкостничные кровоизляния, кровоточивость десен, выпадение волос и зубов. Кровоизлияния в суставы и под надкостницу резко ограничивают подвижность больного, вызывают мучительные боли. Заболевание сопровождается общей слабостью, усталостью, депрессией. Смерть наступает от кровоизлияния в мозг. Аскорбиновую кислоту назначают в дозе 500-1500 мг/сут.

· В послеоперационном периоде и при общирных разможженных ранах применение аскорбиновой кислоты в дозе 500-1000 мг/сут позволяет ускорить формирование рубца.

· Аскорбиновая кислота в дозах 1-2 г/сут применяется у пациентов с хронической надпочечниковой недостаточностью для стимуляции синтеза кортикостероидов.

· Аскорбиновая кислота в дозе 1,0 г 3-4 раза в сутки применяется для закисления мочи у пациентов с инфекциями нижних отделов мочевыводящих путей (при этом устраняются дизурические явления и повышается чувствительность возбудителей к химиотерапии).

НЭ: Аскорбиновая кислота – малотоксичное соединение, как правило хорошо переносится. Нежелательные эффекты возникают при ее применении в дозе более 1,0 г/сут и включают:

1. Гипергликемию – связанную с конкуренцией витамина С и глюкозы за транспортные механизмы, а также с подавлением секреции инсулина под влиянием дигидроаскорбиновой кислоты.

2. Оксалурию с образованием оксалатных кальциевых камней в почках.

3. Использование больших доз аскорбиновой кислоты во время применения оральных контрацептивов может привести к неэффективной контрацепции, если по каким-либо причинам прием витамина С будет внезапно прекращен. Это связано с тем, что прекратится дополнительный синтез эстрогенов, который ситмулировала аскорбиновая кислота и их уровень в крови женщины резко уменьшится.

ФВ: таблетки по 50, 100, 500 и 1000 мг; растворы 5 и 10% в ампулах по 1 и 2 мл.

Рутин (Rutin, Rutoside) Представляет собой группу флавоноидов. Естественными флавоноидами являются рутин и пентаоксифлавон – кверцетин, который представляет собой лишенный сахаристой части рутин. Некоторые из авторов рассматривают пентаоксифлавон как витамин С₂. В настоящее время получены полусинтетические витамеры рутина – венорутон (троксевазин).

Витаминная роль флавоноидов до настоящего времени вызывает занчительные сомнения. В 1986 г. American Medical Association в руководстве «Drug Evaluations» указывало, что «В препаратах поливитаминов включение компонентов, ценность которых не доказана – холина, метионина, лецитина, биофлавоноидов, инозитола – безосновательно.» Поэтому в настоящее время за рубежом биофлавоноиды рассматривают не как лекарственное средство, а как биологически активную добавку к пище.

МД и ФД: Рутин способствует восстановлению дигидроаскорбиновой кислоты в аскорбиновую кислоту и защищает ее от инактивации в дикетогулоновую кислоту.

Под влиянием рутина несколько улучшается синтез коллагена и тонус венозной стенки.

Рутин способен инактивировать супероксидный и гидроксидный радикалы в водной фазе. Полагают, также, что рутин снижает активность липоксигеназы и тормозит синтез лейкотриена В₄ (хемоаттрактанта). Это приводит к снижению миграции нейтрофилов в очаг воспаления.

Применение и режим дозирования. Авитаминоз Р в клинической практике не описан, воспроизвести его у лабораторных животных изолированно (без цинги) невозможно.

Единственным применением витамина Р в настоящее время остается симптоматическое лечение варикозной болезни вен нижних конечностей, геморроя и хронической венозной недостаточности. Рутин назначают внутрь по 30-60 мг 1-2 раза в день и местно, на область варикозных узлов в виде геля 2 раза в день.

НЭ: не описаны.

ФВ: таблетки по 20 и 50 мг; гель 2% в тубах по 40,0.

Дата добавления: 2015-07-08