Анализ известных методов синтеза ганисетрона – активной фармацевтической субстанции

1-Метил- N -(9-метил-эндо-9-азабицикло[3,3,1]нон-3-ил)-1Н-индазол-3-карбоксамид.

По действию является, противорвотным средством, блокатором серотониновых 5-НТ3-рецепторов.

Применяется для профилактики и лечения тошноты и рвоты при терапии цитостатическими препаратами и в послеоперационном периоде.

Далее представляем три варианта синтеза гранисетрона:

Метод простой, и он описан [1]. Но здесь ещё надо делать хлорангидрид (2), который получают из соответствующей кислоты в хлороформе с использованием хлористого тионила [2]. Ацилирование проводят в хлористом метилене, где амин (1) реагирует с хлорангидридом (2) в течение 2ч., при кипении растворителя. Чтобы избежать использования тионила, есть и второй вариант.

Второй вариант[3] немного сложнее первого, но зато не надо использовать тионил хлорид, к тому же метод более мягкий и возможно выход и чистота будут выше. Здесь соединение (3) реагирует с (4) в метил изобутил кетоне с триэтиламином при 0°C, пока компоненты полностью не прореагируют.

Но существует ещё и третий вариант:

Где [L = halogen, OMs, OTs; halogen = Cl, Br; Ms=SO₂CH₃; OTs = SO₂C₆H₄CH₃(p)]

Этот метод не самый лучший, так как здесь приходится использовать BuLi (бутил литий). Реакцию проводят в ТГФ. Как вариант он тоже существует и описан в том же патенте [3], где описан второй вариант.

Если мы используем первый или второй вариант, то здесь необходимо будет получить (эндо)-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонан, то есть вещество (1).

Схема синтеза (эндо)-3-амино-9-метил-9-азабицикло[3.3.1]нонана

Методику синтеза псевдопельтерина (10) можно найти в СОПе [4]. Эту реакцию проводят в воде, где смешивают (8) с метиламином солянокислым, а потом добавляют соединение (9). Реакция идёт 24ч при комнатной температуре, а затем 1ч при 80°C. В своё время получение соединения (11) можно найти в Journal of Medicinal Chemistry [5] или в патенте [6]. В общем реакцию ведут в метаноле, где (10) реагирует с гидраксиламином солянокислым в присутствии ацетата натрия, в течение 2ч при20°C. Выход 96%. А получение соединения (1), которое необходимо в первом и втором вариантах можно также найти в [5] и [6]. В статье [5] использую, для восстановления, литий алюминий тетрогидрид (выход 80%), а в патенте [6] используют Rh (родий) как катализатор, а реакцию ведут в растворе аммиака.

Но если мы решим синтез вести по третьему варианту, то надо будет получить соединения (6) и (7). Соединение (6) легко получается из, соответствующего, хлорангидрида и аммиака, а получение соединения (7) покажем на примере:

А этот синтез описан в Chemische Berichte [7].

Список литературы

[1]-Bermudez J. 5-Hydroxytryptamine (5-HT3) receptor antagonists. 1. Indazole and indolizine-3- carboxylic acid derivatives/ Karen A., Frank D., Dabbs S. et al // Journal of Medicinal Chemistry.–1990.– 33.– p. 1924 – 1929.

[2]- Fludzinski P. Indazoles as indole bioisosteres: synthesis and evaluation of the tropanyl ester and amide of indazole-3-carboxylate as antagonists at the serotonin 5HT3 receptor. Deborah A., William E., William B. et al // Journal of Medicinal Chemistry.– 1987.– 30/9. – p. 1535 – 1537.

[3]-Patent WO 2007054784 A1 An improved process for the preparation of granisetron hydrochloride/ Bermudez J., Charles S., Graham F.; Syntex Inc. – Publication date: 18.05.2007. – 9 P.

[4]-Синтезы органических препаратов. Сборник 9. Москва, Иностранная литература, 1959, стр.57.

[5]- Sanjeev Kumar V. Toward Biophysical Probes for the 5-HT₃ Receptor: Structure−Activity Relationship Study of Granisetron Derivatives/ Hasan Y., Andrew J., Clarkson G. et al // Journal of Medicinal Chemistry. – 2010 – 53/5 – p. 2324 – 2328.

[6]- Patent 5856489 U.S.A. Process for the production of aminoazobicycloalkanes from/ Gillian Elizabeth Smith; Syntex Inc. – Publication date: 01.05.1999. – 4 P.

[7]- Willstatter R. Ueber einige Derivate des Pseudo-pelletierins/ Veraguth H. //Chemische Berichte. – 1905.– 38. – p.1990.

Дата добавления: 2015-07-08