Механизм действия МА

заключается в блокировании натриевых каналов плазматических мембран нервных волокон, вследствие чего увеличивается их порог возбуждения и уменьшается величина ПД. Особенность блокады натриевых каналов – рецептор для МА доступен только изнутри клетки. Эффективность МА зависит от его способности проникать в нейрон.

МА выпускают в виде растворов солей (например, 0,5-2% раствор лидокаина гидрохлорида). В растворе соль МА представлена как незаряженным основанием (В), так и положительно заряженным катионом (ВН⁺) (количественное соотношение определяется рК в-ва (постоянное для каждого соединения) и рН среды). При снижении рН равновесие будет смещаться в сторону заряженных катионных форм. Два фактора: 1) диффузия через оболочки нерва и его мембраны (только незаряженная форма); 2) связывание с рецептором на натриевом канале (заряженный катион). Т.о. для проявления анестетической активности рН межклеточной жидкости не должен быть слишком низким. Так, в очаге воспаления (кислая среда) анестетик представлен преимущественно заряженной формой, неспособной диффундировать внутрь клетки, следовательно, не проявляет своей активности.

Натриевые каналы быстрые. Гетеротримерные комплексы гликозилированных белков. ММ– альфа субъединица 260кД, бета1 – 36кД и бета2 – 33кД. Альфа – 4 гомологичных домена (I-IV), каждый из которых содержит 6 трансмембранных альфа-спиральных сегментов (S1-S6) и внутримембранную петлю. Собственно натриевый канал в центре между 4-мя доменами. Канал открывается за счет смещения потенциалчувствительных S4 (воротных) структур в ответ на изменение мембранного потенциала. Через несколько миллисекунд после открывания каналы закрываются – инактивация. Инактивационные ворота образованы короткой внутриклеточной петлей между доменами 3 и 4. См.рисунок.

Рецептор для МА SS1-SS2 в I-S6 Фен-1764 (гидрофильный центр - замещенная аминная группа МА), III-S6 Тир 1771 (гидрофобный центр – ароматический радикал), IV-S6 Изолейцин 1760 (наружная граница рецептора).IV S6 – аконитин, веротридин батрахотоксин. I-S6 - полиэфирные токсины, S3-S4- альфа-токсин скорпиона. SS2 всех доменов- Тетродотоксин, сакситоксин.

Эффективность МА зависит от многих условий:

1. Блокада натриевых каналов большинством МА зависит от частоты и потенциала: канала в состоянии покоя (доминирующее состояние при более отрицательных потенциалах мембраны) имеют значительно меньшую аффинность к МА, чем активные (открытые) или инактивированные каналы (доминирующее состояние при более положительных потенциалах мембраны). Таким образом, эффект МА более выражен в активных действующих аксонах, чем в находящихся в состоянии покоя. Частото- и потенциалзависимость действия МА объясняется следующим:

· ионизированные молекулы МА достигают рецептора внутри канала только тогда, когда этот канал пребывает в открытом состоянии,

· МА прочнее связываются с рецепторами при инактивированном состоянии и стабилизирует его в этом состоянии.

Эти св-ва МА зависят от их рК, липофильности и размера молекулы. Частотозависимость МА определяется скоростью его диссоциации из комплекса с рецептором, эта скорость тем выше, чем мельче и гидрофобнее молекула.

1а. Повышение уровня внеклеточного кальция частично блокирует действие МА за счет увеличения поверхностного потенциала мембраны, которое переводит ее в состояние покоя. Наоборот, повышение концентрации внеклеточного калия деполяризует мембранный потенциал и стимулирует инактивацию. Это усиливает эффект МА.

2. Наиболее подвержены действию местных анестетиков безмиелиновые и тонкие миелиновые волокна, по которым проводятся температурные и болевые чувствительные импульсы. Толстые миелиновые волокна, ответственные за проведение тактильных чувствительных импульсов, менее чувствительны к действию местных анестетиков.Для прекращения проведения по миелинизированным волокнам необходимо, чтобы блокада распространилась на 3 последовательных узла. Чем толще нерв, тем больше расстояние между узлами, и это частично объясняет большую резистентность толстых волокон к местным анестетикам. Миелинизированные волокна блокируются раньше, чем безмиелиновые того же диаметра. По этой причине преганглионарные В-волокна блокируются раньше, чем безмиелиновые С-волокна.

3. Анатомические особенности, которые иногда изменяют названные правила дифференцированной блокады нервов - это положение волокна в пучке. В крупных нервных стволах двигательные волокна часто расположены по наружной поверхности и поэтому первыми контактируют с препаратом, который введен в окружающие ткани. Следовательно, в крупных нервных стволах двигательная блокада наступает раньше, чем чувствительная. В конечностях проксимальные чувствительные волокна расположены па наружной поверхности нерва, а дистальные - в его центре. Поэтому во время инфильтрационной блокады крупного нерва анестезия сначала развивается проксимально, а затем распространяется дистально, когда анестетик начинает проникать в центр нерва.

4. Липофильность Ароматическая часть молекулы локального анестетика обычно определяет степень его липофильности, а аминная часть - с гидрофильностью. Чем препараты гидрофобнее, тем выше их активность и продолжительность действия. Связывание с мембранами тканей увеличивает их концентрацию и предохраняет от разрушения эстеразами плазмы и печеночными ферментами. Однако, с увеличением гидрофобности возрастает токсичность.

5. Связывание с белками. Продолжительность обезболивания под влиянием локальных анестетиков зависит, прежде всего, от степени их связывания с белками. Чем выше аффинитет и прочнее связь этих химических соединений, тем дольше будет блокирован рецептор в натриевом канале.

6. Влияние на сосуды. Все МА, за исключением кокаина, оказывают двоякое влияние на гладкие мышцы сосудов. В малой концентрации эти вещества вызывают сужение сосудов, а в терапевтической - их расширение. Величина вазодилатации, вызываемой отдельными МА, различна. Например, лидокаин обладает более мощным сосудорасширяющим действием, чем мепивакаин или прилокаин. Если же одновременно с анестетиками вводятся сосудосуживающие вещества, то продолжительность действия увеличивается.

7. Наступление действия зависит от величины рК_a соответствующего анестетика: препарат- рК_a – время наступления эффекта: прилокаин-7,7-2-4мин; бупивакаин-8,1-5-8мин; прокаин-8,9-14-18мин.

Структура и активность МА. Присоединение бутиловой группы к ароматическому звену молекулы прокаина повышает его липофильность и связывание с протеинами. Это сопровождается усилением обезболивающего действия препарата и удлинением продолжительности его действия (тетракаин). Присоединение бутиловой группы к аминному концу молекулы мепивакаина трансформирует этот препарат, делая его еще более липофильным и прочно связывающимся с протеинами. Этот новый препарат (бупивакаин) обладает более мощным и продолжительным действием. Если в молекулу лидокаина ввести пропил вместо этиловой группы на аминном конце и этиловую группу к углероду промежуточной цепи, получаем препарат этидокаин. Последний лучше растворим в липидах, прочнее связывается с белками, обладает более выраженным и стойким местным анестезирующим действием.

Метаболизм. Эфиросодержащие препараты гидролизируются в плазме под действием псевдохолинэстеразы, а аминосодержащие соединения разрушаются ферментами печени. Парааминобензойная кислота - аллергические реакции – метаболит эфиросодержащих препаратов.

Классификация анестезирующих препаратов в зависимости от их активности:

· Препараты слабой обезболивающей активности и кратковременного действия - прокаин и хлоропрокаин.

· Препараты промежуточной обезболивающей активности и средней продолжительности действия - лидокаин, мепивакаин и прилокаин.

· Препараты высокой обезболивающей активности и большой продолжительности действия - тетракаин, бупивакаин и этидокаин.

В отношении сроков наступления своего действия хлоропрокаин, лидокаин, мепивакаин, прилокаин и этидокаин относятся к препаратам, дающим быстрый эффект. Бупивакаин причисляют к препаратам промежуточного действия, а прокаин и тетракаин - к препаратам, замедленно вызывающим обезболивание.

ПЭ. ЦНС - головокружение, нарушения зрения и слуха, остановка дыхания или кровообращения. Судороги синусовая брадикардия. Аллергические реакции. Факторы риска.ПЭ. Особенно чувствительны к токсическому влиянию бупивакаина на ССС беременные. К факторам риска также относятся: нарушения газового состава крови (гипоксемия, гиперкапния), КОС (ацидоз), нарушение функции печени и/или почек, гипопротеинемия, анемия, гиповолемия.

Виды местной анестезии:

1. терминальная (поверхностная, аппликационная анестезия) смазывание кожных покровов и слизистых оболочек, закапывание, орошение – дикаин, кокаин, анестезин, лидокаин.

2. инфильтрационная анестезия - пропитывание раствором анестетика тканей в области будущего операционного доступа – новокаин, тримекаин, мепивакаин, ультракаин, лидокаин.

3. проводниковая (регионарная) анестезия - прерывание проводимости по нервному стволу – артикаин, мепивакаин, тримекаин, бупивакаин, лидокаин

4. эпидуральная и каудальная анестезия используется при оперативных вмешательствах на органах малого таза, промежности, нижних конечностей.

5. субарахноидальная (спинальная) анестезия широко используется при оперативных вмешательствах на органах малого таза, промежности, нижних конечностей и др.

6. внутрикостная анестезия применяется при операциях на конечностях.

7. новокаиновые блокады. при ряде заболеваний или травмах для хорошего обезболивания показаны новокаиновые блокады.

Дата добавления: 2015-07-10