Этиология и патогенез острых лейкозов

Этиология лейкозов до настоящего времени неясна, хотя известны некоторые факторы, предрасполагающие к их развитию. Ионизирующее излучение в достаточно больших дозах (свыше 1 Дж/кг, или 100 рад) вызывает повышение заболеваемости острым и хроническим миелолейкозом. Об этом свидетельствует большое число случаев острого миелобластного лейкоза среди лиц, переживших ядерный взрыв в Японии (1945), и хронического миелолейкоза у больных лимфогранулематозом, раком различной локализации, подвергнутых лучевой терапии. При всех лейкозах, возникших в результате воздействия ионизирующего излучения, в бластных клетках могут обнаруживаться признаки радиационного повреждения хромосом, например, кольцевидная хромосома, выявляющаяся в метафазных пластинках у больных эритремией с развившимся острым лейкозом после лечения радиоактивным фосфором.
Замечено, что среди лиц, имеющих профессиональный контакт с бензолом и некоторыми другими химическими веществами, чаще встречаются случаи заболевания лейкозами, обычно острым миелобластным и хроническим миелолейкозами. Цитотоксические лекарственные вещества, особенно алкилирующего действия, применяемые в химиотерапии опухолей, оказывают лейкозогенное действие. Описаны случаи развития острых нелимфобластных лейкозов у больных лимфогранулематозом, множественной миеломой, хроническим лимфолейкозом, неопухолевыми заболеваниями, при лечении лейкераном (хлорбутин), циклофосфаном, азатиоприном, мелфаланом, метотрексатом. Отмечено, что риск возникновения острых нелимфобластных лейкозов и хронического миелолейкоза выше при комбинированном применении цитостатиков и облучения.
При некоторых наследственных заболеваниях часто развиваются лейкозы. Так, у больных с синдромом Дауна (монголоидизм), острый лейкоз, обычно миелобластный, возникает в 20 раз чаще, чем у здоровых лиц. При многих других наследственных состояниях (анемия Фанкони, атаксия-телеангиэктазия, синдром Вискотта - Олдрича, наследственная нейтропения), которым свойственны анэуплоидия или тенденция к спонтанным разрывам хромосом, также отмечается повышение заболеваемости лейкозами, хотя частота их меньше, чем при синдроме Дауна. Лейкозы лимфатической природы встречаются у лиц, имеющих наследственные дефекты иммунитета. Наибольшее число случаев наследования лейкоза относится к хроническому лимфолейкозу, при котором наблюдается как доминантное, так и рецессивное наследование. В настоящее время получены доказательства способности вирусов вызывать лейкозы у ряда животных, включая приматов, однако окончательно вопрос о роли вирусов в происхождении лейкозов у человека не решен.
Предполагают, что острый лейкоз представляет клональную опухоль, т. е. возникает в результате опухолевой трансформации одной (редко более) гемопоэтической клетки, дающей начало опухолевому клону. Об этом свидетельствует обследование гетерозигот по Г-6-ФД с острым нелимфобластным и острым лимфобластным лейкозами. Природа молекулярного повреждения, лежащего в основе опухолевой трансформации нормальной клетки недостаточно ясна, однако она может быть связана с изменениями (аберрациями) хромосом, частых при лейкозах
. При дифференциальной окраске (метод поперечной исчерченности хромосом) изменения кариотипа у нелеченых больных острыми нелимфобластными лейкозами выявляют в 90 % случаев, определяется анэуплоидия с числом хромосом от 45 до 47, из структурных нарушений наиболее часты транслокации между хромосомами (t). Отмечена связь некоторых видов транслокаций с определенным типом лейкоза. Так, t (8; 21) характерна для острого миелобластного лейкоза, at (15; 17) наблюдается только при остром промиелоцитарном лейкозе и не встречается при других типах опухолей человека; оба вида транслокации не обнаруживались при конституциональных аномалиях.
У больных острым лимфобластным лейкозом изменения кариотипа наблюдаются примерно в 70 %.случаев; у взрослых больных чаще выявляются клетки с диплоидным набором хромосом, у детей - гиперплоидные клоны с числом хромосом более 50, наблюдаются транслокации (4; 11), (3; 22), (8; 14), (1; 19).
Предполагают, что специфические транслокации могут повлечь за собой опухолевый рост вследствие активации определенных клеточных генов (эквиваленты вирусных онкогенов). Отмечается совпадение локализации этих генов в хромосомах с точками разрывов хромосом, участвующих в неслучайных хромосомных перестройках при некоторых типах лейкозов.
Эти исследования дают основание считать, что лейкозы имеют генетическую мутационную основу; повышению мутабельности клеток способствуют воздействие ионизирующего излучения, химических агентов, вирусов, наследственные дефекты.
Основной функциональный дефект при остром лейкозе - нарушение клеточного созревания, когда вместо образования адекватного количества дифференцирующихся клеток (как при нормальном гемопоэзе) активно продуцируются молодые незрелые формы - близкие потомки стволовой клетки с высоким пролиферативным потенциалом. На скорость прогрессирования лейкоза влияет степень автономии лейкозных клеток, их независимость от регуляторных механизмов, которая проявляется в различной степени - некоторые лейкозные популяции разрастаются очень быстро, другие - в течение достаточно длительного времени.
Важным звеном патогенеза острого лейкоза является угнетение нормального кроветворения, механизм которого до конца неясен. Предполагают, что происходит ингибиция лейкозными клетками или их факторами нормальных предшественников, продукция которых выключается при увеличении лейкозной клеточной массы. Другой чертой острого и других видов лейкоза является ранняя диссеминация (метастазирование) лейкозных клеток по органам кроветворения с образованием колоний повсюду в кроветворной ткани.

Дата добавления: 2015-07-10