Резистентность к инфекциям и продуктам повреждения тканей. Физиологические защитные системы организма. Место иммунитета

Биологической основой освобождения многоклеточного организма от продуктов повреждения собственных клеток и от инфекций стали биохимические механизмы пищеварительной функции одноклеточных, т.е. ферментативные системы расщепления (протеазы, гидролазы), перекисного окисления, нитрования природных макромолекул до низкомолекулярных продуктов распада, которые клетка способна выбросить через мембрану во внешнюю среду. У многоклеточных во внутренней среде появились специализированные для расщепительно-литических процессов клетки (в первую очередь фагоциты, затем и все остальные лейкоциты общевоспалительного назначения), а также особые гуморальные ферментативные системы литического назначения в сыворотке крови и тканевых жидкостях (комплемент, лизоцим и др.). Это доиммунные механизмы физиологической резистентности к инфекциям и продуктам повреждения собственных клеток. Литические биохимические механизмы агрессивны по сути. Поэтому в норме они не могут постоянно пребывать в активном состоянии или даже в близкой готовности к активизации, иначе будут лизировать «все подряд». Вот для того чтобы распознать, в каком месте в организме и в какой момент времени надо «включить» санирующие литические механизмы, природа и создала новые клетки — лимфоциты с новой функцией — молекулярного распознавания. С лимфоцитами появился новый механизм биологической защиты от повреждённых клеток и от инфекций — иммунитет.

Одна из причин, по которым в иммунологии как научной дисциплине распространены разное толкование терминов и не всегда точное их употребление даже специалистами, лингвистическая. Основной поток научной информации в этой области знаний в XX–XXI в. идёт на английском языке, который по сравнению с латинским и русским языками меньше «заботится» о взаимно однозначном соответствии термина и явления природы или объекта. Поэтому то, что привычно устраивает англоязычное мышление, не всегда удовлетворяет русскоязычной логике. Например, в английском языке используют термин «врождённый иммунитет» (innate [natural] immunity). Под этим понимают то, что мы назвали доиммунными механизмами резистентности, а именно это вполне определённый перечень клеток, молекул и физиологических механизмов (бактерицидные ферменты биологических жидкостей, фагоцитоз, система комплемента и т.п.). Однако не эта материя лежит в основе практики античных китайцев, греков, оспоинокуляторов, работ современных иммунологов. То, что лежит в основе практики античных китайцев и остальных перечисленных выше исследователей, в современном английском называют приобрётенным иммунитетом (acquired immunity).

Для удовлетворения потребностей русскоязычной логики, а также следуя представлениям древних, мы предлагаем называть материю, которая в английском названа innate immunity, не иммунитетом, а резистентностъю с указанием конкретного определения (прилагательного) — системы комплемента, лизоцима, фагоцитоза, эозинофильной цитотоксичности и т.д. А иммунитетом называть то биологическое свойство, которому соответствуют глагол — иммунизировать, существительное — иммунизация, прилагательное — иммунный. За этим свойством «стоит» особая система особых клеток—лимфоцитов, развившихся в эволюции позже тех клеток и их продуктов, которые обеспечивают врождённую резистентность (к инфекциям и инвазиям).

Эта система и есть иммунная система. Анатомический синоним иммунной системы — лимфоидная система. И эти особые, эволюционно новые клетки с новым уникальным свойством — молекулярного распознавания — лимфоциты и только они. Кстати, лимфоциты и их свойства, включая генерацию разнообразия Рц, также врождённые, т.е. генетически предопределённые. То, что попадание патогена в организм индуцирует размножение лимфоцитов и усиленный (вторичный) ответ при повторном попадании того же патогена, есть биологический механизм функционирования системы лимфоцитарного иммунитета, а не свойство генетической врождённости/приобрётенности.

Лимфоциты взаимодействуют со всеми клетками системы крови, сосудов, по которым и через стенку которых лимфоциты попадают в ткани. Лимфоциты способны вступать в контакты со всеми клетками организма. Лимфоциты через специальные Рц воспринимают информацию от нервной системы, эндокринной системы, об уровне глюкозы в крови и т.д.

Но это не значит, что иммунная (лимфоцитарная) система сливается до неразличимости со всем организмом и в список иммуноцитов надо включать клетки эндотелия венул, фибробласты рыхлой соединительной ткани и т.д. У лимфоцитарного иммунитета есть вполне конкретные и ясные свойства, по которым он может быть идентифицирован как особое биологическое свойство многоклеточных организмов. Лимфоциты функционируют не сами по себе, где-то вне организма, следовательно, их взаимосвязи с другими клетками, тканями и органами в целостном организме — единственно возможная реальность. Более того, лимфоцит, специально дифференцированный для уникальной функции распознавания, все свои клеточные «силы» отдает именно этой функции, а доведение дела защиты организма от того, что распознал лимфоцит, он «передает» другим клеткам [за исключением только цитотоксических лимфоцитов — T и NK (нормальных киллеров)].

Эти конкретные взаимосвязи мы проследим в той мере, в которой они известны в настоящее время.

Чтобы понять место иммунитета, ещё раз вспомним и рассмотрим способы (механизмы, уровни) защиты от инфекций, имеющиеся у человека.

· Покровные ткани (кожа, слизистые оболочки).

· Микробоцидные экзосекреты (соляная кислота желудка, бактерицидные компоненты слюны, литические пищеварительные ферменты кишечника и т.п.).

· Сосудистые реакции с целью не пропустить во внутреннюю среду внешние факторы (быстрый локальный отёк в очаге повреждения).

· Белки острой фазы — C–реактивный белок и связывающий маннозу лектин (СМЛ). Их синтезируют клетки печени (гепатоциты). Эти белки обладают способностью (и предназначены для этого) связывать широко распространённые бактерии, вирусы и одноклеточные грибы, попавшие в кровь. На фагоцитах есть специальные Рц, связывающие комплексы микроорганизмов с белками острой фазы, т.е. белки острой фазы являются опсонинами.

· Доиммунный (или первичный) фагоцитоз микробных тел нейтрофилами и макрофагами. Этот способ клеточной защиты происходит от пищеварительной функции одноклеточных организмов. Одна и та же клетка — фагоцит будет пытаться поглотить с целью переваривания разные предложенные ей объекты.

· Лимфоцитарный иммунитет.

· Ментальная поведенческая защита (избегать контактов с заражёнными, мыть руки, правильно стерилизовать медицинские инструменты, одеваться по погоде и т.п.).

Предметом иммунологии как отдельной науки являются не все перечисленные способы защиты организма от инфекций, а в первую очередь лимфоцитарный иммунитет и тесно связанные с ним филогенетически, онтогенетически и морфологически фагоцитоз, белки острой фазы и сосудистые реакции, которые совместно осуществляют такую объединенную защитную реакцию, которую называют воспалением. Каждый отдельный способ защиты от инфекций является предметом изучения других наук (психологии, психиатрии, социологии, педагогики, юриспруденции, дерматологии, гастроэнтерологии и т.д.). При этом, имея дело с конкретным пациентом, врачу следует твёрдо помнить, что организм един и поэтому в каких-то ситуациях полезен, необходим, а подчас и единственно возможен только системный анализ.

Чтобы понять, чем лимфоцитарный иммунитет отличается от других (доиммунных) биологических защитных механизмов, например от фагоцитоза (гидролитических ферментов, радикалов–окислителей и т.п.), необходимо понять, чем отличается распознавание Аг лимфоцитами от распознавания объектов воздействия фагоцитами (ферментами, радикалами и т.п.). В подробностях это описано в главах 3–7 и др. Отличия лимфоцитов в их отношениях с Аг от других клеток и молекул защитного назначения количественные и уже вследствие этого имеют особое качество. Любое биологическое распознавание — это комплементарные взаимодействия двух молекул. Комплементарными называют нековалентные взаимодействия молекул, в которых участвуют 4 типа химических связей — ионные, водородные, ван-дер-ваалъсовы и гидрофобные. Сила связи молекул характеризуется константой диссоциации. Сильные комплементарные взаимодействия называют специфичными, слабые — неспецифичными.

Все клетки многоклеточных организмов, кроме лимфоцитов, претерпевают в онтогенезе консервативную дифференцировку от клетки–предшественницы (зиготы или стволовых клеток регенерирующих тканей) до зрелой функционирующей специализированной клетки. При этом, например, разные макрофаги в одном организме отличаются друг от друга возрастом (стадией развития), степенью активации, макрофаги разной локализации имеют особенности тканевой морфологии. Но если учесть эти различия и «привести их к общему знаменателю», то все макрофаги потенциально способны распознавать одно и то же, так как на поверхности всех макрофагов потенциально экспрессируется одно и то же множество Рц (см. главу 3).

И только лимфоциты дифференцируются так, что на разных лимфоцитах (и их митотических потомках, совокупность которых называют клоном лимфоцитов) экспрессируются разные антигенраспознающие Рц. Общее число вариантов антигенраспознающих Рц лимфоцитов оценивают по-разному — от 10¹⁸ до 10⁹ на организм млекопитающего. Сколько разных Аг потенциально может связать один вариант Рц лимфоцита для Аг? Сколько вариантов Рц для Аг на одном лимфоците? В течение последних примерно 50 лет исходили из постулата, что для каждого варианта Рц лимфоцита потенциально существует один свой Аг. Это соотношение идеализировали до «один к одному» с оговоркой о перекрестной реактивности, в основе которой предполагают гомологию структуры молекул разных Аг. Полагали также, что на единичном лимфоците имеется единственный вариант Рц для Аг. Именно этим объясняли суть иммунологической специфичности.

Явление иммунологической специфичности не «отменяют» и сейчас. Но в последние годы появились новые методы исследования вопроса о специфичности Рц лимфоцита для Аг, и в работах 1996–1999 гг. нескольких солидных научных коллективов (в том числе лауреата Нобелевской премии Питера Дохерти) было показано, что специфичность лимфоцита по Аг не «один к одному». Рц живой и гибкий и способен устанавливать комплементарные контакты ионными, водородными, ван–дер–ваальсовыми и гвдрофобными связями со множеством Аг. Подсчитать число конкретных Аг, которые может связать конкретный Рц, в принципе невозможно, как невозможно опытным путём перебрать все вещества на Земле и в Космосе. Поэтому оценки ориентировочные и колеблются от 10³ до 10⁷ разных Аг на один вариант Рц. Но в каждом конкретном случае исследователи и врачи имеют дело с конечным и небольшим числом различных веществ, по отношению к которым оценивают реактивность антигенраспознающих Рц лимфоцитов. Например, при получении моноклональных гибридомных АТ исследуют их связывание, кроме целевого Аг, ещё всего лишь с несколькими посторонними молекулами и отбирают только такие АТ, которые связывают заданный Аг и не связывают несколько других. Поэтому в «локальных» работах с конкретным материалом можно исходить из привычных представлений — «одному Аг одно АТ» (или T–лимфоцит). Но при анализе более сложных систем адекватным является как раз современное представление о множественной специфичности антигенраспознающих Рц лимфоцитов.

Антигены

Самое простое и по сути точное определение Аг — это определение его как некоего вещества, которое по своей химической природе способно связать какие–либо антигенраспознающие Рц лимфоцитов — T или В. Тем не менее оно недостаточно удовлетворяет прикладным интересам биологов, иммунологов и врачей разных специальностей. Чтобы лимфоциты имели возможность что–либо распознавать во внутренней среде, человек сначала должен нечто ввести в организм или констатировать самопроизвольное попадание этого нечто в организм. Процедуру введения Аг в организм называют иммунизацией. В патологическом аспекте аллергологи иммунизацию называют сенсибилизацией. Ту форму вещества, которую вводят в организм с целью индукции иммунного ответа, называют иммуногеном или, что бывает чаще, тоже Аг. Таким образом, в прикладном смысле Аг называют вещества или те формы веществ, которые при введении во внутреннюю среду организма способны индуцировать на себя иммунный ответ в виде выработки специфических АТ и/или иммунных T–лимфоцитов. Это не те же самые формы, которые способны связывать, например, Рц T–лимфоцитов для Аг. Другие клетки — антигенпредставляющие (АПК), предварительно перерабатывают внутри себя иммуноген, превращая его в «видимую» для T–лимфоцита форму — комплекс пептида с молекулами MHC. Иммуноглобулины (АТ) же в отличие от T–лимфоцитов способны распознавать, т.е. связывать, эпитопы на нативных, непереработанных молекулах веществ. Какие же формы внешних веществ способны индуцировать иммунный ответ в организме млекопитающих, т.е. являются Аг в прикладном смысле? Опыт показывает, что иммуногенны достаточно крупные молекулы с молекулярной массой в несколько десятков тысяч дальтон, но в конкретных случаях можно индуцировать иммунный ответ и на относительно небольшие молекулы с относительной молекулярной массой порядка сотен. По химической природе иммуногенны белки, полисахариды, фосфолипиды и их комбинации. Можно получить специфические АТ, связывающие малые молекулы, например, ароматических веществ, но для этого перед введением в организм животного эти малые молекулы необходимо конъюгировать с какой–либо макромолекулой. Малую молекулу в данном случае называют гаптеном, макромолекулу — носителем.

Главным свойством, определяющим, может или не может то или иное вещество быть Аг для данного организма, является способность этого вещества прочно связываться с клетками или/и межклеточным матриксом (т.е. тканями) данного организма и при этом быть доступным для распознавания лимфоцитами.

В прикладных аспектах Аг (точнее, иммуногены) классифицируют в соответствии с теми свойствами, которые важны для конкретного прикладного аспекта. Например, аллергологи классифицируют Аг (аллергены) на пищевые, пыльцевые, эпидермальные, бытовые, инсектные и т.п., т.е. в соответствии с источником происхождения и путями попадания в организм человека. Врачи, занимающиеся профессиональными болезнями, выделяют иммуногенные вещества «на рабочем месте»: латекс, красители, ксенобиотики и т.д. Трансплантологи классифицируют тканевые Аг на алло–, ксено– или сингенные, ткане–, органоспецифичные. Микробиологи классифицируют Аг микроорганизмов в соответствии с таксономической классификацией последних на видо–, типо–, подтипо– и группоспецифичные и т.д. Онкологи выделяют опухолеспецифичные Аг, раково-эмбриональные Аг, маркёрные Аг. Биологи, занимающиеся морфогенезом, выделяют стадиоспецифические тканевые Аг, эмбриоспецифические Аг. И так в любой частной специальности вещества, способные индуцировать иммунный ответ, классифицируют по признакам, имеющим наибольшее значение именно для данной специальности.

Индукция иммунного ответа — сложный физиологический процесс. На одну и ту же форму иммуногена в одном и том же организме можно индуцировать иммунный ответ разной интенсивности в зависимости от применения или неприменения неких сопутствующих воздействий. Речь идёт об адъювантах — веществах, способных усиливать иммунный ответ на заданный иммуноген. Адъювантными свойствами обладают вещества, способные индуцировать доиммунное воспаление в тканях, а медиаторы доиммунного воспаления — цитокины дендритных клеток, макрофагов, фибробластов, кератиноцитов (TNF–a, ИЛ–1, ИЛ–12 и др.) способствуют развитию реакций лимфоцитарного иммунитета, т.е. собственно иммунного ответа. Классическими адъювантами являются адъювант Фройнда (смесь вазелиновых масел с инактивированными микобактериями туберкулёза — это полный адъювант или без микобактерий — это неполный адъювант), гидроокись алюминия (алюминиевые квасцы), мурамилди– или трипептиды — синтетические аналоги компонентов бактериальных стенок. Большое количество работ выполнено отечественными исследователями в Институте иммунологии МЗ РФ по разработке новых полимерных синтетических адъювантов или носителей на основе поливинилпиридинов, азоксимера и других соединений полиэлектролитной/полиионной природы.

Как будет показано в дальнейшем, Аг могут быть вовсе не только чужеродные, но в той же, если не в большей мере и молекулы своего собственного организма. Антигенраспознающий Рц лимфоцита формируется в процессе дифференцировки, которую называют иммунопоэзом. Иммунопоэз большинства лимфоцитов происходит во внутренней среде организма, без доступа экзогенных субстанций, на территории лимфопоэтических органов (костного мозга, тимуса, барьерных слизистых оболочек). Таким образом, дифференцировка и отбор антигенраспознаюших Рц, в том числе предназначенных для связывания потенциальных чужеродных Аг, проходят при взаимодействиях исключительно со своими эндогенными антигенами.

Конкретные исследования показывают, что по природе Аг, т.е. то, что распознаёт иммунная система, а именно антигенраспознающие Рц лимфоцитов — это молекулы наружных мембран клеток и клеточные продукты, секретированные из клетки. По биохимической природе Аг относятся к белкам, их производным — гликопротеинам, липопротеинам. Кроме того, Аг бывают чистые углеводы, липополисахариды, фосфорилированные производные различных органических молекул.

Иммунитет не контролирует собственно генетический гомеостаз организма. Геном как таковой не объект действия для иммунитета. Иммунная система по своей природе распознаёт то, что в классической генетике называют фенотипом, т.е. молекулы поверхности клеток и межклеточного матрикса.

Дата добавления: 2015-10-28