Клінічна фармакологія глюкокортикостероїдів і стабілізаторів мембран опасистих клітин

Глюкокортикоїди (ГКС) – гормони кіркової речовини наднирникових золоз, що впливають на всі види обміну речовин.

Глюкокортикоїдна терапія в пульмонології використовується в 2 варіантах: як системна терапія (парентеральна й ентеральна) і у вигляді інгаляційних середників (місцева терапія).

Системна терапія ГКС проводиться лише за строгими показаннями при дуже важкому перебігу бронхіальної астми, при відсутності ефекту від інших методів лікування; кортикозалежній бронхіальній астмі (коли хворий тривалий час отримує ГКС і в даний момент відмінити їх неможливо); при астматичному статусі й комі при БА (ГКС застосовують парентерально).

В основі механізму дії системних ГКС лежить стабілізація мембрани тучних клітин, попередження їх дегрануляції і виходу медіаторів алергії та запалення, блок утворення IgE, стабілізація лізосомальних мембран і зменшення виходу лізосомальних ферментів, які пошкоджують бронхопульмональну систему, пригнічення судиннопоширюючої дії гістаміну, збільшення кількості й чутливості β-адренорецепторів бронхів до бронходилятуючої дії адреноміметиків, зменшення набряку слизової оболонки, підвищення активності ендогенних катехоламінів.

Розрізняють 2 види пероральних/ін’єкційних ГКС: природні – гідрокортизон, кортизон - та синтетичні – преднізолон, дексаметазон, полькортолон, тріамцинолон, метилпреднізолон, солюмедрол й інші.

Побічні дії системної ГКС терапії: див.розділ 4.9.

Інгаляційні ГКС (ІГКС) рекомендують застосовувати, починаючи з 2-го ступеня перебігу бронхіальної астми (тяжкість перебігу астми від легкого персистуючого і вище), причому початкова доза ІГКС повинна бути високою і перевищувати 800 мкг / добу, при досягненні стабілізації стану дозу слід поступово знижувати до мінімальної ефективної, низької дози.

У хворих з помірно важким перебігом або загостренням БА добова доза ІГКС при необхідності може бути збільшена і перевищувати 2 мг на добу або ж лікування може бути доповнено довгостроково діючими β₂-агоністами - сальметеролом, формотерол або пролонгованими препаратами теофіліну.

Тривале лікування ІГКС покращує або нормалізує функцію легенів, зменшує денні коливання пікової швидкості видиху і потребу в системних глюкокортикостероїдіах, аж до повного їх скасування. Більш того, при тривалому застосуванні ІГКС запобігається антиген-індукований бронхоспазм і розвиток незворотної обструкції дихальних шляхів, а також знижується частота загострень, госпіталізацій і смертність.

Протизапальний ефект пов'язаний з інгібуючою дією ІГКС на клітини запалення і їх медіатори, включаючи продукцію цитокінів (інтерлейкінів), прозапальних медіаторів та їх взаємодії з клітинами-мішенями. ІГКС впливають на всі фази запалення, незалежно від його природи, при цьому ключовою клітинною мішенню можуть бути епітеліальні клітини дихальних шляхів. ІГКС прямо або побічно регулюють транскрипцію генів клітин-мішеней. Вони збільшують синтез протизапальних білків (ліпокортину-1) або знижують синтез прозапальних цитокінів - інтерлейкінів (ІЛ-1, ІЛ-6 та ІЛ-8), фактору некрозу пухлин (TNF-α), гранулоцитарно-макрофагального колонієстимулюючого фактора (ГМ / КСФ).

ІГКС суттєво змінюють клітинний імунітет, зменшуючи число Т-клітин, здатні придушити реакції гіперчутливості уповільненого типу без зміни вироблення антитіл В-клітинами. ІГКС збільшують апоптоз і знижують кількість еозинофілів шляхом інгібування ІЛ-5. При тривалій терапії хворих на бронхіальну астму ІГКС значно знижується кількість тучних клітин на слизових дихальних шляхів. ІГКС знижують транскрипцію генів запальних білків, включаючи індуковані циклооксигеназу-2 і простагландин А₂, а також ендотелін, призводять до стабілізації клітинних мембран, мембран лізосом і зменшення проникності судин.

ІГКС зменшують бронхіальну гіперактивність. ІГКС покращують функцію β₂-адренорецепторів (β₂-АР) як шляхом синтезу нових β₂-АР, так і підвищуючи їх чутливість. Тому ІГКС потенціюють ефекти β₂-агоністів: бронходилятацію, інгібіцію медіаторів тучних клітин і медіаторів холінергічної нервової системи, стимуляцію епітеліальних клітин зі збільшенням мукоциліарного кліренсу.

ІГКС відрізняються від системних ГКС в основному фармакокінетичними властивостями: ліпофільністю, швидкістю інактивації, коротким періодом напіввиведення (Т_1/2) з плазми крові. Інгаляційне застосування створює високі концентрації препаратів у дихальних шляхах, що забезпечує максимально виражений місцевий (бажаний) протизапальний ефект і мінімальні прояви системних (небажаних) ефектів.

Протизапальна (місцева) активність ІГКС визначається наступними властивостями: ліпофільністю, здатністю препарату затримуватися в тканинах; неспецифічною (нерецепторною) тканинною спорідненістю і спорідненістю до ГКС, рівнем первинної інактивації в печінці і тривалістю зв'язку з клітинами-мішенями.

ІГКС швидко всмоктуються з клітинних мембран шлунково-кишкового тракту і дихальних шляхів. Лише 10-20% інгальованої дози відкладається в ротоглотковій ділянці, проковтується і після абсорбції потрапляє в печінковий кровотік, де велика частина (≈80%) інактивується, тобто ІГКС піддаються ефекту первинного проходження через печінку. У системний кровотік вони надходять у вигляді неактивних метаболітів.

З іншого боку, приблизно 20% від номінально прийнятої дози, що надходить у дихальні шляхи, швидко всмоктується і поступає в легеневий, тобто в системний кровотік і створює інгаляційну, легеневу біодоступність, яка може надавати позалегеневі, системні небажані ефекти, особливо при призначенні високих доз ІГКС. При цьому велике значення має тип інгалятора.

Більше того, при порівняльному дослідженні біодоступності дозованих аерозолів БДП, що містять фреон (Ф-БДП) або без нього (БФ-БДП), виявлено перевагу місцевої легеневої абсорбції над системною оральною при використанні препарату без фреону: співвідношення "легенева/оральна фракції" біодоступності становило 0,92 (БФ-БДП) проти 0,27 (Ф-БДП). Ці результати свідчать про те, що для еквівалентної відповіді повинні бути нижчі дози БФ-БДП, ніж Ф-БДП.

Ліпофільность є ключовим компонентом для прояву селективності і часу затримки препарату в тканинах, оскільки вона сприяє накопиченню ІГКС в дихальних шляхах, уповільнює їх вивільнення з тканин, що збільшує спорідненість і подовжує зв'язок з ГКС. Високоліпофільні ІГКС (будесонід) швидше і краще захоплюються і затримуються в тканинах дихальних шляхів у порівнянні з неінгаляційним ГКС - гідрокортизоном і дексаметазоном, призначеним інгаляційно, що можливо пояснює незадовільну антиастматичну активність і селективність останніх.

Стабілізатори мембран опасистих клітин -цепротиалергічні засоби, які інгібують вивільнення медіаторів запалення із різних клітин, що знаходяться в просвіті бронхіального дерева і в слизовій оболонці бронхів. При локальному застосуванні на рівні бронхіального дерева володіють протизапальною дією, попереджують вивільнення гістаміну, лейкотрієну C₄, простагландину D₂ й інших біологічно активних речовин із популяції опасистих клітин й інших клітин, які приймають участь у запальній реакції бронхів. Не володіють бронходилятуючою і антигістамінною активністю. Тривале безперервне застосування зменшує гіперреактивність бронхів, покращує дихальну функцію, зменшує інтенсивність і частоту виникнення приступів ядухи і вираженості кашлю. Дана група препаратів не призначена для зняття гострого бронхоспазму!!! Сюди відносяться кетотіфен і похідні кромону – кромогліциєва кислота і недокроміл.

Протипокази: гіперчутливість, вагітність, лактація.

Стабілізатори мембран опасистих клітин слід застосовувати тривало, на початку терапії не можна зразу відміняти протиастматичні й профілактичні ЛС, які хворий приймав раніше. Пацієнта потрібно проінструктувати відносно регулярного прийому цих препаратів на відміну від ЛС, які використовуються епізодично для зняття приступу бронхіальної обструкції. Відміняти стабілізатори мембран тучних клітин потрібно поступово протягом 2-4 тижнів, причому в цей періоди можливий рецидив захворювання. Під час лікування кетотіфеном у дітей старшого віку і дорослих необхідно уникати занять, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкості психо-моторних реакцій.

Побічна дія: див. розділ 4.9.

Дата добавления: 2015-10-24