Роль ФЛ А2 в образ простогл, тромбокс, лейкотр.ЦОГ1,ЦОГ2,ЛОГ,их ингиб.

Фосфолипаза А2 отщепляет ненасыщенные жирные кислоты, которые могут быть предшественниками биологически активных веществ.

Биосинтез простагландинов осуществляется при участии лабильных промежуточных продуктов, одним из которых является LASS (лабильное агрегирующее стимулирующее вещество), которое синтезируется с большой скоростью (30—60 с), под влиянием коллагена или тромбина после добавления арахидоновой кислоты. В небольшой концентрации LASS вызывает обратимую агрегацию без реакции высвобождения, в более высоких концентрациях — необратимую агрегацию и реакцию высвобождения, регистрируемую по выходу серотонина. Действие LASS заметно усиливается под влиянием PGE2, a PGEi и теофиллин ингибируют действие этого соединения.

В фосфолипидах мембраны тромбоцитов, кроме арахидоновой кислоты, содержится значительное количество линолевой и олеиновой кислот, поэтому можно было предположить, что они будут высвобождаться наряду с арахидоновой кислотой и лимитировать образование простагландинов и тромбоксанов. Однако показано, что активная фосфолипаза А2 в тромбоцитах человека избирательно высвобождает арахидоновую кислоту, и указанные жирные кислоты не играют регулирующей роли в превращениях арахидоновой кислоты. По-видимому, фосфолипаза А2 является ключевым ферментом при превращениях арахидоновой кислоты и этот этап является пусковым в образовании простагландинов и тромбоксанов.

Наиболее важный механизм НПВС связан с угнетением синтеза циклооксигеназы (ЦОГ) и липооксигеназы (ЛОГ) — ключевых ферментов метаболизма арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота входит в состав мембранных фосфолипидов и высвобождается под влиянием фермента фосфолипазы А2. ЦОГ и ЛОГ катализируют дальнейшее превращение арахидоновой кислоты. К продуктам их метаболизма относятся циклические эндоперекиси, простагландины (ПГ), тромбоксан (ТХА2), лейкотриены (ЛТ) и др. ПГ вырабатываются многими клетками и относятся к числу важнейших паракринных и аутокринных медиаторов. Ряд ПГ является медиаторами и модуляторами воспаления и вызывают расстройства циркуляции, развитие отека, повышение болевой чувствительности, гипертермию, а также катализируют высвобождение других медиаторов воспаления (гистамина, серотонина, брадикинина и др.). Провоспалительные эффекты ПГ потенцируются действием свободных радикалов, образующихся при ферментативном окислении арахидоновой кислоты. Активация свободнорадикального окисления (СРО) способствует высвобождению лизосомальных ферментов, что приводит к дальнейшей деструкции клеточных мембран. Тромбоксан является фактором агрегации тромбоцитов, сужает сосуды. Простациклин, образующийся из поврежденной сосудистой стенки, уменьшает агрегацию и адгезию тромбоцитов, расширяет сосуды.

Одним из важнейших достижений фармакологии стало открытие существования двух основных изоформ ЦОГ: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 является структурным ферментом, синтезируется в большинстве клеток здорового организма (исключая эритроциты) и катализирует образование физиологичных ПГ, тромбоксана и простациклина, которые занимают важное место в регуляции ряда физиологических процессов в организме, таких как защита слизистой ЖКТ, обеспечение почечного кровотока, регуляция сосудистого тонуса, свертывания крови, костный метаболизм, рост нервной ткани, беременность, процессы регенерации и апоптоза. Предполагается также существование еще одной изоформы ЦОГ — ЦОГ-3. Предполагаемая ЦОГ-3 экспрессируется в головном мозге, также влияет на синтез ПГ и играет роль в развитии боли и лихорадки. однако в отличие от других изоформ не оказывает влияния на развитие воспаления. Активность ЦОГ-3 ингибируется ацетаминофеном (парацетамолом), который оказывает слабое влияние на ЦОГ-1 и ЦОГ-2.

Согласно принятой концепции, угнетение ЦОГ-2 является важнейшим аспектом механизма противовоспалительного действия НПВС, а подавление ЦОГ-1-зависимого синтеза ПГ связано с основными побочными эффектами НПВС (поражение ЖКТ, нарушения почечного кровотока и агрегации тромбоцитов и др.). Различные представители НПВС отличаются не только по химическому строению и особенностям фармакодинамики, но и по степени влияния на различные изоформы ЦОГ. Например, ацетилсалициловая кислота, индометацин, пироксикам, ибупрофен ингибируют ЦОГ- 1 в большей степени, чем ЦОГ- 2. Наиболее широко применяемый НПВС диклофенак в одинаковой степени угнетает оба изофермента. К селективным или избирательным ингибиторам ЦОГ-2 относят нимесулид, мелоксикам, набуметон. однако необходимо учитывать, что с повышением дозы их селективность в значительной степени ослабляется. Высокоселективными или специфическими ингибиторами ЦОГ-2 являются коксибы: целекоксиб, рофекоксиб, валдекоксиб, парекоксиб, лумиракоксиб, эторикокосиб и др.

Свободнорадикальное окисление – важный и многогранный биохимический процесс превращений кислорода, липидов, нуклеиновых кислот, белков и других соединений под действием свободных радикалов. Свободные радикалами (СР) представляют собой соединения, имеющие неспаренный электрон на наружной орбите и обладающие высокой реакционной способностью. К числу первичных СР относятся супероксидный анион-радикал, окись азота, а вторичными СР являются гидроксильный радикал, синклетный кислород, перекись водорода, пероксинитрит. Образование СР тесно связано, с одной стороны, с появлением свободных электронов при нарушениях процессов окисления в дыхательной цепи, превращении ксантина, синтезе лейкотриенов и простогландинов. Эти реакции зависят от активности ксантиноксидазы, дегидроротатдегидрогеназы, льдегидоксидазы, холестериноксидазы, ферментов цитохрома Р-450.

**Химические соединения, в составе которых кислород имеет промежуточную степень окисления, имеют высокую реакционную способность и называются АКТИВНЫМИ ФОРМАМИ КИСЛОРОДА

** Синтез супероксид - аниона инициируется ангиотензином II, который образуется из ангиотензина I под действием ангиотензинпревращающего фермента.

**Оксид азота образуется при окислении L-аргинина под действием NO-синтетазы при участии кальмодулина.Супероксид - анион может восстанавливать Fe3+ в Fe2+, при взаимодействии которого с перекисью водорода, перекисями липидов и гипохлоритом образуются высокотоксичные вторичные радикалы. Из всех СР наибольшей активностью обладают гидроксильный радикал и пероксинитрит.Свободнорадикальное окисление (СРО) необходимо для нормального функционирования организма. Об этом свидетельствует, в частности, потребление более 5% кислорода на образование супероксидного анион – радикала. СРО способствует уничтожению отживших клеток, элиминации ксенобиотиков, предупреждает злокачественную трансформацию клеток, моделирует энергетические процессы за счет активности дыхательной цепи в митохондриях, пролиферацию и дифференциацию клеток, транспорт ионов, участвует в регуляции проницаемости клеточных мембран, в разрушении поврежденных хромосом, в обеспечении действия инсулина.

Дата добавления: 2015-08-02