Белки теплового шока (БТШ). Основные группы белков теплового шока, их функции при повреждении клетки

Белки теплового шока (БТШ) — многофункциональные клеточные регуляторы, унаследованные нами, вероятно, от первых прокариотических клеток. По крайней мере, их структура консервативна, а их функции делают эти молекулы непременными участниками ответа на повреждение у различных клеток — от бактериальных до человеческих.

Впервые они были обнаружены в клетках дрозофил, подвергавшихся тепловому воздействию. Это, однако, не означает, что экспрессия данных белков специфична только для тепловой травмы, напротив, синтез может быть индуцирован различными воздействиями: воспаление, инфекция, гипоксия, химические повреждения клеток тяжелыми металлами, мочевиной, перекисью водорода, мышьяком и этиловым спиртом. Вместе с тем, повышенная экспрессия БТШ увеличивает и температурную устойчивость клеток, поэтому их название не случайно.

Считается, что БТШ могут представлять собой систему белковых клеточных детергентов и регуляторов ограниченного протеолиза. В этом качестве они способны поддерживать нативную конформацию синтезируемых в клетке белков, предохранять их от денатурации, либо способствовать протеолизу денатурированных белков.

БТШ синтезируются в небольших количествах и в норме могут, в частности, принимать участие в регуляции клеточной пролиферации, обеспечивая конденсацию хромосом при митозе. Пусковым сигналом для экспрессии повышенных количеств БТШ служит, по-видимому, протеолиз некоего сигнального фактора теплового шока. Продукты этого протеолиза или сам денатурированный белок действуют на промоторы генов БТШ и запускают их считывание. Синтез БТШ и их функции требуют затраты макроэргических соединений и, по-видимому; могут предохранять клетку от гибели вплоть до развития тяжелой тканевой гипоксии.

Выделяют 6 групп БТШ, различных по молекулярному весу и функциям:

1. высокомолекулярные, с молекулярной массой 100-110 кДа

2. Ш-90, с молекулярной массой от 83 до 90 кДа

3. Ш-70, с молекулярной массой от 66 до 78 кДа

Ш-60

Ш-40

6. низкомолекулярные, с молекулярной массой от 15 до 30 кДа

Наиболее высокомолекулярные БТШ взаимодействуют с рецепторами стероидных гормонов, предупреждая в отсутствие стероидов ассоциацию рецепторов с хроматином. Это может рассматриваться, как блокада осуществления стрессорных адаптационных программ до наступления стресса, который характеризуется высоким уровнем воздействия стероидных гормонов на клетки. В условиях стресса действие этой группы БТШ может служить предохранительным механизмом против избыточной стимуляции, а для некоторых клеток, где стероиды индуцируют запрограммированную гибель, например, для лимфоцитов — прямым «буфером», увеличивающим выживаемость.

БТШ hsp90 образует комплекс с рецепторами стероидов и увеличивает аффинность этих рецепторов. Более того, комплекс рецептора и данного БТШ способен связывать иммунофиллины — внутриклеточные мишени иммунодепрессантов типа циклоспорина. Возможно, это означает, что БТШ имеют прямое отношение к влиянию стресса на иммунитет.

БТШ 70 кДа считается центральным звеном во всей системе белков теплового шока. Его и близкие к нему по массе БТШ называют шаперонины (шапероны) — от английского «shape» — форма, так как они осуществляют поддержание нативной конформации белков и сопровождают белковые молекулы после трансляции в различные отсеки клетки и к месту образования макромолекулярных комплексов. Продукты ограниченного протеолиза самого БТШ-70 могут служить молекулярными сигналами для экспрессии других БТШ. При повреждении клетки синтезируемый БТШ-70 мигрирует в ядро и связывается с хроматином и ядрышком, взаимодействуя с топоизомеразой и гистонами. Предполагается, что это необходимо для предохранения от мутаций и обеспечивает условия для работы репаразной системы (либо через влияние на протеолиз белков хроматина, либо через восстановление конденсированного состояния хроматина). В цитоплазме белки, близкие к БТШ-70, индуцируются при повреждении клетки и взаимодействуют с микротрубочками и микрофиламентами, вероятно, стабилизируя цитоскелет и увеличивая устойчивость клеток к механическому повреждению, денатурации и агрегации цитоплазматических белков. Агрегация элементов цитоскелета, в частности, прекератиновых промежуточных филаментов, является характерным неспецифическим компонентом повреждения клеток, а указанные агрегаты входят в состав вещества, образуемого в поврежденной клетке и известного в патологической анатомии как «алкогольный гиалин», так как оно впервые было описано Меллори в виде особых телец в поврежденных гепатоцитах алкоголиков. По-видимому, с возрастом способность некоторых клеток, в частности, адренокортикоцитов, генерировать БТШ- 70, снижается, и это считают одним из возможных механизмов клеточного старения (М. Дж. Блейк и др., 1991).

БТШ-60 обладают высоким сродством к белкам, на поверхности которых есть элементы, характерные для несвернутых молекул (гидрофобные участки). Попадая в полость шаперона – 60, имеющего вид бочонка, белок связывается с гидрофобными радикалами апикальных участков шаперона-60. в специфической среде этой полости, в изоляции от других молекул клетки происходит перебор возможных конформаций белка, пока не будет найдена наиболее выгодная. Высвобождение белка со сформированной нативной конформацией сопровождается гидролизом АТФ в экваториальном домене. Если белок не нашел своей конформации, он вступает во вторичную связь с шапероном.

БТШ-40 также способны взаимодействовать после повреждения клетки с элементами хроматина и оказывать действие на осуществление клеточного цикла, а также повышать устойчивость клеток к некрозу, по крайней мере, в миокарде. Этот эффект лежит в основе феномена, названного Ф. З. Меерсоном «адаптационной стабилизацией структур», что проявляется в увеличении резистентности клеток к гипоксии и аутолизу после кратковременного стресса. Очевидно, что БТШ могут, по крайней мере, частично обуславливать неспецифическое повышение устойчивости организма к острой гибели, наблюдаемое при стрессе.

Низкомолекулярная группа БТШ представлена убиквитинами (от «ubiquitous» — вездесущий). Убиквитины могут рассматриваться, как рецепторы для специфических протеаз. Ядерные и цитоплазматические белки, к которым прикрепляются убиквитины, подлежат внелизосомальному протеолизу.

Ограниченный протеолиз, как способ каскадной активации тех или иных ферментативно-рецепторных систем, широко применяется в живых клетках. На ограниченном протеолизе, при котором продукт протеолитической реакции является ферментом, ускоряющим следующий шаг протеолиза, построена работа системы комплемента, свертывающей и противосвертывающей систем крови, кининовой системы. Возможно, убиквитинизация необходима для устранения денатурированных белков или запуска протеолитических сигнальных систем в поврежденной клетке. При повреждении клеток убиквитины могут запустить протеолиз и в клеточных ядрах, вызывая лизис гистонов, антионкобелка р53 и циклина внутри клеточных ядер.

Считается, что протеолиз гистонов может приводить к запуску ферментов-эндонуклеаз и фрагментации хроматина, протеолиз циклина может останавливать размножение дефектных клеток, а протеолиз белка р53 может приводить к его активации и срабатыванию программы клеточной смерти. Убиквитинизация белков хроматина и повышение синтеза убиквитинов обнаруживается при апоптозе клеток настолько регулярно, что некоторые патологи считают эти белки маркерами апоптоза. Таким образом, БТШ — элементы наиболее древних, неспецифических механизмов клеточной реактивности, БТШ способны оказывать цитопротекторное действие при повреждении, предохраняя клетку и от апоптоза и, в определенной степени, на ранних стадиях, до развития тяжелой гипоксии — также и от некроза. Весьма фундаментальным значением обладает тот факт, что работа системы БТШ способна как предохранять клетки от преждевременной запрограммированной гибели (БТШ-70), так и индуцировать ее - убиквитины. Повреждение способно индуцировать программы, устраняющие сами поврежденные клетки.

Список литературы: Основы патохимии / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов (Учебник пособие для студентов медицинских ВУЗов). – СПб., ЭЛБИ 2000. – 688 с.

Дата добавления: 2015-07-25