Бред и проблемы с памятью

Как говорилось выше, сигма-активность может модулировать холинергические рецепторы в мозге, что приводит к временному снижению их функционирования аналогично (но гораздо более безвредному) действию антихолинергиков - атропина, скополамина, циклизина (Marezine) и т.д. Известно, что холинергическая активность важна для запоминания, а многие ноотропы (Умные наркотики - "Smart Drugs") усиливают холинергическую функцию. Сигма-активность может на время понизить эффективность в некоторых холинергических рецепторах, что приводит к нарушению памяти и мыслительного процесса. Некоторые люди фактически отмечали, что DXM создает ощущение временной тупости (Тупые наркотики, а?), хотя это происходит не со всеми.

Многие биогенные аминовые системы, видимо, играют управляющую роль, и многие исследователи считают, что эти управляющие системы работают как "пусковые кнопки". Например, одна из теорий LSD говорит, что он изменяет "коэффициент усиления" распознающих нейросетей (вероятно, уменьшая торможение, хотя и иными путями, чем постулировано для диссоциативов). Как следствие, случайный шум (необходимый для работы любой нейросети) становится гораздо сильнее входящей сенсорной информации. Сенсорное распознавание становится все менее и менее точным - следовательно - галлюцинации.

Эффекты LSD почти наверняка более сложны, чем описано, но идея "пусковых кнопок" может быть справедливой и в этом случае. Если это так, то холинергические системы могут быть "пусковыми кнопками" для когнитивных сетей в той же мере, какими 5HT2A/5HT2C-системы являются для сенсорных нейросетей распознавания. Бред может быть просто когнитивным эквивалентом галлюцинаций. Или другими словами, разница между ощущением себя "похожим на цветок" и мыслями "Я и ЕСТЬ цветок" может быть ответом на вопрос какая нейросеть поражена.

Проблемы с памятью в некотором роде происходят из-за NMDA-блокады, хотя некоторые потребители кетамина отмечали, что DXM сильнее влияет на память, чем кетамин. Возможно, что вдобавок к наведению бредовых мыслей, ухудшение холинергических функций может быть виновно в проблемах с памятью. Это, разумеется, согласуется с эффектом галлюциногенных (delusional) антихолинергиков [как, например, тарен].

Между прочим, антихолинергики тоже воздействуют на ацетилхолиновые рецепторы, которые управляют работой сердца и дыханием (эти рецепторы, видимо, не управляются посредством сигма-активности). Рекреационное использование антихолинергиков может быть чрезвычайно опасным, приводя к коллапсу дыхания и сердечной недостаточности.

9.3. Почему у DXM существуют плато?

9.3.1. Плато 1-3: Совокупность рецепторов

На рисунке изображен вероятный эффект совокупности рецепторов. Заметьте - это качественный рисунок, а не количественный; настоящие уровни насыщения различных рецепторов для данной дозы DXM все еще практически неизвестны. Кривые означают уровни насыщения в PCP2, сигма1 и сайте связывания в открытом канале NMDA, полное насыщение соответствующего рецептора обозначено "уплощением" кривой. Ось Х -концентрация DXM; Y - процент насыщения рецепторов.

Между прочим, если вы знакомы с вещами подобного рода, вам может быть удобнее пользоваться координатами Lineweaver-Burk, но для непосвященных это может оказаться смущающим.

Из-за повышенного сродства к PCP2, сигма1 и NMDA-рецепторам соответственно (сигма2 не представлен), малая доза будет оказывать пропорционально больший эффект на PCP2-рецепторы, в то время как увеличение дозы приведет к насыщению этих рецепторов. Прием большего количества DXM не изменит уровень насыщения PCP2 существенным образом, а окажет влияние на другие рецепторы.

Более того, более слабые эффекты воздействия на PCP2-рецепторы может быть почти полностью сглажены эффектами сигма1 и NMDA-рецепторов (различные уровни насыщения показывают это). Это совершенно разумно, поскольку и сигма1 и NMDA-активность выявляют довольно сильное изменение поведения, последний в большей степени, чем первый.

Итак, первое плато может соответствовать доминированию PCP2-активности с некоторой сигма-активностью и небольшим эффектом NMDA-блокады; второе плато - сигма и некоторым NMDA-эффектам; третье - глубокой NMDA-блокаде.

Это, несомненно, упрощение, и не принимает во внимание индивидуальные отклонения в рецепторах. Некоторые люди могут иметь генетические варианты рецепторов, к которым DXM имеет более сильное (или слабое) сродство. Человек с PCP2-рецепторами, сильно связывающимися с DXM, может наслаждаться стимулирующими эффектами гораздо больше других.

К тому же, ионные каналы и сигма2-рецепторы в рисунке не указаны. Однако они, несомненно, вносят свой вклад, и некоторые люди утверждают, что есть плато и между первыми тремя. Они могут быть неярко выраженными и незаметными для большинства.

9.3.2. Четвертое Плато: Отключение чувств

А что происходит на четвертом плато? Ну, вот еще один маленький рисуночек, который, надеюсь, прояснит все. Это рисунок нейросети; точки - нейроны, линии - их соединения. Как и все в мозгу, эта нейросеть сильно связана. Проценты - количество оставшихся функциональных связей.

Когда достаточное число NMDA-рецепторов блокировано, нейрон может потерять большую часть входящей информации от другого нейрона и соединение эффективно нарушается. Вначале это не причиняет неудобств, поскольку нейроны и связи нейронов еще достаточно плотны и другие нейроны могут взять на себя дополнительную нагрузку (хотя результатом может стать более медленная и менее аккуратная работа нейросети). В некоторый момент, достаточная связанность теряется и нейросеть уже больше не может функционировать.

Сравните это с диссоциацией четвертого плато. На некотором уровне, некие части мозга (вероятно, гиппокамп) теряет способность к функционированию настолько, что больше не может работать как единый блок. Сенсорный процессинг останавливается, и необработанная входящая сенсорная информация не может быть преобразована в соответствующе проанализированный (parsed) выходной поток. Сознание остается без реальной информации; вместо этого образуются хаотические нестабильные мыслеформы (паттерны). Следовательно - диссоциативная анестезия.

С другой стороны, может случиться так, что порог четвертого плато достигается, когда сенсорная информация тормозится достаточно для того, чтобы нейросигналы в лимбических областях отражались назад (feed back) на вход без существенного подавления со стороны входящей сенсорной информации. Эта петля обратной связи продолжает возмущать нейропаттерны до тех пор, пока они не становятся оторванными от состояния человека или его воспоминаний.

9.4. Почему это так сложно?

DXM сам по себе очень сложное вещество; большинство наркотиков связываются с одним или двумя рецепторами (по крайней мере, с одним классом рецепторов). Рекреационное злоупотребление им, известное уже долгие годы, еще не изучалось должным образом, он может воздействовать по-разному на разных людей. Рецепторы и сайты связывания, на которые он воздействует - сигма, NMDA и PCP2 - недавние открытия. Все это приводит к сложному и плохо понимаемому наркотику.

Кроме того, мозг - это сложная система, и, по большому счету, мы ничего не понимаем в его работе. Основы нейропередачи (нейротрансмиссии) вроде бы поняты, но остается много вопросов. Никто не знает, почему так много нейромедиатров или подтипов рецепторов. Еще хорошо не изучены системы вторичных посредников большинства рецепторов. Большинство событий внутри нейронов происходит путем изменений в экспрессии генов, а это отдельная тема, о которой мало известно.

Повторю часто цитируемые (и правильные) слова: если бы наш мозг можно было бы просто понять, мы бы были такими примитивными, что не смогли бы его понять. Я верю, что, в конце концов, мы узнаем, как работает мозг, но это случится не при моей жизни. До тех пор мы просто пытаемся догадаться, шаря в темноте.

9.5. Фармакокинетика: Как метаболизируется DXM

DXM, как соль гидробромида, быстро абсорбируется из желудочно-кишечного тракта; в течение 30 минут он может войти в кроветок. Соединение полистирекса предназначено для продолжительной абсорбции, и его полный переход в кровь может занять 6-8 часов.

DXM метаболизируется двумя путями, оба из них приводят к одному - 3-гидроксиморфинану (3ГМ, 3HM). Первый путь исходит из DXM к DXO (декстрорфан), а затем к 3HM; второй из DXM к 3-метоксиморфинану (3ММ), а затем к 3HM. Большая часть DXM (до 90%) метаболизуется через DXO у нормальных индивидуумов.

DXM преобразуется в DXO печеночным ферментом, называемым цитохром P450-2D6 (дебрисохин 4-гидроксилаза, debrisoquine 4-hydroxylase). Примерно у 7% белых и 0,5% азиатов версия этого фермента работает крайне (до 70 раз медленнее) неэффективно и не может метаболизировать DXM в DXO должным образом. От 0.5 до 2% популяции имеют многочисленные копии гена P450, что приводит к очень быстрому метаболизму DXM в DXO (155). После превращения в DXO, ферменты P450-3A4 и P450-3A5 перобразовывают DXO в 3-гидроксиморфинан.

Другой путь ведет сначала к 3-метоксиморфинану (посредством ферментов P450-3A4 и P450-3A5), а уже затем к 3-гидроксиморфинану. Большинство людей не метаболизуют основное количество DXM таким образом, хотя люди с недостатком нормального P450-2D6 будут превращать существенную часть DXM в 3ММ. А 3ММ вероятно не психоактивен, что означает - 5-10% людей с недостатком фермента 2D6 ощутят меньший эффект от DXM (или более точно, не испытают эффектов DXO).

P450-2D6 работает, убирая метокси группу и заменяя ее гидрооксилом (OH) (или точнее, отрезая метил от кислорода); этот процесс называется О-деметиляцией. P450-3A4 и 3A5 заменяют метильную группу водородом (H); это процесс N-деметиляции. Положение метильной и метокси групп показано на рисунке.

Дата добавления: 2015-11-16