Система комплемента

Ранее предполагалось, что существует единственный термолабильный компонент плазмы, опосредующий литическое действие антител на бактерии. К настоящему времени идентифицировано 13 белков системы комплемента и 7 ингибиторов (Таблица 2). Эти регуляторы циркулируют в неактивной форме (за исключением фактора D, который в активном виде присутствует в плазме в малых количествах), самособираются в ответ на определенные сигналы, активируют друг друга (причем служат при этом сериновыми протеазами и/или взаимными рецепторами), а в результате осуществляют несколько важных эффектов:

> Лизис мишеней, активирующих комплемент;

> Опсонизация объектов, фиксирующих факторы комплемента;

> Хемотаксис и усиление фагоцитоза;

> Активация лейкоцитов и опосредование их адгезии;

> Регуляция иммунного ответа;

> Освобождение медиаторов воспаления.

Белки комплемента условно подразделяются на факторы классического пути активации (обозначаются буквой С с ответствующими индексами – С₁, С₂, С₄), факторы альтернативного пути активации (В, D), терминальные компоненты комплекса мембранной атаки (С₅, С₆, С₇, С₈, С₉), а также усилители и ингибиторы комплемента (Р, Н,I, С_4dp, DAF, МСР, НRF, С₁INН и др.). Особняком стоит центральный фактор всей системы С, входящий в оба пути активации комплемента и участвующий в реализации практически всех его функций.

Таблица 2

Фрагменты комплемента как нецитолитические медиаторы воспаления

Фрагмент	Эффекты
C5a	Сверхсильный анафилотоксин, освобождает гистамин из мастоцитов и базофилов, вызывает и прямое повышение проницаемости эндотелия посткапиллярных венул, хемоаттрактант нейтрофилов, базофилов, эозинофилов и макрофагов, ингибитор миграции макрофагов, стимулятор липооксигеназы фагоцитов, спазм гладких мышц, активация нейтрофилов, стимуляция лейкоцитарной адгезии, увеличение освобождения интерлейкина-1 и фактора активации тромбоцитов, синергизм с веществом Р и простагландинами в болевых эффектах.
C5a des Arg	Слабый анафилотоксин, хемоаттрактант нейтрофилов в присутствии сывороточного пептида кохемотаксина. Не является гистаминолибератором, повышает сосудистую проницаемость, активируя освобождение нейтрофильных медиаторов.
C3a	Анафилотоксин средней силы. Эффекты сходны с C5a, но хемоаттрактивное действие очень слабое. Не активирует липоксигеназу.
C4a	Слабый анафилотоксин. Эффекты аналогичны C3a.
C3b iC3b	Прилипание, погружение, опсонический эффект в отношении клеточных объектов, стимуляция эндоцитоза, фагоцитоза, активации фагоцитов, связывание и солюбилизация иммунных комплексов, способствуют маргинации лейкоцитов, синтезу простагландинов.
C4b	Те же, что у C3b.
Bb	Способствует маргинации, ннгибирует миграцию макрофагов.
C2a	Вазоактивный пептид. Расширяет микроциркуляторные сосуды, увеличивает сосудистую проницаемость. Эффектор наследственного ангионевротического отека.
C5b67	Хемоаттрактант лейкоцитов.

Медицина нередко встречается с наследственными и приобретенными дефектами системы комплемента (Таблица 3). Эти состояния разнообразны и могут быть вызваны как наследственными мутациями (дефициты С₁INH, Р, I), так и приобретенными состояниями, но их клинические проявления, как правило, сходны и включают снижение устойчивости к бактериальным инфекциям из-за нарушения литических и опсонизирующих функций комплемента, и развитие иммунокомплексных заболеваний (ИК-синдромов) из-за помех в клиренсе иммунных комплексов.

Тотальная активация комплемента происходит при контакте плазмы с мембранами ионо-обменников искусственной почки и других устройств для экстракорпоральной терапии. Аналогичные осложнения могут быть и у пациентов с эндопротезами сосудов. Результатом является системное действие анафилотоксинов и медиаторов активированных комплементом лейкоцитов, что формирует постперфузионный синдром, сопровождаемый лихорадкой, шоком, внутрисосудистым гемолизом, лейкопенией и гипокомплементемией потребления, кровоточивостью по капиллярному типу. Синдром исключается только в том случае, если все поверхности, с которыми контактирует кровь (плазма), будут неактивирующими.

Системная активация комплемента происходит при бактериемии грамотрицательными возбудителями, особенно, сальмонеллами, менингококками, пневмококками, гемофильной палочкой, при вирусемии возбудителями геморрагических лихорадок. Это важный элемент патогенеза инфекционно-токсического шока (шокового легкого).

При ожоговой болезни в системном кровотоке появляется избыток активных фрагментов комплемента, обусловливающих, наряду с прочими факторами, развитие ожогового шока и респираторного дистресс-синдрома в легких.

При остром панкреатите и травмах поджелудочной железы панкреатические протеазы активируют сторожевую полисистему крови, проникая в системный кровоток. Это ведет не только к системному действию кининов, но и к продукции анафилотоксинов. У больных может развиться тяжелый коллапс, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови и плюриорганная недостаточность, в том числе, шоковое лёгкое.

Таблица 3

Дефекты системы комплемента

Дефектные фактор(ы) комплемента	Клинические проявления
С1qrs С4, СR1	Волчаночный синдром, гломерулонефриты, васкулиты, артриты, эндокардиты, синдром Фелти (ИК-синдромы). Гноеродная инфекция, крупозные пневмококковые пневмонии. Системный гипокомплементемический васкулит с волдырной сыпью. Приобретенные причины: системная красная волчанка, гломерулонефриты, малярия, СПИД (дефицит CR1), тромбоэмболическая болезнь, нефротический синдром, гипогаммаглобулинемии.
С2	ИК-синдромы. Гноеродная инфекция менее характерна. Приобретенные причины: системная красная волчанка, гломерулонефриты, малярия, внутривенное введение не ионных контрастных веществ.
С1INH	Семейная аутосомно-доминантная форма ангионевротического отека. Поражает европеоидов. Проявляется зональными, стойкими спонтанными и провоцируемыми микротравмой, отеками глубоких слоев кожи и подкожной жировой клетчатки на конечностях, лице, половых органах, В отличие от анафилаксии нет волдырей. Часто развиваются отек гортани и отеки желудочно-кишечного тракта, проявляющиеся рвотой, запором, абдоминальными коликами. Возможен панкреатит. Ингибитор С1 отсутствует (1 тип) или не активен (2 тип). Повышена активность кининов, фибринолиза и фибринообразования. Снижен уровень C2, C4. Иногда – гноеродная инфекция и иммунокомплексные синдромы. Приобретенные причины: лимфопролиферативные заболевания из-за наличия аутоантител к данному ингибитору.
Сз	ИК-синдромы, гноеродная инфекция, поражения пневмококком, сальмонеллой, Haemophilus influenzae. Приобретенные причины: серповидно клеточная анемия (потребление), септический шок, мембранозно-пролиферативная форма хронического гломерулонефрита, другие нефриты, липодистрофия, внутривенное введение йодсодержащих контрастных веществ, кожная замедленная форма порфирии (активация комплемента и образование анафилотоксинов под действием порфиринов и света), хроническая печеночная недостаточность, нефротический синдром.
D	Гноеродная инфекция. Приобретенные причины: ожоги.
P	Менингококковая инфекция. Приобретенные причины: нефротический синдром, спленэктомия.
В	ИК-синдромы. Приобретенные причины: нефротический синдром. Спленэктомия, β-талассемия.
I	Низкая концентрация С3 из-за его необратимого протеолиза, гноеродная инфекция.
Н	Гемолитико-уремический синдром.
С5678	Рецидивирующая менингококковая инфекция, ИК-синдромы. Приобретенные причины: вирусный гепатит.
C9	Рецидивирующая менингококковая инфекция. Приобретенные причины: вирусный гепатит.

Очень велика роль расстройств функций комплемента в развитии нефропатий. Все нефриты, в том числе, инфекционные стрептококковые протекают с гипокомплементемией. При мембранозно-пролиферативной форме хронического диффузного гломерулонефрита в крови появляются аутоантитела к активной форме конвертазы альтернативного пути комплемента. Аутоантитела к конвертазе классического пути комплемента присутствуют при остром постстрептококковом нефрите и системной красной волчанке. Эти аутоантитела (нефритогенные факторы) блокируют освобождение ингибитором Н фактора С₃ из состава конвертазы, и происходит снижение плазменной концентрации этого фактора. В результате нарушается клиренс иммунных комплексов, и они откладываются в клубочках почек, активируется комплементзависимый лизис эндотелия и других тканей и ослабевает устойчивость к гноеродной, в том числе, менингококковой инфекции. Нефритогенный фактор характерен и для парциальной липодистрофии, зачастую сопровождаемой дефицитом С₃ и гломерулонефритом. При любых видах нефротического синдрома факторы комплемента, особенно, В, Р и С₄, теряются с мочой, что обусловливает вторичную гипокомплементемию и иммунодефицит по отношению к бактериальной инфекции. При цитотоксической форме аутоиммунного гломерулонефрита (подострый злокачественный гломерулонефрит с «полулуниями», гломерулонефрит при синдроме Гудпасчера) комплемент опосредует лизис ткани клубочков под воздействием аутоантител к компонентам их базальной мембраны.

При СПИДе имеется дефицит ряда факторов комплемента на фоне значительного избытка в крови С_3а. В связи с иммуносупрессивным действием этого анафилотоксина предполагается, что его накопление вносит вклад в развитие иммунологической недостаточности у таких больных.

Содержание многих факторов комплемента снижено по сравнению с взрослыми у новорожденных и, особенно, недоношенных детей, при голодании и печеночной недостаточности. Поэтому во всех этих случаях понижена антибактериальная резистентность.

Дата добавления: 2015-07-20