Токсичность местных анестетиков

Блокада натриевых каналов влияет на распространение потенциала действия во всем организме, поэтому МА способны оказывать не только местные, но и системные токсические эффекты. Токсичность МА часто прямо пропорциональна его мощности. Сочетание местных анестетиков оказывает аддитивное действие - так раствор содержащий Уг токсиче­ской дозы лидокаина и Уг токсической дозы бупивакаина вызывает сто­процентный токсический эффект.

Местная токсичность - повреждающее воздействие на нервные ткани. У применяемых в настоящее время местных анестетиков отмеча­ется практическое отсутствие местной нейротоксичности.

Системная токсичность местноанестезирующих препаратов прояв­ляется в основном их влиянием на сердечно-сосудистую систему и ЦНС, особенно на фоне одного из основных эффектов регионарной анестезии - симпатической преганглионарной блокады. Общая частота проявлений общетоксического действия препаратов, применяемых для регионального обезболивания, составляет 1,3-5% (Rosor-Maag E.,1981).

МА угнетают автоматизм сердца, увеличивая длительность спон­танной деполяризации; уменьшают продолжительность рефрактерного периода. Высокие дозы анестетиков угнетают сократимость и проводи­мость. Действие на сердце обусловлено как прямым влиянием на мем­брану кардиомиоцитов (блокадой натриевых каналов), так и опосредо­ванными механизмами.

Ведущим проявлением симпатической преганглионарной бло­кады являются дилатация артерий и артериол, снижение АД и

периферического сопротивления, уменьшение венозного возврата и ми­нутного объема сердца. Следствием снижения давления крови в правом предсердии и крупных венах является рефлекс Бейнбриджа, что вместе с относительным превалированием парасимпатического отдела нервной системы приводит к брадикардии. Данные изменения гемодинамики вы­зывают некоторое снижение нагрузки на миокард.

Сочетание брадикардии, блокады сердца и артериальной гипотонии может привести к остановке сердца. Аритмии и депрессия миокарда - это распространенные симптомы при передозировке местных анестетиков. При глубокой гипотензии, усугубляющейся сниженной функцией миокарда, резко ухудшается органный кровоток, что проявля­ется сонливостью, спутанностью сознания и другими симптомами це­ребральной гипоксии. Имеет место ухудшение работы почек за счет фильтрационного компонента и влияния гиперпродукции альдостерона и антидиуретического гормона.

Состояние перехода физиологического уровня симпатической бло­кады на уровень полиорганной патологии может быть спровоцировано и общерезорбтивным действием местных анестетиков в случаях их отно­сительных или абсолютных передозировок. Особую опасность пред­ставляет их внутрисосудистое введение.

Центральная нервная система особенно чувствительна к токсиче­ским эффектам МА. У больных в сознании неврологические симптомы часто служат первыми признаками передозировки местных анестетиков. Ранние неврологические симптомы включают онемение вокруг рта, па­рестезии языка и головокружение; шум в ушах и нечеткость зрения. Возбуждение (беспокойство, нервозность) сменяется депрессией (спу­танная речь, сонливость, утрата сознания). Развиваются судороги - от­личаются своеобразием, первоначально проявляются гримасами, по­дергиванием мышц лица с последующей генерализацией. Часто оста­новка дыхания.

Механизм токсического воздействия МА на головной мозг до конца не ясен, возможно имеет место тормозящее влияние на ретикулярную активирующую систему, формирование чувствительной деафферента-ции. Токсические реакции объясняют изменениями судорожного порога головного мозга. Глубина проявления церебротоксичности находится в прямой зависимости от степени выраженности артериальной гипотензии и адекватности мозговой перфузии. Бензодиазепины и гипервентиляция уменьшают мозговой кровоток, что снижает количество препарата всту­пающего в контакт с клетками головного мозга, и, следовательно, по-

вышают порог развития судорог. Быстро и эффективно устраняют судо­роги и барбитураты.

Общетоксические проявления МА зависят также от состояния орга­низма. При исходной гиповолемии, заболеваниях сердечно­сосудистой системы, глубокой медикаментозной седации - об-щерезорбтивные эффекты регионарных методов обезболива­ния проявляются сильнее. Исходная гиперкалиемия усиливает пря­мое депрессивное влияние МА на сократительную способность миокар­да, что характерно для лидокаина. При ацидозе МА обладают способно­стью накапливаться в тканях.

Выраженность общетоксических проявлений зависит не только от дозы препарата, но и от концентрации местного ане­стетика! Их токсичность возрастает с увеличением концентрации в геометрической прогрессии. Максимальная концентрация анестетика в крови прямо зависит от общей дозы препарата (независимо от места проведения РА) и степени разведения раствора. При применении доз указанных в табл. 1 - уровни анестетика в плазме не достигают токси­ческих значений.

Таблица 1 Максимальные дозы местных анестетиков (мг/кг)

Препарат	Каудальная/ эпидуральная анестезия	Спинальная анестезия	РА перифериче­ских нервных стволов	Внутри­венная РА
Лидокаин 0,5-2%	5 7-10*	1-2,5	7-10*	3-5
Бупивакаин 0,125-0,25-0,5%	2,5-3 3-5*	0,3-0,5	2,5-3 3-5*	HP
Тетракаин 0,1-0,25%		0,2-0,6		HP

Примечание: «HP» - не рекомендуется; «*» - введение верхнего диапазона доз только с адреналином в разведении 1:200'000. NB - случайное, даже частичное введение в вену или артерию препаратов, в указанных дозах, может привести к раз­витию токсических эффектов.

У детей редко наблюдаются токсические эффекты МА, затрагиваю­щие сердечно-сосудистую и центральную нервную системы. Гемодина-мическая реакция даже на весьма обширную РА у детей выражена меньше, чем у взрослых. Очень редко наблюдаются судороги, м. б. по­тому, что они маскируются действием общих анестетиков и седативных препаратов (возможно под их действием повышается «судорожный по­рог»), особенно бензодиазепинов. Но при исследованиях на животных

большой разницы между новорожденными и взрослыми особями не вы­явлено.

При развитии судорожного синдрома следует помнить о стремитель­ном нарастании ацидоза, наличии на фоне судорог неадекватной вен­тиляции, а также, возможно, более быстром накоплении мозгом на этом фоне - местного анестетика.

Частота аллергических реакций зависит от аллергического фона ор­ганизма. По данным Х.Х.Хапий для новокаина оказалась характерной наибольшая тяжесть течения осложнений и относительная благоприят­ность течения аллергических реакций, связанных с применением лидо­каина и тримекаина. Патогенез шоковых реакций на МА определяется дегрануляцией и мощным выбросом клеточного гистамина, кининов и др. высокоактивных компонентов при нарушении системы их инактива­ции. Возможен и иммунный механизм шоковых реакций на МА (Denman А.М., PughS.,1982).

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Эффективность МА определяется его концентрацией в невролемме, а токсичность препарата пропорциональна его концентрации в крови. Когда местный анестетик вводится в богато васкуляризированные об­ласти (трахея, межреберные промежутки, эпидуральное или каудальное пространство) - время достижения препаратом пика концентраций в ар­териальной крови у детей меньше, чем у взрослых. Это можно объяс­нить более интенсивным кровотоком у детей в этих областях, как и в прочих.

Скорость абсорбции может быть изменена одновременным введе­нием с анестетиком адреналина. Это также способствует стабилизации уровня анестезии и послеоперационной анальгезии. Эффект стабили­зации и пролонгирования действия особенно четко прослеживается при применении тетракаина и лидокаина для спинальной анестезии; с дру­гой стороны, применение для спинальной анестезии бупивакаина с ад­реналином не дает выраженного пролонгирования эффекта.

В фармакокинетике МА выделяют две фазы:

1) фаза, наступающая непосредственно после эпидурального введения
анестетика - фаза быстрого перераспределения, характеризующаяся
своим полупериодом - Т_1/2а;

2) фаза медленной элиминации - характеризующаяся своим полупе­
риодом -Т_1/2р.

Зная максимальную концентрацию препарата (C^J, время в течении которого она может быть достигнута (t_max); объем жидкостных сред орга-

низма, в которых препарат распределяется (V_dss) и общий клиренс по препарату (CI) мы можем определить максимально допустимую началь­ную и повторную (поддерживающую) дозы.

Показано, что применяя приведенные в табл. 1 дозы для бупивакаи-на, максимальный уровень его концентрации в плазме достигается при­близительно через 29 минут после введения (в среднем 1,25 мкг/мл), а Т_1/2р составляет 277 минут. Аналогично, после применения лидокаина для каудальной анестезии, t_max составляет 30-40 мин, С_тах = 2 мкг/мл, Т_1/2р = 103 минуты. Эти цифры указывают, что, работая такими дозами препаратов мы не достигаем их токсических уровней в плазме: для бу-пивакаина 2-4 мкг/мл; лидокаина 5-10 мкг/мл (для взрослых). Таким об­разом, исходя из приведенных цифр, повторные дозы МА, при введении в эпидуральное пространство должны составлять 1/2-2/3 от начальной дозы. Finholt et al. показали, что объем жидкостных сред организма, где распределяется лидокаин, клиренс, Т_1/2 для этого препарата введенного болюсом внутривенно в количестве 1-2 мг/кг, практически не отличается у детей старше 6 мес и взрослых. Поэтому, при назначении лидокаина внутривенно нет оснований изменять его дозу основываясь лишь на возрасте. Время Т_1/2 для этого препарата введенного внутривенно у де­тей младше 6 мес больше, чем у старших детей, т.к. у новорожденных снижена белковосвязывающяя способность плазмы, повторные введе­ния лидокаина могут обуславливать его токсический эффект.

Введение лидокаина внутривенно при аритмиях или перед интуба­цией трахеи у детей с право-левыми интракардиальными шунтами, мо­жет привести к развитию его системных токсических эффектов. В норме около 60-80% внутривенно введенного лидокаина абсорбируется тка­нью легких при первом прохождении крови через них, а затем наблюда­ется его постоянное высвобождение. А у детей с интракардиальными право-левыми шунтами часть крови минует легкие и создается предпо­сылка для более быстрого и значимого подъема его концентрации в ар­териальной крови (в эксперименте едва ли не в 2 раза, по сравнению с нормой).

Новокаин

Ранее являлся наиболее широко применяемым препаратом, рН око­ло 4. Многие авторы принимают токсичность новокаина за 1, как и его обезболивающий эффект. При введении препарата непосредственно в кровяное русло его токсичность увеличивается в 10 раз по сравнению с введением в ткани.

При всасывании или непосредственном введении в ток крови оказы­вает следующее действие: 1) избирательно поглощается нервной тка­нью, особенно чувствительны к нему клетки и волокна симпатической нервной системы, перерыв проходящих по этим волокнам сосудодвига-тельных импульсов проявляется сосудорасширяющим действием; 2) уменьшает образование ацетилхолина; 3) снижает возбудимость мыш­цы сердца; 4) понижает возбудимость двигательных зон коры головного мозга; 5) уменьшает спазм гладкой мускулатуры. Под влиянием ново­каина выключаются все виды чувствительности. В первую очередь те­ряется ощущение холода, затем последовательно тепла, боли и давле­ния.

Показания к применению: проводниковая анестезия (используют 1-2% раствор), эпидуральная и спинномозговая (2% раствор), инфильтра-ционная анестезия и блокада периферического нерва. Максимальная однократная доза для взрослого 800 мг, абсолютная - 1000 мг, для де­тей до 12 мг/кг.

При передозировке отмечается бледность лица и слизистых оболо­чек, головокружение, общая слабость, холодный пот, тошнота, рвота, учащенный и слабый пульс, учащенное дыхание, снижение АД, коллапс. Реакция ЦНС проявляется в конвульсиях, судорогах, двигательном воз­буждении, чувстве страха, галлюцинациях. При признаках интоксикации вводят эфедрин, хлористый кальций, барбитураты.

Противопоказания к назначению: повышенная чувствительность к препарату; миастения; гипотензия; лечение сульфаниламидами (при биотрансформации новокаина образуется парааминобензойная кисло­та, которая подавляет лечебное действие сульфаниламидов и отдель­ных антибиотиков).

Атропин увеличивает анестезирующее действие новокаина; сам но­вокаин ослабляет диуретическое действие мочегонных средств; при со­четании с салицилатами, сульфаниламидами - уменьшается анестези­рующее действие.

Дата добавления: 2015-07-11