Клиническая иммуногенетика

Л.П. Алексеев, Р.М. Хаитов

Под термином "клиническая иммуногенетика" следует понимать использование на практике данных о генетическом контроле иммунного ответа человека. Объектом клинической иммуногенетики является так называемый главный комплекс гистосовместимости человека (МНС, от англ. Major Histocompatibility Complex). Это название отражает скорее историю открытия данной генетической системы, чем ее основную функцию. История открытия первых продуктов генов главного комплекса гистосовместимости, называемых у человека антигенами HLA (от англ. Human Leukocyte Antigens), связана именно с появлением и развитием трансплантационной иммунологии, когда возникла необходимость подбора тканесовместимых пар донора и реципиента. Сегодня же мы знаем, что роль системы МНС в отторжении трансплантата является лишь одной из частных физиологических функций этой системы.

Система HLA, обеспечивая регуляцию иммунного ответа, осуществляет важнейшие физиологические функции: взаимодействие всех иммунокомпетентных клеток организма, распознавание своих и чужеродных, в том числе измененных собственных клеток, запуск и реализацию иммунного ответа, обеспечение временной толерантности организма матери к тканенесовместимому плоду в период его вынашивания и, в целом - обеспечивает выживание человека как вида в условиях экзогенной и эндогенной агрессии.

Система HLA осуществляет регуляцию функций иммунной системы человека. В 80-х гг. даже дискутировался вопрос о ее переименовании в "главный комплекс генов иммунного ответа человека", но поскольку старое историческое название укоренилось среди исследователей, решено было не менять его. Система HLA, открытая более 40 лет назад, по-прежнему остается одной из самых сложных, наиболее хорошо изученных и, вместе с тем, загадочных генетических структур в геноме человека. Так, если еще в 1987 г. расстояние между его условными границами оценивалось в 2000 тыс. п.о., то сегодня оно расширено более чем в 2 раза, причем протяженность отдельных его элементов - генных кластеров - колеблется в широких пределах в зависимости от HLA-гаплотипа. Все HLA-гены локализованы в коротком плече хромосомы 6 и разделяются на три группы, экспрессирующие охарактеризованные гены, псевдогены и гены с неустановленной функцией.

Когда основным объектом исследования служили только белки-антигены HLA, представления о комплексе генов HLA формировались в основном на анализе косвенных данных, включающих изучение HLA-антигенов в популяциях, в семейном анализе, в реакциях, субстратом которых были HLA-антигены и т. д. Благодаря развитию молекулярной генетики и молекулярной иммунологии появилась возможность не только проводить тонкий анализ антигенов HLA, но и изучить сами гены HLA. Особенный прогресс в этом направлении произошел после открытия и внедрения в исследования системы HLA метода полимеразной цепной реакции (ПЦР), позволяющего анализировать необходимые для исследований участки ДНК, что, в свою очередь, открывало широкие возможности для быстрого и точного анализа молекулярного полиморфизма системы HLA.

Внедрение в исследования системы HLA молекулярно-генетических методов не только позволило конкретизировать представления о системе HLA, но и значительно расширило представления о ее полиморфизме. Были открыты многие новые аллели классов I, II и III, а общее количество только известных специфичностей HLA классов I и II увеличилось более чем в 10 раз и в настоящее время превышает 2000.

Нарушение или полное отсутствие какой-либо из функций системы HLA лежит в основе целого ряда патологий, в том числе онкологических и аутоиммунных заболеваний.

Одной из важнейших физиологических функций системы HLA, лежащей в основе развития и регуляции иммунного ответа, является обеспечение процессинга и представления иммунодоминантных пептидов, являющихся продуктом внутриклеточного протеолиза чужеродных антигенов, против которых и будет индуцирован, а затем - будет развиваться иммунный ответ. Этой функции антигенов системы МНС способствует строение ее молекул, которое, несмотря на выраженные различия в структуре антигенов класса I и II молекул HLA, позволяет образовать на внешнем их конце т. н. пептид-связывающую бороздку, в которой и удерживается представляемый для распознавания пептид.

Антигенпредставляющая клетка осуществляет свое специфическое взаимодействие, представляя пептид в контексте собственной молекулы HLA, идентичной таковой на клетке, воспринимающей информацию. Именно за установление этого феномена, названного феноменом двойного распознавания, Цинкернагель и Догерти были удостоены Нобелевской премии. Это открытие стало ключевым в понимании основ физиологической регуляции иммунного ответа. Имеются существенные различия между взаимодействием, обеспечиваемым в процессе иммунного ответа антигенами HLA классов I и II. Антигены HLA класса II обеспечивают взаимодействие антигенпредставляющей клетки с Т-хелпером, а антигены HLA класса I - c Т-эффектором-киллером. В этом им помогают различные молекулы-корецепторы: CD4 - для Т-хелперов и CD8 - для Т-киллеров. Естественно, что различным будет и эффект этого взаимодействия. Так, распознавание пептидов в контексте молекулы HLA класса II ведет к формированию популяции клеток Тh1 и Тh2, одни из которых индуцируют развитие гуморального иммунного ответа (Тh2), а другие явятся необходимым компонентом в индукции Т-киллеров (Тh1). Что же касается антигенов гистосовместимости класса I, то Т-киллер, индуцированный против иммунодоминантного пептида, экпрессированного на поверхности клеток-мишеней в контексте антигенов HLA класса I, идентичных таковым, экспрессированным на Т-киллере, уничтожит эти клетки-мишени. Следует еще раз подчеркнуть, что оба эти важнейших звена иммунного ответа строго ограничены набором антигенов HLA, кодируемых конкретным аллельным вариантом, характерным для конкретного человека. В том случае, если бы пептид был представлен для распознавания клеткой, отличающейся по HLA-антигенам от распознающих клеток, то иммунный ответ развивался бы против этих представляющих клеток, т. е. в этом случае речь будет уже идти о развитии трансплантационного иммунитета.

Роль одного из этих генов, а именно ТАР установлена в развитии ряда заболеваний человека. В их основе лежит вызванная мутацией утрата функции представления антигенов HLA класса I, что ведет к развитию онкологических заболеваний, в связи с тем, что на клетках "исчезает" мишень для Т-киллеров и NK-клеток, осуществляющих "противораковый надзор" в организме. Также имеются данные о том, что при синдроме Луи-Бар, характеризующемся наличием "голых Т-лимфоцитов", нарушение экспрессии антигенов HLA класса I, связано с гомозиготным состоянием аллелей гена ТАР2.

Для понимания механизмов участия HLA-антигенов в патологических процессах необходимо знать, каким именно образом иммунодоминантный пептид, происходящий из чужеродного агента, может не только индуцировать развитие "физиологического" иммунного ответа, направленного на элиминацию данного патогена, но одновременно с этим может "запустить" развитие аутоиммунного процесса. Дело в том, что каждый из пептидов связывается (и удерживается в антигенпредставляющей складке молекулы HLA) с конкретным участком, характерным для белковой структуры антигенсвязывающего участка.

Таким образом, в связь с конкретным пептидом вовлекаются конкретные же участки HLA-антигенов, кодируемые различными аллельными вариантами генов HLA, что, по сути, и является основой генетического контроля иммунного ответа. Это положение хорошо иллюстрируют данные о том, что, например, пептид вируса герпеса связывается с гаплотипом HLA-DQA1*0501/-DQB1*2001, но не HLA-DQA1*0201/-DQB1*2001. Различие между ними в цепи DQA1 составляет 15 аминокислотных остатков. Установление этого факта и имеющаяся в настоящее время возможность анализировать аминокислотные последовательности всех аллельных вариантов антигенов HLA, включая участки, определяющие их специфичность, а также структуру пептидов, определяющих специфичность различных чужеродных агентов, включая болезнетворные, позволяет заранее предсказать соответствие тех или иных иммунодоминантных пептидов тем или иным участком молекулы МНС. Таким образом, можно заранее предсказать генетическую отвечаемость или неотвечаемость на тот или иной агент.

В свою очередь, это даст возможность не только заранее решить вопрос о том, ответит ли данный индивидуум на вакцинацию против болезнетворного агента, но и предсказать, насколько этот ответ будет физиологичен. Это, в свою очередь, позволит прогнозировать возможность развития ряда заболеваний аутоиммунного генеза (например, ревматоидный артрит и ИЗСД), в генезе которых, возможно, лежит также комплементарность иммунодоминантных пептидов инфекционных агентов конкретным эпитопам аллелей HLA.

17.В-система иммунитета: структура, назначение. Дифференцировка В-лимфоцитов: лимфопоэз и иммунопоэз. В-клеточный рецептор. В-система иммунитета – это система органов, клеток и эффекторных молекул, осуществляющих гуморальную форму иммунного ответа(обуславливают В-лимфоциты).. Центром системы является красный костный мозг. Клеточный состав: В-клетки различной степени зрелости, в т.ч плазмоциты. Эффекторные молекулы: молекулы пяти классов иммуноглобулинов. Схема дифференцировки В- лимфоцитов: Стволовая кроветворная клетка -- общая лимфоидная клетка- предшественник – неиммунная В- клетка –рециркуляция делится на: -- Не попадает в лимфоидные органы –живетдо 3 дней - гибель апоптозом.-- Попадает в лимфоидные органы: живет 3-8 недель делится на: - контакт с антигеном не произошел - гибель апоптозом. - контакт с антигеном – иммунная В- клетка(лимфобласт) –размножение клонов В- клетки – их дифференцировка в – плазмоциты делятся на: Продукция антител и Приостановка синтеза антител – клетки иммунологической памяти..Лимфопоэз - процесс развития и созревания лимфоцитов. иммунопоэз.-созревание иммунных клеток. B-клеточный рецептор— мембранный рецептор В-клеток, специфично узнающий антиген.

Источник: http://5fan.info/merujgmerpolmerotr.html

Дата добавления: 2015-12-08