Токсикологическая характеристика ДЛК: физико-химические свойства, токсичность, токсикокинетика, механизм токсического действия, формы токсического процесса.

Галлюциноген.

ДЛК - белый порошок без запаха, его соль (тартарат) хорошо растворима в воде. При приеме вещества внутрь в дозе 0,5 мкг/кг развиваются тяжелые психозы. Выводящая из строя токсодоза, при ингаляционном воздействии, составляет 0,01 - 0,1 г мин/м³.

Вещество быстро всасывается в кровь. Максимальная концентрация в тканях отмечаются через 10 - 20 минут после приема. В ткани мозга в этот момент содержится менее 1% от введенного количества. Через 3 часа 80% вещества определяется в стенках и содержимом кишечника, 3% - в печени, 8% - в костях.

У экспериментальных животных вещество нарушает спонтанное поведение и условно-рефлекторную деятельность. Аминазин ослабляет действие ДЛК, резерпин - усиливает.

Основные проявления интоксикации ДЛК у человека (Rothlin, 1957)

Психические нарушения	Нарушение двигательных функций	Вегетативные нарушения
-беспокойство -эмоциональная неустойчивость: эйфория, сменяющаяся депрессией -спутанность сознания -галлюцинации -деперсонализация -нарушение чувства времени	пирамидные и экстрапирамидные знаки: -атаксия -спастические состояния	а) мезодиэнцефальные эффекеты: -мидриаз -тахикардия -гипергликемия -пиломоторные реакции б) бульбарные эффекты: -гипотония -брадикардия -угнетение дыхания

Первые признаки отравления появляются через 15 - 60 мин после приема токсиканта. Симптомы достигают максимума через 2 - 5 часов. Общая продолжительность интоксикации составляет 12 - 24 часа. Возможны спонтанные рецидивы, а также затяжные психозы в результате воздействия галлюциногена в обычной дозе.

В основе токсических эффектов, развивающихся при интоксикации ДЛК, лежит способность блокировать центральные серотонинергические рецепторы. Однако далеко не все серотонинолитики обладают свойствами психодислептиков, поэтому этот механизм, вероятно не является единственным. Особенностями действия ДЛК являются:

- способность угнетать спонтанную активность серотонинергических нейронов мозга и повышать уровень серотонина в ЦНС. 10 - 20 тысяч клеток (менее 0,1% нейронов), компактно залегающие в ядрах шва головного мозга, иннервируют все структуры ЦНС, особенно плотно - образования зрительного анализатора, лимбической системы, гипоталамуса. ДЛК не только блокирует проведение нервных импульсов в синапсах, образуемых окончаниями аксонов этих нейронов, но и подавляет их активность. В результате в нервных окончаниях накапливается нейромедиатор (в норме содержание серотонина в структурах мозга составляет 5 - 30 нг/мг белка);

- дофаминомиметическое действие. ДЛК активирует ДА-ергические нейроны нигростриальной, мезолимбической, тубероинфундибулярной систем мозга, при этом активируется процесс синтеза нейромедиатора, ускоряется его оборот в стриатуме, гипоталамусе, лимбических ядрах.

- слабое центральноле холинолитическое действие.

Оказание помощи осуществляется назначением нейролептиков (трифтазин) и седативных препаратов (бензодиазепины). Специфические противоядия ДЛК отсутствуют.

Токсикологическая характеристика таллия, тетраэтилсвинца (ТЭС): физико-химические свойства, токсичность, токсикокинетика, механизм токсического действия, формы токсического процесса.

Основные источники загрязнения окружающей среды таллием: цементные заводы, теплоэлектростанции (ТЭС), работающие на угле, плавильные комбинаты, по выпуску меди, цинка, кадмия и свинца. Острые тяжелые отравления таллием, как правило, являются следствием случайного или преднамеренного приема солей металла per os. На производстве возможны также ингаляционные воздействия и действие при попадании на кожу. Всасывание вещества осуществляется быстро (в течение 1 часа) и практически полностью.

После проникновения в кровь таллий распространяется по организму, проникая внутрь клеток. Наибольшее количество металла скапливается в почках (в медулярном слое). Высокое содержание металла определяется в сердечной мышце, печени и волосах. Концентрация таллия в жировой ткани и мозге низкая. В крови металл равномерно распределяется между плазмой, лимфоцитами и эритроцитами. Таллий проникает через плаценту, однако содержание его в тканях плода незначительно. Основные пути выделения таллия через почки и ЖКТ. Период полувыведения из организма человека составляет около 30 суток.

Таллий - сильный нейротоксикант. Клинические проявления острой интоксикации нарастают медленно в течение нескольких недель и характеризуются развитием острых и подострых эффектов.

Основные проявления интоксикации таллием

1. Острые эффекты:

- Тошнота

- Рвота

- Боли в животе

- Тремор

- Мышечная атрофия

- Параличи

- Атаксия

- Психоз

- Судороги

- Кома

2. Подострые эффекты:

- Запоры

- Желудочно-кишечные кровотечения

- Дерматит (эритема, изменение ногтей, шелушение кожи, линии Мии)

- Парестезия

- Восходящая нейропатия

- Полиневрит

- Мышечная слабость

- Нейропатия черепно-мозговых нервов (птоз, офтальмоплегия, ретробульбарный неврит, неврит лицевого нерва)

- Атаксия

- Утомляемость

- Эмоциональные нарушения

- Психозы

При хроническом воздействии, как правило, развивается стойкая нейропатия, сопровождающаяся слабостью мышц нижних конечностей, болезненностью по ходу нервов, нарушениями интеллекта, потерей волос. Аллопеция может развиваться спустя месяцы после воздействия таллием. Восстановление растягивается на многие месяцы.

Механизм действия вещества изучен недостаточно. Известно, что таллий и калий конкурируют за механизмы переноса ионов через биологические мембраны, опосредованные активностью Na-K-АТФазы. Таллий может замещать К+ и выступать его конкурентом и в других жизненно-важных процессах.

ТЭС используют в качестве добавок к топливам и смазочным материалам, а также для повышения антидетонационных свойств моторных топлив;

Бесцветная, вязкая жидкость с приторным, неприятным запахом, тяжелее воды, температура кипения около 200 С, лекго испаряется при любой температуре;

ТЭС используют в виде этиловой жидкости;

В процессе хранения этилированного бензина ТЭС медленно разлагается до металлического свинца (60%);

Пути проникновения в организм: ингаляционно, через кожу, перорально;

Токсикокинетика: быстро всасывается при любом пути поступления, длительно циркулирует в крови, способен к смешанной кумуляции, через сутки депонируется в головном мозге;

Свинец больше накапливается в костной ткани, ТЭС и продукты его распада - в головном и спинном мозге;

Биотрансформация ТЭС происходит в печени при участии микросомальных ферментов в эндоплазматическом ретикуллуме; Продуктами расщепления являются: свинец и триэтилсвинец;

Чувствительность к ТЭС повышается;

Материальная кумуляция ТЭС: быстрое проникновение в организм, накопление в организме и медленное разрушение и выведение;

Функциональная кумуляция ТЭС: суммация эффектов от малых доз, повышение чувствительности к яду;

Токсический эффект: повреждение нервных клеток, гипотония стенок сосудов, стаз крови, тромбозы, повреждение дофаминэргических медиаторных структур в ЦНС, повышение тонуса холинергических структур, в головном мозге увеличивается количество дофамина и уровня ацетилхолина;

Скрытый период: от 10 часов до 10 суток;

Острый токсический процесс ТЭС: острый интоксикационный психоз;

В начале интоксикации: гипотония, брадикардия, гипотермия;

В разгаре интоксикации: делирий, психомоторное возбуждение, нарушение функций органов дыхания и кровообращения.

Токсикологическая характеристика неорганических соединений мышьяка: физико-химические свойства, токсичность, токсикокинетика, механизм токсического действия, формы токсического процесса.

Арсин - бесцветный газ, без запаха. Используется в химическом синтезе, а также выделяется при зарядке аккумуляторных батарей. Острое воздействие арсином в высоких концентрациях сопровождается быстрым развитием гемолиза с последующим формированием почечной недостаточности. Летальность составляет более 20%. Экспериментально установлено, что гемолитический эффект обусловлен снижением содержания глутатиона в эритроцитах. Кратковременная ингаляция токсиканта в концентрации 250ppm, а также ингаляция в течение 30 мин арсина в концентрации 25 - 50ppm смертельна; 10ppm вызывает гибель пострадавших при длительной многодневной ингаляции. Кривая токсичности арсина характеризуется большой крутизной, это означает, что различия доз, вызывающих пороговое действие и смертельное поражение, малы.

Глутатион, как известно, необходим для поддержания целостности мембраны эритроцитов. Если скорость его синтеза превышает скорость истощения, наступающего под влиянием арсина, гемолиз не развивается. Напротив, если истощение превалирует над синтезом, развивается острая гемолитическая реакция. Наконец, в тех случаях, когда воздействие AsH3 не сопровождается полным истощением запасов восстановленного глутатиона, гемолитический эффект носит дозо-зависимый характер.

Периоду клинических проявлений интоксикации предшествует скрытый период. Как правило более короткому скрытому периоду соответствует более тяжелое течение интоксикации.

У отравленных арсином отмечается существенное увеличение активности кислой дегидрогеназы -аминолевулиновой кислоты (КДАК). В крови определяются ретикулоциты и тельца Howell-Jolly. Это свидетельствует о быстро развивающемся процессе регенерации красной крови после интоксикации. Характер порфиринурии, наблюдаемой при отравлении арсином, отличается от феномена, регистрируемого при хроническом пероральном отравлении арсенатами или острой интоксикации арсинидом галлия. Это указывает на особый механизм токсического действия арсина.

Клинические признаки и проявления отравления арсином отражают процессы, связанные с развивающимся гемолизом эритроцитов. Арсин не вызывает явлений раздражения слизистых оболочек в концентрации до 2 ppm. В этой связи контакт с веществом в относительно высоких концентрации может проходить практически бессимптомно. Первые признаки интоксикации включают гемоглобинурию, беспокойство, слабость, тошноту, рвоту, схваткообразные боли в животе. После скрытого периода, обычно продолжающегося от 2 до 24 часов, появляется желтуха, сопровождающаяся анурией или олигурией. Отмечается угнетение эритроидного ростка костного мозга. Особенно чувствительны к действию арсина лица с дефицитом Г-6Ф-ДГ, сердечной и почечной недостаточностью. Характерна триада симптомов: анемия, боли в животе, гематурия. Частым осложнением отравления является токсический отёк лёгких.

При хронической интоксикации возможно развитие сердечной недостаточности, постинтоксикационной нейропатии, легких психоорганических изменений. Однако чаще подобные явления сопутствуют острой интоксикации. В отдельных случаях нейропатия развивается спустя 1 - 6 месяцев после острого воздействия арсином.

Общая токсикологическая характеристика ГАМК-литиков: физико-химические свойства, токсичность, токсикокинетика, механизм токсического действия, формы токсического процесса, специфическая профилактика.

Распространено разделение рецепторов на ГАМК_А и ГАМК_Б типы по их чувствительности к бикукуллину. Наиболее изучены ГАМК_А рецепторы, действию на которые и приписывают основные эффекты, вызываемые тормозным нейромедиатором. С ГАМК_А-рецепторами связывается большое количество химических веществ, как облегчающих, так и блокирующих поступление ионов хлора через возбудимую мембрану. Эти вещества являются соответственно агонистами или антагонистами ГАМК.

Бикукуллин является селективным антагонистом ГАМК в структурах спинного мозга, ствола мозга и мозжечке и не вмешивается в проведение нервного импульса в глицинергических синапсах.

судороги, развивающиеся при отравлении бикукуллином, имеют субкортикальное происхождение и обусловлены гиперактивацией клеток Пуркинье мозжечка, а также нейронов клиновидного ядра, ствола мозга, спинальных нейронов, гиппокампа, латеральных коленчатых тел, гипоталамуса, ретикулярной формации. Бикукуллин препятствует связыванию ГАМК синаптосомами, содержащими ГМАК-рецепторы, что указывает на его способность действовать на сайт для ГАМК.

Судорожные барбитураты представляют большой интерес, поскольку являются антагонистами свих аналогов - барбитуратов, усиливающих тормозные процессы в ЦНС (гексенал, барбитал и др.).

Они действуют на сайт связывания барбитуратов, выступая в качестве антагонистов ГАМК. При этом изменяется проницаемость возбудимой мембраны для ионов кальция, токсиканты не оказывают действия на реактивные структуры.

Пикротоксин быстро абсорбируется при всех способах аппликации, однако судороги развиваются по прошествии определенного скрытого периода. Вызывает клонические судороги. При увеличении дозы преобладает тонический компонент, причем тоническое сокращение сгибателей предшествует сокращению разгибателей. На фоне двигательных нарушений появляются вегетативные реакции: саливация, иногда рвота, повышение артериального давления. Предсудорожные дозы вещества стимулируют дыхание.

Тетраметилендисульфотетрамин (ДСТА) является неконкурентным и обратимым антагонистом ГАМК. Действует через собственный сайт, вероятно ионофорный канал.

Бициклические фосфорорганические соединения (БЦФ) - твердые вещества, плохо растворимые в воде. Могут оказывать токсическое действие при подкожном, внутримышечном, внутривенном, а некоторые представители, и при ингаляционном способе введения (в форме аэрозоля). Неконкурентные антагонисты ГАМК. Их токсичность обусловлена блокадой хлор-ионных ГАМК-рецепторов.

Норборнан - кристаллическое вещество, растворимое в воде, оказывает эффект при всех способах введения, избирательный блокатор хлор-ионофоров ГАМКА-рецепторов. Судорожный период характеризуется волнообразным течением. Приступы клонико-тонических судорог сменяются периодами ремиссии.

36. Общая токсикологическая характеристика ботулотоксина, тетанотоксина, сакситоксина: физико-химические свойства, токсичность, токсикокинетика, механизм токсического действия, формы токсического процесса, специфическая профилактика,

Ботулотоксин - белок, продуцируемый микроорганизмами Clostridium botulinum. Ботулотоксин - табельное отравляющее вещество армии США.

Он избирательно захватывается нервными терминалиями холинэргических волокон; часть введенного токсина путем ретроградного аксонального тока транспортируется в тела нервных клеток.

Избирательно блокирует высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечных синапсах, действие ботулотоксина приводит к угнетению как спонтанного, так и вызванного выброса нейромедиатора. Чувствительность постсинаптического рецептора к ацетилхолину не изменяется. Блокада передачи сигнала не сопровождается вмешательством токсиканта в процессы синтеза и хранения ацетилхолина. По расчетам, для блокады синапса достаточно 10 молекул токсина. Чем выше нервная активность, тем быстрее происходит развитие интоксикации. Морфологические изменения в пораженных синапсах не выявляются методами световой и электронной микроскопии.

Действие вещества продолжительно, до нескольких недель, и потому характер взаимодействия токсина с пресинаптическими структурами-мишенями можно рассматривать как необратимое. Полагают, что восстановление нормальной иннервации мышц происходит в результате формирования новых синаптических контактов.

Периоду клинических проявлений предшествует скрытый период, во время которого и происходит связывание токсиканта с нервными окончаниями. Выделяют четыре периода действия токсина на синапс:

- связывание с плазматической мембраной холинергических нервных окончаний;

- интернализации токсина путем эндоцитоза;

- проникновение в цитозоль синапса при участии pH-зависимой транслоказы;

- внутриклеточное расщепление токсина под влиянием метал-зависимых эндопротеаз с высвобождением действующей части белковой молекулы.

Молекулярный механизм действия токсина до настоящего времени не выяснен. Вероятно, в основе эффекта лежит нарушение токсином механизма взаимодействия синаптических везикул, в которых депонирован ацетилхолин, с аксолемой, - необходимый этап процесса Ca²⁺-зависимого экзоцитоза медиатора.

Тетанотоксин - поступает по механизму ретроградного тока, транссинаптически. Блокирует высвобождение ГАМК из нервных окончаний. Тетанотоксин продуцируется анаэробными бактериями Clostridium tetani. Неустойчив при нагревании. Для людей смертельная одноразовая доза токсина составляет 0,2 - 0,3 мг.

После действия токсина скрытый период может продолжаться в течение нескольких суток. Вслед за общими проявлениями недомогания развивается тризм жевательной мускулатуры, а затем и других групп мышц. Смерть наступает от остановки дыхания в результате тонического сокращения дыхательной мускулатуры. У млекопитающих токсин также вызывает приступы тонических судорог. Установлено, что при этом блокируется выброс тормозных нейромедиаторов ГАМК и глицина пресинаптическими структурами. ГЭБ для тетанотоксина не проницаем. В ряде исследований показано наличие в нервных окончаниях специфических сайтов связывания токсина. Эти структуры представляют собой ганглиозиды или углеводные комплексы, близкие по строению ганглиозидам. Сиаловая кислота, как полагают, - важнейший компонент этих сайтов. Тетанотксин не связывается с ненейрональными клеточными мембранами и в этом одна из причин его высокой токсичности. Структурно рецептор тетанотоксина вероятно напоминает рецептор тиреотропина. Токсин способен связываться с препаратом мембран, приготовленных из ткани щитовидной железы, при этом тиреотропин блокирует это связывание. Вместе с тем in vivo гормон потенцирует связывание токсина мембранами нервных клеток.

Сакситоксин - "паралитический яд моллюсков" - одного из наиболее токсичных веществ небелковой природы. По названию одного из моллюсков, употребляемых в пищу, из ткани которого токсикант также выделялся (Saxidomus), вещество получило название сакситоксин. Позже было установлено, что в организм моллюсков сакситоксин поступает с одноклеточными животными вида Conyaulax catenella, являющимися для них продуктом питания.

Сине-зелёные водоросли пресноводных водоемов также синтезируют сакситоксин.

Сакситоксин (МВ - 372) - аморфный, хорошо растворимый в воде, спирте, метаноле, ацетоне порошок. В 60х - 70х годах свойства сакситоксина активно изучались военным ведомством США. Молекулы сакситоксина, выделенные из разных источников, не полностью идентичны.

Смертельная доза сакситоксина для человека составляет по разным данным 0,004 - 0,01 мг/кг.

Вещество быстро абсорбируется в кишечнике и столь же быстро выводится из организма с мочой. Детально токсикокинетика токсиканта не изучена.

Выделяют три варианта течения отравления сакситоксином: гастро-энтеральный, аллергический, паралитический. Аллергическая (эритематозная) форма отравления появляется у отдельных лиц с повышенной чувствительностью к токсину. Типичной является паралитическая форма.

Обычно симптомы появляются в течение 30 минут после поступления вещества в организм. Первыми признаками поражения являются парестезии в области рта, губ, языка, десен, распространяющиеся на область шеи, конечности. Ощущение покалывания, жжения сменяются онемением. Позже присоединяется атаксия, возникает ощущение невесомости тела. При тяжелой интоксикации появляются признаки бульбарных нарушений: затруднение глотания, речи (иногда - афония), изменение ширины зрачка, временное нарушение зрения. Частыми проявлениями отравления являются: понос, рвота, тошнота, потливость, головная боль, слабость мускулатуры, тахикардия, чувство жажды, саливация, анурия, боли в животе. Паралич двигательной мускулатуры, начавшись в области конечностей, распространяется на другие группы мышц. Смерть наступает через 1 - 24 часа от паралича дыхательной мускулатуры и асфиксии.

Специфических средств терапии нет. Целесообразно перевести пострадавшего на искусственную вентиляцию легких. В случае сохранения жизни прогноз благоприятный: выздоровление бывает быстрым и полным.

Место токсического действия сакситоксина - возбудимые мембраны нервных клеток и миоцитов, причем до конца не определено, какие из структур являются более чувствительными. При введении вещества в смертельной доза, проведение нервных импульсов по диафрагмальному нерву регистрируются, когда электромиограмма диафрагмальной мышцы уже безмолвствует. Развивающееся снижение артериального давления связывают с блокадой проведения нервных импульсов по симпатическим нервным волокнам, параличом гладкомышечных клеток сосудистой стенки.

Токсический эффект на возбудимые мембраны сакситоксин оказывает только при экстрацеллюлярной аппликации. Установлено, что вещество образует обратимый комплекс с белками электровозбудимых натриевых каналов мембран, полностью блокируя при этом вхождение иона внутрь клетки. Тем самым подавляется генерация потенциала действия. Полагают, что взаимодействие осуществляется за счет группы гуанидина, содержащейся в структуре токсиканта.

Дата добавления: 2015-10-30