Генетичний контроль клітинного циклу

Молекулярні процеси, що відбуваються протягом клітинного циклу, є послідовними. Неможливе «повернення» клітинного циклу у протилежний бік. Існує два ключові класи регуляторних молекул, що спрямовують клітинний цикл: це цикліни і циклін-залежні кінази. Л. Хартуелл (Leland H. Hartwell), Р. Хунт (R. Timothy Hunt) і П. Нерз (Paul M. Nurse) отримали Нобелівську Премію в галузі Медицини і Фізіології 2001 року за відкриття цих центральних молекул у регуляції клітинного циклу.

Цикліни і циклін-залежні кінази (CDKs), це два класи молекул, необхідних для регуляції клітинного циклу. Цикліни отримали свою назву у зв'язку з тим, що їх внутрішньоклітинна концентрація періодично змінюється у міру проходження клітин через клітинний цикл, досягаючи максимуму на його певних стадіях. Цикліни формують регуляторну субчастину, а кінази – каталітичну субчастину активованого гетеродимеру. Цикліни не мають ферментативної активності самі по собі, тоді як циклін-залежні кінази не можуть бути активними без взаємодії з циклінами. У стані гетеродимеру з циклінами циклін-залежні кінази каталізують звичайну біохімічну реакцію – фосфорилювання. Зазвичай, залишок фосфорної кислоти відщеплюється від молекули АТФ і переноситься на білок-мішень, що призводить до активації чи дезактивації цієї мішені. Завдяки цьому відбувається перехід клітини до наступної фази клітинного циклу.

Більшість із тих генів, що кодують цикліни і циклін-залежні кінази, є консервативними у всіх еукаріотів. Проте, як правило, у складнішого організму і система регуляції клітинного циклу є складнішою. Більшість генів, пов'язаних із клітинним циклом, була вивчена на дріжджах, особливо на Saccharomyces cerevisiae. Номенклатура генів у цих організмів складалася таким чином: до cdc (тобто цикл клітинного поділу, «cell division cycle»), додавали якийсь ідентифікаційний номер. Наприклад, cdc25. Таким чином, одна і та ж молекула може бути представлена у вигляді гомологів у досить різних організмах. При цьому, деякі організми можуть використовувати одну й ту ж молекулу для різних цілей, можуть комбінувати різні функції у одній молекулі.

Після одержання про-мітотичного сигналу ззовні (екстраклітинний сигнал) G1 комплекс циклін – циклін-залежна кіназа активується і готує клітину до S-фази, забезпечуючи експресію транскрипційних факторів, які, у свою чергу, забезпечують експресію циклінів S-фази і білків, необхідних для реплікації ДНК. G1 комплекс циклін – циклін-залежна кіназа також забезпечує деградацію білків – інгібіторів переходу до S-фази шляхом убіквітинізації. Білки, після приєднання до них молекул убіквітину, стають мішенню для протеосоми – комплексу білків, що забезпечує протеолітичну деградацію, або протеоліз. Активований комплекс циклін – циклін-залежна кіназа також фосфорилює білки, з яких складається пре-реплікаційний комплекс G1-фази на оріджинах реплікації ДНК, тобто на тих місцях ДНК, з яких, власне, і починається процес реплікації. Фосфорилювання тут має дві мети: перше – це перетворити неактивний пре-реплікаційний комплекс на активний, і друге – це запобігти формуванню нових пре-реплікаційних комплексів. Завдяки цьому кожна частина геному клітини буде реплікована (дублікована, розмножена) один і тільки один раз. Останнє є дуже важливим для наступних поколінь клітин. Звичайно, дочірні клітини, у яких не буде частини геному, скоріше за все, помруть. Але й мутації, викликані більш ніж одним поділом якоїсь частини геному, скоріше, будуть шкідливими.

Мітотичні комплекси циклін – циклін-залежна кіназа, які були синтезовані протягом S-фази і G2-фази, але знаходилися у неактивованому стані до власне стадії мітозу, забезпечують ініціацію мітозу, стимулюючи білки, які відповідають за конденсацію хромосом і формування мітотичного веретена. Важливим білковим комплексом, що активується у цей час, є убіквітин-лігаза, відома як комплекс, що забезпечує анафазу (анафаза – одна зі стадій мітозу). Ця убіквітин-лігаза забезпечує, у свою чергу, деградацію структурних білків, які пов'язані з хромосомним кінетохором. Цей убіквітин-лігазний комплекс також забезпечує деградацію мітотичних циклінів, і, таким чином, переход до телофази мітозу і цитокінезу.

У міру прогресії клітинного циклу повинні існувати механізми перевірки правильності виконання його подій. Така перевірка здійснюється в декількох точках клітинного циклу одержали назву звіряльних точок (checkpoint). Ці точки розташовані в кінцях G1, G2 і М фаз. У першій точці здійснюється перевірка наявності пошкоджень ДНК, у другій поряд з ушкодженнями ДНК перевіряється завершеність реплікації, у третій перевіряється правильність розбіжності хромосом в мітозі. Якщо виявляється будь-яка з перерахованих вище порушень, то відбувається зупинка клітинного циклу, що дає час для їх виправлення. Якщо виправлення виявляється неможливим, то відбувається запуск механізму апоптозу – програмованої клітинної смерті.

Дата добавления: 2015-07-08