Бронхиальная астма

Суть заболевания заключается в хроническом воспалении слизистой оболочки дыхательных путей с синдромом гиперреактивности бронхов. Определяющие клинические симптомы: кашель, «свистящее» дыхание, затрудненный выдох, поверхностное дыхание, возможны диспноэ, потеря голоса, цианоз, синкопальные состояния от физических нагрузок (как следствие гипоксии). Вспомним, что без кислорода мозг может жить малое количество минут, поэтому заболевание, приводящее к затрудненному дыханию, весьма серьёзно.

Дифференциальный диагноз требует исключения опухолей в крупных дыхательных путях, попадания туда инородного тела (в том числе пищи при гастроэзофагальной аспирации), недостаточности левого желудочка сердца, рекуррентных эмболий малых сосудов лёгких, васкулита (Чёрджа–Стросс).

Если ни пациенту, ни врачам не удаётся выявить внешние этиологические факторы астмы, то её классифицируют как идиопатическую или эндогенную. В большинстве случаев, однако, бронхиальная астма имеет выявляемые внешние этиологические факторы, в том числе и аллергическая бронхиальная астма. При аллергической бронхиальной астме наиболее частыми причинными аллергенами являются аэроаллергены, поступающие в организм через дыхательные пути (пыльцевые, пылевые, эпидермальные), но бывают и пищевые или иные. При этом этиологическими кофакторами часто служат вирусные инфекции, тропные к эпителию дыхательных путей (рино- и коронавирусные). Большую кофакторную роль могут играть профессиональные факторы воздействия на органы дыхания (мучная и древесная пыль, соли платины, карбид вольфрама, смолы, изоцианаты и др.).

При любой этиологии астмы патоморфологическая картина воспалительного процесса в дыхательных путях сходна: обструкция мелкокалиберных дыхательных путей слизью, содержащей фибрин и эозинофилы; эпителий бронхов истончен и слущивается в просвет воздухопроводящих путей; базальная мембрана тоже истончена; в субэпителиальном слое фиброз; слизистая оболочка в целом отечна, кровеносные сосуды расширены; в тканях выраженный клеточный инфильтрат из эозинофилов, T–лимфоцитов и нейтрофилов. Состояние эозинофилов своеобразно: они не только активированы, но и разрушаются цитолизом с высвобождением кластеров свободных гранул эозинофилов. Существенным патоморфологическим процессом в стенке дыхательных путей при бронхиальной астме является выраженная экссудация белков плазмы из сосудов микроциркуляторного русла. Для всех форм заболевания характерно повышение неспецифической реактивности бронхов, выражающееся в том, что приступ обструкции дыхательных путей может возникнуть в ответ на разные раздражители типа холодного воздуха, неорганической пыли, табачного дыма, запахов парфюмерии, красок и т.п.

Рассмотрим патогенез аллергической бронхиальной астмы. За последнее время он более или менее изучен, открытым остаётся всё тот же вопрос о первичных причинах начала болезни (почему пыльца берёзы или мятлика, например, для данного человека так вредоносна?).

Механизм развития хронического воспалительного процесса в дыхательных путях при атопической бронхиальной астме состоит в патологической продукции аллерген–специфических IgE (по неизвестным причинам), фиксации их в тканях слизистой оболочки дыхательных путей и индукции там иммунного воспаления с участием тучных клеток и эозинофилов, поддерживаемого так долго (или с такой периодичностью), как продолжается (или возобновляется) поступление в дыхательные пути специфического аллергена(ов). При попадании специфического аллергена в дыхательные пути у больного развивается либо только однофазная ранняя реакция бронхоспазма, которая заметна уже через 5–10 мин (с пиком через 15–20 мин) от момента попадания аллергена в дыхательные пути (ОРФ — ответ ранней фазы), либо, кроме ОРФ, через 3–9 ч (с пиком в среднем на 5-м часу) развивается ещё ответ поздней фазы (ОПФ). ОРФ разрешается через 1–2 ч. ОПФ продолжается от нескольких часов до нескольких суток. В отличие от ОРФ ОПФ объясняется не спазмом крупных дыхательных путей, а закупоркой множества мелких дыхательных путей. Наличие ОПФ свидетельствует о более тяжёлой клинической форме бронхиальной астмы, чем в случаях, когда есть только ОРФ. Механизмы развития ОРФ и ОПФ зависят от аллерген–специфических IgE и тучных клеток. Только ОРФ — результат действия медиаторов гранул тучных клеток, выбрасываемых немедленно после связывания аллергена с IgE на FceRI, в первую очередь гистамина. ОПФ — результат действия медиаторов тех же активированных тучных клеток, но других медиаторов, для синтеза и секреции которых требуется несколько часов, — метаболитов арахидоновой кислоты (лейкотриены, простагландины, ФАТ) и цитокинов (ИЛ–4, –13, –8, –1, –5, –6 и –3; TNF; GM–CSF). Липидные медиаторы ответственны за длительную обструкцию дыхательных путей за счёт как бронхоспазма, так и повышенного отделения слизи. Цитокины ответственны за хемотаксис, экстравазацию, активацию лимфоцитов (в первую очередь Th2), эозинофилов и нейтрофилов (табл. 14.4).

Таблица 14.4. Относительный вклад отдельных медиаторов тучных клеток в формирование патологических симптомов приступа бронхиальной астмы

Симптом	Медиаторы
	Гис	Лейкотриены	ФАТ	Пг
Бронхоконстрикция	+++	LTD4 >LTC4 >LTE4		ПгD2; ПгF2
Отёк слизистой	+++	LTC4, LTD4	++	ПгE2
Секреция слизи	—	LTC4, LTD4	++	—
Хемотаксис и активация лимфоцитов и лейкоцитов в тканях дыхательных путей		LTE4	++++
Повышение неспецифической реактивности бронхов		LTB4, кратковременно	+++	ПгD2, не более 30 мин

Примечания. LT — лейкотриен, ФАТ — фактор активации тромбоцитов, Пг — простагландин, Гис — гистамин

Лейкотриены LTD₄, LTC₄ и LTE₄ в совокупности патофизиологи называют медленно реагирующей субстанцией анафилаксии.

Чтобы в дальнейшем были понятны точки приложения ЛС, приведём основные биохимические пути синтеза липидных медиаторов тучных клеток.

Из фосфолипидов мембран клетки под катализом фосфолипазы А₂ образуется арахидоновая кислота. Из нее как из субстрата под катализом разных ферментов образуются разные продукты: под катализом 5–липооксигеназы — LTA₄. Из LTA₄ под катализом LTA₄–гидролазы образуется LTB₄, а под катализом LТС₄–синтетазы — LTC₄, LTD₄ и LTE₄. Под катализом циклооксигеназы из той же арахидоновой кислоты образуются простагландины.

LTB₄ является весьма сильным хемоаттрактантом для нейтрофилов и эозинофилов.

В патогенезе бронхиальной астмы эозинофилам принадлежит особая роль как клеткам–эффекторам деструкции тканей. ИЛ–5, GM–CSF и ИЛ–3, продуцируемые в повышенных количествах у больных Т4–лимфоцитами и активированными тучными клетками, являются активаторами как эозинофилопоэза в костном мозге, так и зрелых эозинофилов на месте — в тканях дыхательных путей. Активированные эозинофилы, продуцируют и секретируют по сигналу с IgE на FceRII несколько высокотоксичных белков (КБЭ, ГБЭО, пероксидазу эозинофилов), а также LTC₄. Кроме того, пероксидаза эозинофилов катализирует образование супероксидного аниона и пероксида водорода, а также гипохлорной кислоты. Эозинофилы секретируют эти метаболиты в своё микроокружение, что в совокупности вызывает повреждение тканей, в том числе гибель эпителия. Кроме того, стимулированные ИЛ–4 Т4–лимфоциты начинают вырабатывать повышенные количества ИФНb, что стимулирует миофибробласты к пролиферации и продукции коллагенов типов III и V в интерстициальных пространствах под базальной мембраной. В результате нарушается водно–солевой обмен и эластичность воздухопроводящих путей.

Диагноз аллергической бронхиальной астмы ставят по совокупности данных анамнеза, физикально выявляемым симптомам, по данным лабораторного анализа на аллерген–специфические IgE или/и кожных проб с предполагаемыми аллергенами, инструментального обследования параметров функции внешнего дыхания (патогномонично для бронхиальной астмы уменьшение значения объёма форсированного выдоха за первую секунду — ОФВ₁). Подозрение именно на аллергическую этиологию бронхиальной астмы возникает, если у пациента уже есть диагноз других проявлений атопии, в первую очередь аллергического ринита.

Лечение. Программа лечения складывается из 4 основных направлений:

· элиминационные мероприятия — устранение насколько это возможно или снижение воздействия аллергена, если его удалось выявить;

· медикаментозное лечение, направленное на улучшение функции внешнего дыхания (купирование острых приступов бронхоспазма и их профилактика), снижение неспецифической реактивности бронхов за счёт направленной интенсивной противовоспалительной терапии в отношении дыхательных путей;

· аллерген–специфическая иммунотерапия (АСИТ) в периоды ремиссии;

· активная просветительская работа врачей с пациентом с целью выработки у него понимания необходимости строгого самоконтроля за своим поведением (избегание контактов с аллергеном, а также с неспецифическими факторами раздражения бронхов (холодный воздух, табачный дым, острые запахи, запыленность и т.д.). Поскольку заболевание бронхиальной астмой чревато смертельным приступом удушья, у каждого больного в сознании и на бумаге должен быть разработанный врачом план экстренных мер по спасению жизни (кризиc–план), которые можно попытаться реализовать вне стационара (там, где случится приступ).

Конкретная программа медикаментозного лечения зависит от реального состояния больного: приступ или межприступный период, частота наступления приступов, тяжесть их протекания, клиническая картина в межприступный период, возраст больного, длительность развития заболевания, сопутствующие заболевания.

Если больной поступил в состоянии приступа астмы, то купирование бронхоспазма осуществляют средствами неотложной помощи — симпатомиметики, b₂–aгoнисты быстрого действия, метилксантины быстрого действия, холинолитики, ГКС. При тяжёлых и среднетяжёлых приступах применяют препараты для парентерального введения. При приступах лёгкого течения используют ингаляторные или пероральные формы препаратов.

Бронходилататоры — средства симптоматической терапии. К ним относят b₂–агонисты [сальбутамол, салметерол, формотерол, фенотерол и др.] — препараты, действующие непосредственно на b₂–Рц гладких мышц, вызывая их расслабление и, следовательно, бронходилатацию. Эффект наступает уже через 10 мин, достигает максимума через 2 ч, продолжается 6–12 ч (в зависимости от формы препарата и индивидуального ответа организма). Побочные эффекты, типичные для b₂–агонистов и серьёзные, — это гипокалиемия, тремор, тахикардия, возможна сердечная аритмия. При назначении b₂–агонистов рекомендуют соблюдать следующие правила:

1) монотерапия не показана, за исключением случаев единичных приступов с нормальными показателями функции внешнего дыхания вне приступа;

2) показано сочетание с топическими ГКС.

b₂–агонисты для применения per os (bambuterol) являются компонентом «кризиc–плана» и их рекомендуют для попытки прерывания внезапно возникшего приступа.

Метилксантины — теофиллин, аминофиллин — проявляют бронхорасширяющее действие, усиливают мукоцилиарный клиренс бронхов, улучшают до некоторой степени сократительную способность ослабленных воспалением мышц бронхов, но имеют выраженные побочные эффекты (раздражение ЦНС, гипотензия, тахикардия, аритмия сердца). Тем не менее в остром приступе астмы иногда применяют внутривенно аминофиллин.

Теофиллин пролонгированного действия (капсулы ретард) иногда назначают в схеме поддерживающей терапии у пациентов, у которых проявились побочные эффекты b₂–агонистов.

Эпинефрин (адреналин) не является средством поддерживающей терапии при бронхиальной астме, но как при всех аллергических заболеваниях, он служит средством спасения жизни в случае острого состояния с угрозой для жизни или явлениями системной анафилаксии. Если процесс развития анафилаксии пошел, то адреналин начинают вводить внутримышечно по 0,5 мл раствора 1:1000 каждые 30 мин под контролем основных симптомов общего состояния (АД, явлений бронхоспазма, отёков, спазма гладкой мускулатуры ЖКТ и др.).

Таким образом, аптечка кризиc–плана больного астмой должна содержать как минимум: адреналин, преднизолон, b₂–агонисты адренорецепторов и плюс индивидуально для каждого пациента совместимые препараты для коррекции сопутствующих заболеваний, если таковые имеются. Кроме того, больному следует иметь при себе информацию (например, в виде браслета) о своём заболевании и кризиc–план.

В межприступный период назначают базисную противовоспалительную терапию, состав ЛС и длительность курсов зависят от степени тяжести заболевания (тяжёлое, среднетяжёлое, лёгкое), ответа организма пациента на различные препараты, от анамнеза.

Противовоспалительная терапия. В качестве противовоспалительных препаратов при бронхиальной астме применяют глюкокортикоиды, кромоглициевую кислоту, антилейкотриеновые препараты. Учитывая серьёзность побочных эффектов глюкокортикоидов, решение об их назначении принимают, лишь убедившись в недостаточной эффективности негормональных препаратов. Желательно решать вопрос о назначении глюкокортикоидов и подбирать минимальные эффективные дозы под контролем содержания в крови пациента эозинофильного катионного белка — единственного в настоящее время маркёра интенсивности эозинофильного воспалительного процесса в тканях. Нечасто, но бывают случаи стероидрезистентной бронхиальной астмы. Они представляют бoльшую проблему для лечения, чем случаи, купируемые ГКС. ГКС давно известны своим противовоспалительным действием. Чтобы дифференцировать случаи стероидрезистентной астмы (если возникли такие подозрения), назначают 2–недельный курс преднизолона перорально: при стероидчувствительной форме наступает видимое улучшение. В последние годы для основного курса лечения применяют ингаляторные лекарственные формы ГКС (топические), например беклометазон, будесонид, флутиказон. Однако не следует забывать, что и топические ГКС всасываются со слизистых оболочек и при дозах 1600–2000 мкг в день при длительном применении могут вызывать типичные побочные эффекты (остеопороз, истончение кожи, задержку роста у детей и др.). Поддерживающую терапию топическими ГКС обычно проводят дозами 200–600 мкг в сутки в пересчёте на беклометазон. Эффект оценивают по объёму форсированного выдоха и уровню неспецифической реактивности бронхов. Иногда непрерывный курс ГКС продолжают до 6 мес в году, в тяжёлых случаях — перманентно. В острой ситуации приступа или в тяжёлых хронических случаях назначают перорально преднизолон в дозе 30–40 мг в течение 5 дней с постепенным уменьшением доз в последующие 10 дней до минимальных клинически значимых (10–20 мг, лучше 7,5 мг). Клинический ответ на ударную дозу преднизолона должен проявиться уже через 2 часа и достигнуть максимума примерно через 16 ч. Такая доза перорально входит в кризиc–план. Краткосрочная пероральная терапия преднизолоном вызывает незначительные побочные эффекты (задержка жидкости в организме, головная боль) и не всегда.

Антихолинергический препарат — ипратропия бромид — относительно избирательно действует (снижает тонус) на ветви блуждающего нерва, иннервирующие дыхательные пути, синергичен с b₂–агонистами в отношении эффекта бронходилатации. Показан в сочетании с топическими ГКС больным с признаками повышенного отделения слизи в дыхательные пути и мучительным кашлем. Во время острого приступа астмы ипратропия бромид (500 мкг в аэрозольной форме, каждые 4 ч) добавляют к b₂–агонистам до снятия приступа.

В щадящем образе жизни больного астмой имеет значение исключение из диеты ряда продуктов, содержащих раздражающие компоненты, которые могут неспецифически спровоцировать приступ:

1) пищевые консерванты Е220, 221, 222, содержащие двуокись серы и метабисульфит, обладающие прямым раздражающим действием на дыхательные пути;

2) пищевые добавки — тартразин и красители (Е102);

3) пищевые продукты, содержащие гистамин или высвобождающие гистамин факторы

4) нитриты, глутамат натрия.

Несмотря на прогресс в средствах диагностики и в производстве фармакологических препаратов, мировая статистика показывает, что в последние 5 лет во многих странах смертность от бронхиальной астмы возросла. Угрожающие жизни приступы могут развиваться у пациентов, клиническую картину у которых расценивали как умеренно выраженную, а не только у заведомо тяжелобольных. Выделяют следующие группы повышенного риска среди больных бронхиальной астмой.

1. Больные, имеющие (или имевшие) эпизоды анафилаксии в ответ на:

а) пищевые добавки (метабисульфит, глутамат натрия, тартразины);

б) ЛС (ацетилсалициловая кислота и другие НПВС);

в) ингаляцию двуокиси серы, табачного дыма, специфических химических соединений, бытовых аэрозолей;

г) укусы насекомых;

д) инъекции пенициллина.

2. Психически лабильные больные с выраженной повышенной неспецифической реактивностью бронхов, плохо понимающие своё состояние и недооценивающие его серьёзность, впадающие в панику, не способные применить кризиc–план или вовсе не имеющие его.

3. Больные с рекуррентным ангионевротическим отёком гортани и языка, попавшие в специальные клинические ситуации (например, необходимость интратрахеального наркоза при хирургических вмешательствах и т.п.).

Дата добавления: 2015-10-28