Логистическая анализ научно-исследовательских работ

Российских логистических операторов, работающих с фармкомпаниями очень мало, а спрос на лекарства даже в кризисный год не упал, то есть сегмент перспективный.

Фармацевтический рынок, безусловно, привлекает внимание логистов, но реализованных проектов в России мало. Все потому, что фармацевтика — это особый замкнутый мир. А большинство логистических компании, которые пытаются туда проникнуть, не понимают, на чем этот мир держится. А держится он на том, что в России в отличие от Европы существует особый порядок лицензирования фармкомпаний. А также особая культура, сформированная профессиональным фармацевтическим сообществом.

Любой производитель как отечественный, так и зарубежный, прежде чем начать работать в нашей стране, должен получить в Росздравнадзоре лицензию на право деятельности. И главным условием для ее получения является наличие правильно сформированного склада. То есть фармацевтический склад с точки зрения фармкомпании скорее даже не логистика, а основа всего. Это определенный режим, который включает в себя множество принципиально важных элементов, таких как температура, влажность, огромное количество различной документации, а также целый ряд других нюансов.

Конкурентоспособность предприятия, в первую очередь зависит от качества и безопасности продукции, поставляемой на рынок. А качество лекарственных препаратов зависит, не только от качественного сырья и соблюдения строгих условий хранения, но и от укупориваемых пробок, которые являются первичной упаковкой для лекарств.

Одним из важнейших факторов реализации концепций логистического управления химическими предприятиями является всеобщий контроль качества на всех этапах производственного цикла и во всех компонентах логистической цепи химического предприятия.

Фармацевтические пробки – это определенный вид медицинских изделий, которые используются в комбинации с лекарственными препаратами. Одним из главных показателей, связанных с их применением является обеспечение биоинертности с контактирующими средами. Жесткие требования, предъявляемые к резинам медицинского назначения, связаны с тем, что они непосредственно контактируют с организмом человека.

Логистическая деятельность ООО ПКФ «Астрахим» носит интегрированный характер и простирается от момента возникновения потребности в качественном сырье для производства резиновых медицинских пробок и до момента удовлетворения потребностей фармпредприятий использующих пробки для производства лекарственных препаратов.

Успех в бизнесе зависит не только от результатов деятельности отдельной компании, но и от ее партнеров - поставщиков, дилеров, дистрибьюторов, перевозчиков, экспедиторов и т.п.

Самой главной задачей научно-исследовательских работ в дипломной работе является анализ «загрязнений» лекарственных средств. Получение достоверной и полной информации о составе, качественном и количественном содержании примесей, мигрирующих из пробок в лекарственные средства, необходимо для прогнозирования степени риска лекарственных средств, сохранности их функциональных (терапевтических, лечебных) свойств, гигиенической и токсикологической оценки и выполнения мероприятий по охране здоровья больного человека, что подразумевает эффективность лечения, но, в первую очередь, сохранение жизни.

Защитная функция резиновых пробок, используемых для укупорки инъекционных жидких лекарственных форм, где финишная стерилизация проводится в укупоренном состоянии такими как, солевые физиологические растворы внутривенного введении: 0,9% раствор хлорида натрия, ацесоль, дисоль, трисоль и т.д., глюкоза, новокаин, аминокапроновая кислота, полиглюкин, реополиглюкин, реамберин, кровезаменители, инфузионные растворы, консервированная кровь и ее компоненты, гомоконсерванты, инъекционные формы антибиотиков, бактериологические и биологические водно-солевые растворы, требует конкретных знаний всех аспектов, относящихся как к упакованному лекарственному препарату, так и всем рискам, и опасностям, которые могут спровоцировать вещества, мигрирующие из резиновых пробок.

В течение 2006 – 2012 г.г. специалисты кафедр: «Технологии синтетического каучука» и «Химической технологии переработки эластомеров» ГОУ ВПО «КНИТУ» проводят комплексные исследования по миграции веществ из полимерных изделий, в основном пробок, на основе бутилкаучуков и гало-бутилкаучуков, широко представленных на рынке России отечественными и зарубежными фирмами, с использованием современных методов анализа. Идентификация веществ, мигрирующих из пробок в контактирующие модельные среды, проводится в соответствии с международными требованиями «Правила международного союза теоретической и прикладной химии» (International Union of Pure and Apleied Chemistry, IUPAC), а также системой идентификации CAS (Chemical Abstract Servise).

В настоящее время во всем мире укупорочные материалы (пробки) для укупорки стеклянных флаконов с инъекционными и инфузионными лекарственными препаратами, вводимыми непосредственно в кровь больного человека, изготавливают на основе бутилкаучука (БК), хлорбутилкаучука (ХБК) и бромбутилкаучука (ББК).

При проведении сравнительных исследований использовались пробки на основе бутил- и гало – бутилкаучуков от основных отечественных поставщиков: ООО ПКФ «Астрахим» (г. Астрахань), ОАО «Резинотехника» (г. Саранск), «Сакта» (Московская обл. г. Королев), и от основных конкурирующих зарубежных фирм на рынке России: «Хелвет Фарм» (данная фирма имеет 5 крупных заводов из них: 2 завода в США, один в Бельгии, один в Швейцарии и один в Италии), «Стомил Синок» (Польша), «Киевгума» (Украина) и «Austar» (Китай).Были проведены исследования химического состава полимерной основы не разрушающими методами с использованием высокочувствительного аналитического оборудования для идентификации каучуков, резиновых пробок и веществ, мигрирующих из них в контактируемые среды.

В процессе исследований были установлены закономерности и фактические данные по результатам масс-спектральных и хромато-масс-спектральных исследований: исходных пробок, пробок после санитарно-гигиенических обработок и экстрактов из водных вытяжек исследованных образцов пробок.

Установлено, что жидкостная хроматография не позволяет определять вещества в присутствии легколетучей тетраметилтиомочевины и эфиров фталевых кислот, так как они создают фон в процессе снятия хроматограмм во всем диапазоне температур. Необходимо проводить специальную подготовку проб по их удалению.

Жидкостная хроматография так же не позволяет определять сероводород (H₂S), т.к. сульфиды деструктируют при температурах более 270^ОС, а хроматограммы снимаются в интервале температур: начальная 100 ^ОС – конечная 240 ^ОС, а также металлоорганические соединения и вещества с большим молекулярным весом (жирные кислоты и их соли).

Хромато-масс-спектральный анализ экстрактов из водных вытяжек необходим для выявления легколетучих растворимых органических веществ, переходящих в водные вытяжки (имитаторы лекарственных препаратов) из резин. Но он ограничен теми компонентами, которые проходят только через хроматографические колонки, и не может быть применен для анализа труднолетучих металлоорганических соединений, которые образуются в процессе взаимодействия продуктов превращений Тиурама Д с металлами, входящих в состав резины наполнителей и других ингредиентов.

Использованный высокочувствительный и современный метод масс-спектральный метод электронной ионизации, который в настоящее время используется во всем мире для идентификации веществ, позволил более полно выявить и идентифицировать весь спектр примесей, как в самих пробках, так и в экстрактах водных вытяжек из них (таблица 1 приложение).

Подтверждена идентичность каучуков, использованных для изготовления всех исследованных образцов отечественных и импортных пробок. Выявлено различие в компонентном составе добавок в исследованных образцах пробок.

Метод масс-спектрометрии электронной ионизации (ЭИ) прямого ввода вещества в ионный источник применяется нами для идентификации веществ в широком диапазоне их летучестей. Здесь проходит анализ всего набора компонентов, входящих в резины. При невысоких температурах идет анализ легколетучих добавок, далее – труднолетучих, и далее – до продуктов деструкции. В наших исследованиях без применения метода ЭИ было бы невозможным установление структуры цинкосодержащих органических компонентов в резине, поскольку они не проходят хроматографические колонки, и появление серосодержащих веществ в хромато-масс-спектральных анализах было бы невозможно объяснить.

Дополнительно метод масс-спектрометрии электронной ионизации (ЭИ) прямого ввода вещества в ионный источник был применен не только для анализа пробок в состоянии поставок, но и пробок, прошедших цикл различных видов санитарно-гигиенических обработок различными растворами химических веществ и обработку острым паром в автоклаве при повышенных температуре и давлении (режим дезинфекции и стерилизации), что позволило оценить влияние этих методов на количественное снижение или увеличение примесей в водных вытяжках.

Газообразные вещества вообще не контролируются, из-за отсутствия даже качественных методик их определения. Для определения миграции летучих газообразных веществ, выделяющихся из полимерных материалов в течение продолжительного времени, вообще отсутствуют методики их идентификации и количественно определения как в России, так и за рубежом.

После внедрения вышеуказанной методики возникла другая проблема, связанная с увеличением поставок пробок на основе хлорбутилкаучука (ХБК) и бромбутилкаучука (ББК) для укупорки лекарственных препаратов, и другими видами загрязнений - сопутствующими природными примесям углеводородных растворителей (бензинов). ХБК получают путем хлорирования, а ББК - бромирования бутилкаучука, растворенного в углеводородных растворителях (бензинах), содержащих большое количество сопутствующих нефтяных примесей и эти каучуки целенаправленно используются для производства без камерных шин.

Проведенные сравнительные исследования полимерной составляющей отечественных и импортных пробок на основе галобутилкаучуков показали, что содержание основных элементов углерода (С) и водорода (Н) практически одинаково, однако были обнаружены дополнительны элементы – азот и сера и определены их количества. Наличие этих элементов можно объяснить только поступлением примесей из растворителей, т.к. при производстве галобутилкаучуков и резиновых смесей на их основе при производстве пробок азот- и серосодержащие вещества не вводятся.

Поэтому необходимо было установить источник образования или поступления этих веществ в состав резин.

Бутилкаучук в России производят два предприятия АО «Нижнекамскнефтехим» и ООО «Тольяттикаучук». Галобутилкаучуки (ХБК и ББК) производит только АО «НКНХ».

Для определения газообразных примесей объектом исследований являлись пробки поставляемые на фармацевтические предприятия России от основных конкурирующих фирм: «Киевгума» (Украина), «Austar» (Китай) и экспериментальные пробки изготовленные на основе ХБК производства АО «НКНХ». Пробки производства фирм: «Киевгума» (Украина), «Austar» (Китай) были представлены фармацевтическими предприятиями: ОАО «Биосинтез» (г.Пенза) и аптеками г.Казани.

Исследованию подвергались стерильные пробки, которые прошли соответствующую санитарную гигиеническую обработку, аналогичную применяемой на фармацевтических предприятиях, а именно:

- пробки конструкции 1 («пенициллиновые»);

- пробки конструкции тип 4.

По разработанной нами методике накопления газообразных веществ, мигрирующих из пробок (стерильных и нестерильных пробок), в замкнутый точный объем были впервые идентифицированы мигрирующие газообразные вещества, определены их составы и концентрации.

На основании проведенных исследований была создана новая рецептура резиновой смеси. ОАО «Нижнекамскнефтехим» были изготовлены опытная партия пищевого каучука 1675П и бутилкаучук с уменьшенным содержанием антиоксидантов и стеариновой кислоты (БК 1675М*).

На основе спецкаучука ООО ПКФ «Астрахим» начал выпускать пробные партии резиновых медицинских пробок и начал быстрыми темпами наращивать производство:

2010г. – 115200 тыс. руб.

2011г. – 126700 тыс. руб.

2012г. – 134400 тыс. руб.

2013 г. – 141120 тыс. руб.

2014 г. – 141120 тыс. руб.

2015г. – 14400 тыс. руб.

2016 г. – 146400 тыс. руб.

2017г. – 148800 тыс. руб.

На сегодняшний день ООО ПКФ «Астрахим» занял одно из лидирующих мест на российском рынке по производству резиновых медицинских пробок.

Все работы проводились по хоздоговору 4Ц-97 «Проведение санитарно-химических исследований вытяжек из медицинских резиновых пробок с использованием аналитических методов высокого разрешения». Научно-исследовательские работы в объеме дипломной работы были проведены на тему: миграция газообразных веществ из резиновых медицинских пробок под влиянием санитарно-гигиенических обработок.

Логистическая схема представлена в приложении на рисунке 7.

Описание логистической схемы:

1 – поставка пробок на исследования;

2 – поставка результатов исследований;

3 – выдача рекомендаций об изменении и корректировки состава бутилкаучука и хлорбутилкаучука;

4 – выдача рекомендаций об изменении и корректировки состава бутилкаучука;

5,6,7,8,9 – поставка сырья на производство ООО «Астрахим»:

¾ С АО «Нижнекамскнефтехим» поставляет бутилкаучук марок БК-1675М, БК-1675П, БК-1675М*, БК-1675 и хлорбутилкаучук марки ХБК-163;

¾ С ООО «Тольяттикаучук» поставляется бутилкаучук марок БК-1675, БК-1675М;

¾ Сырье для производства резиновых смесей поставляется с заводов Китая, ФРГ и России.

10 – потенциальные материальные потоки из Министерства Образования:

¾ на ОАО «Астрахим» планируется финансироваться опытно-конструкторские работы;

¾ КНИТУ проводит научно-исследовательские работы.

Прежде чем планировать производство в фармацевтической промышленности на первом месте должны стоять не только качество и безопасность жизни потребителей, но и применения логистического подхода с присущим ему инструментарием, способным обеспечить минимизацию логистических издержек и оптимизацию бизнес-процессов предприятия.

Заключение

Использование разработанной методики ЦРЭ и кафедры ТСК ФГБОУ ВПО «КНИТУ» позволило впервые идентифицировать и количественно определить мигрирующие серосодержащие газообразные вещества, мигрирующие из пробок. Исследовать интенсивность миграции газообразных веществ во времени до 134 суток. Полученные экспериментальные данные позволили определить видовой состав мигрирующих веществ, их количественное содержание и их источник образования. Проведение одновременных исследований из одного исследуемого образца полимерного материала или готового изделия, растворимых органических и неорганических веществ в водные вытяжки, а затем газообразных веществ заявляемым способом, позволяет получать более полные и достоверные данные по ингредиентам, ответственным за миграцию органических и неорганических веществ в водные вытяжки (имитирующие жидкие лекарственные препараты), и образования конкретных газообразных веществ, что крайне необходимо для оценки биологического действия полимерных изделий, в особенности, медицинских пробок в соответствии с требованиями регламентирующих стандартов.

Действующая в настоящее время методика в соответствии с ВОЗ и нормативной документацией РФ качественного определения «летучих сульфидов», которая основана на переводе всех выделяющихся серосодержащих газообразных веществ в сероводород в растворе лимонной кислоты в автоклаве, а затем в сульфид свинца, не дает достоверных качественных и количественных данных по выделению истинных серосодержащих газообразных веществ, так как переводит все серосодержащие вещества в сероводород, что не позволяет определить какой действительно компонент, введенный в состав полимера, ответственен за их образование. Кроме того, методика очень трудоемка. В процессе её проведения используются легколетучие и быстро обводняющиеся вещества: сульфид натрия (Na₂S*9Н₂О) и уксусная кислота (концентрированная) [60].

Использование разработанной методики позволило:

- при изучении деструкции пробок, определить как индивидуальный, так и их количественный выход газообразных веществ, а так же кинетику выделения отдельных газообразных веществ;

- идентифицировать, качественно и количественно определить все виды газообразных серосодержащих веществ, выделившихся из одного образца пробки в одно герметичное устройство, без какой либо пробоподготовки перед анализами, как этого требуют регламентирующие нормативные стандарты МЗ РФ.

- впервые в практике санитарно-химических исследований было создано герметичное устройство, обеспечивающее высокую герметичность, и практически осуществлен принцип полного улавливания и сохранения компонентов газообразных веществ, выделяющихся из пробок в замкнутый точный воздушный объем, наиболее приближенный к реальным условиям, и требованиям действующих регламентирующих стандартов МЗ РФ.

Впервые получены полные экспериментальные данные по миграции веществ выделяющихся в одну укупорочную единицу точного объема: органических веществ, ионов металлов и газообразных веществ.

Проведенная предварительная сравнительная оценка действий методов санитарных обработок на серийные образцы пробок от некоторых отечественных и зарубежных фирм - производителей, наиболее широко представленных на российском рынке, проводимых перед укупоркой показали, что они увеличивают миграцию не только всех введенных ингредиентов в каучуки и резиновые смеси, но и способствуют образованию новых, а также оказывают деструктивное действие на полимерную основу, что было установлено по увеличению миграции углеводородных радикалов бутилкаучука.

Установлено, что Тиурам Д в процессе вулканизации полностью претерпевает превращения с образованием токсичных и канцерогенных веществ:

-в жидких средах: тетраметилтиомочевины, диметилдитиокарбамата цинка и диметилтиокарбамата;

-в газообразных средах: сероокиси углерода и сероуглерода.

Установлено, что в водных вытяжках содержатся осколочные углеводороды, характерные для распада БК, антиоксиданты 3-(3,5-дитретбутил-4-гидроксифенил) пропионовая кислота, 2,6-ди-трет-бутил-4-метил фенол (Агидол 1); кислородсодержащие: стеариновая, пальмитиновая кислоты кислородсодержащие: стеариновая, пальмитиновая кислоты и продукты на их основе; азотсодержащие вещества и сопутствующие примеси из компонентов используемых для производства БК и резиновой смеси 52-599/1.

В водные вытяжки мигрировали значительное количество ионов металлов, а именно сера, кальций, магний, цинк, кальций превышающие в сумме содержание тяжелых металлов допустимых по ФС 42-2619-97 не более 0,0005 мг/л, а содержание кальция не более 0,0035 мг/л.

Аналитический метод с индуктивно-связанной плазмой позволил одновременно определить большее количество ионов металлов, без предварительной пробоподготовки для каждого элемента, как это требуется при использовании атомно-абсорбционного метода и титрометрических методов. Использование данного метода позволило параллельно проводить анализ содержания ионов металлов из одних и тех же водных растворах после 1-го автоклавирования, кипячения водных вытяжек (имитаторов лекарственных препаратов), оценить их вымываемость из резиновых смесей в зависимости от метода обработки.

Кроме того атомно-эмиссионный метод позволил определять общее содержание полимерной серы, перешедшей из сероорганических продуктов резиновых пробок в водные вытяжки.

Проведенные исследования исходных образцов бутилкаучуков показывают, что основными примесями являются стеариновая кислота, антиоксиданты, антирады (нафталин), противоозонаты.

Исследования по влиянию методов санитарно-гигиенических обработок на деструкцию пробок из резин марок: 27-599/3; 52-369/1 и 52-599/3 показывают, что все они оказывают сильное деструктивное действие и в процессе стерилизации в водные вытяжки, являющиеся имитаторами лекарственных препаратов, переходят значительное количество органических веществ, ионов металлов, полимерной серы и газообразных серосодержащих веществ.

Полученные экспериментальные данные доказывают, что необходима корректировка рецептуры резиновой смеси, в частности, содержания пластификаторов, т.к. кроме стеариновой кислоты и ее солей вводится еще масло И-8, парафин, которые также является пластификаторами. Кроме того при производстве бутилкаучуков вместе с катализатором вводится стеарат кальция, а в галобутилкаучуки эпоксидированное масло (соевое или подсолнечное) - видимо их общее количественное содержание превышает концентрацию, соответствующую равновесному пределу его совместимости. Для формования брикетов БК и галобутилкаучков пресс-формы обрабатывают путем распыления разогретым касторовым маслом, который остается в каучуке, частично в исходном состоянии, но в основном в виде изомеров, а затем в значительных количествах переходит в резиновую смесь.

Установлено, что продолжается использование технического углерода (сажи) в качестве наполнителя в производстве фармацевтических пробок, несмотря на то, что сажи вошли в перечень веществ [24] канцерогенных для человека, и рекомендованные МЗ РФ предложения по его замене. Из техуглерода в водные вытяжки мигрируют высокотоксичные, обладающие канцерогенными, мутагенными и тератогенными свойствами вещества: дибензпиролл (карбазол); дибензпиридин (акридин); флуоренол. Эти же примеси обнаружены и в нетоксоле.

Дата добавления: 2015-10-24