Глава 295. Рак молочной железы

Джейн Е. Хенни, Винсент Т. ДеВита (Jane Е. Henney, Vincent Т. DeVita, Jr.)

Рак молочной железы весьма распространен среди женщин Западного полу­шария. В 1985 г. в США было зарегистрировано 119000 женщин и примерно 1000 мужчин с этим заболеванием. В последние годы наиболее частой причиной смерти женщин от злокачественных новообразований стал рак легкого, однако до недавнего времени первое место по летальным исходам при онкологических заболеваниях женщин занимал рак молочной железы, от которого в настоящее время в США ежегодно умирает примерно 38 400 женщин.

Факторы риска: этиология и эпидемиология. В США нет женщины с таким низким риском заболевания раком молочной железы, который позволил бы исклю­чить ее из общей программы медицинского просвещения и контроля за состоянием здоровья при достижении соответствующего возраста. Даже если не обнаружи­ваются факторы риска, то у одной из каждых 11 женщин в США развивается рак молочной железы.

К группе риска в убывающем порядке относятся женщины, у матерей кото­рых еще до наступления менопаузы развился двусторонний рак молочной железы; женщины, кровные родственницы которых заболели дву- или односторонним раком молочных желез после наступления менопаузы; женщины в возрасте старше 50 лет, не имеющие детей или родившие первого ребенка в возрасте после 30 лет; жен­щины, в анамнезе которых есть указания на хронические заболевания молочных желез (особенно эпителиальная гиперплазия); женщины, подвергшиеся в раннем возрасте воздействию ионизирующей радиации в дозах, превышающих 0,5 Гр (50 рад), а также склонные к полноте.

За исключением плато в возрасте 50 лет, риск заболевания раком молочных желез с возрастом увеличивается. Раннее начало менструаций, позднее наступление менопаузы (после 55 лет) и/или нерегулярный менструальный цикл также отно­сятся к факторам риска. Искусственно вызванная менопауза в возрасте до 35 лет в некоторой степени служит защитой от рака молочных желез; в этом случае при­мерно в три раза уменьшается риск его развития по сравнению с женщинами, у которых менопауза развивается как естественный процесс. То же трехкратное снижение риска отмечено у женщин, родивших первого ребенка в возрасте до 18 лет, по сравнению с женщинами, родившими первого ребенка в возрасте после 30 лет. Однако у женщин, родивших первого ребенка в еще более позднем возрасте, риск развития рака молочных желез незначительно выше по сравнению с неро­жавшими женщинами.

Что касается семейной предрасположенности, то ее причины до сих пор не­достаточно выяснены, хотя иногда отмечают факт наследования аутосомно-до­минантного типа, по-видимому, патологического гена по материнской или отцовской линии. Этот специфический ген, как полагают, широко распространен, но отли­чается низкой пенетрантностью (проявляемость). Предполагают, что аллель, по­вышающий восприимчивость к подобного рода пенетрантности, связан с генным локусом, аллели которого обусловливают полиморфизм глутаматпируваттрансаминазы.

Молочная железа представляет собой один из многих органов, чрезвычайно чувствительных к воздействию ионизирующей радиации. Воздействие на нее ионизирующей радиации представляет значительную опасность злокачественного перерождения. Данные, подтверждающие это, основываются на результатах обсле­дования женщин, переживших атомные бомбардировки в Хиросиме и Нагасаки, и женщин, подвергшихся облучению с лечебной целью, а также женщин, которым неоднократно проводили флюороскопическое обследование при пневмоторакальном лечении по поводу туберкулеза. При этом было показано, что существует прямая взаимосвязь между дозой ионизирующей радиации и повышением риска заболе­вания раком молочной железы, которую можно представить линейным графиком как при многократных малых дозах радиации, так и дозах, равных 0,5 Гр (30 рад). Повышен риск злокачественных новообразований молочной железы и у женщин, подвергшихся радиационным воздействиям в раннем подростковом возрасте. При этом ни дробность, ни прерывистость облучения не снижают риска заболевания, которое, может развиться в любое время, даже в возрасте после 45 лет. Интервал между облучением и началом болезни зависит от многих факторов, в том числе от возраста женщины, характера и степени ее дисгормональных расстройств (гормональный дисбаланс).

Распространенность рака молочной железы значительно варьирует в различных географических регионах и во многом зависит от миграции населения. Так, на­пример, у женщин азиатского происхождения, проживающих в странах Востока, риск заболевания невелик. Несмотря на это, у женщин, чьи предки давно мигри­ровали на Гавайские острова или в континентальные регионы США, частота забо­левания соответствует таковой у местных жительниц. Несмотря на то что в настоящее время еще не созданы четкие и доказательные гипотезы развития этого онкологи­ческого заболевания, нельзя сбрасывать со счетов в качестве предрасполагающих факторов и диетический фактор (потребление большого количества жира и склон­ность к полноте). Фактор питания может явиться, по-видимому, одним из условий разнообразных нарушений метаболизма эстрогенов и повышения их активности, способствующих росту опухоли.

Частота рака молочной железы варьирует и среди представителей разных расовых популяций. Она наиболее высока среди американцев, представителей европеоидной популяции, менее высока среди представителей негроидной популя­ции и низка среди американских индианок Нью-Мехико и филиппинок Гавай­ских островов. Влияние различий диетических факторов на распространение за­болевания в настоящее время еще недостаточно изучено.

Большие дозы диэтилстилбэстрола могут стать причиной развития рака мо­лочной железы и доброкачественных опухолей матки. Однако эстрогены в обычных дозах не вызывают повышения частоты рака молочной железы, а в сочетании с прогестероном могут оказать некоторое защитное действие на женщин в период наступившей менопаузы, у которых в семейном анамнезе отсутствуют указания на эту патологию. Точно так же пероральные контрацептивы комбинированного типа не повышают риска рака молочной железы и могут оказать защитное действие.

Красители волос и другие парфюмерные и косметические химические реаген­ты, часто используемые женщинами, также могут стать мутагенами, однако их достоверная этиологическая роль в развитии рака молочной железы до конца не выяснена.

В связи с относительно низкой частотой рака молочной железы у мужчин его этиология и эпидемиология изучены недостаточно. Тем не менее известно, что мужчины с измененным метаболизмом эстрогена, гинекомастией и/или синдромом Клайнфелтера, с травмой яичек или их атрофией вследствие орхита, развившегося как осложнение эпидемического паротита, или со старческими изменениями яичек относятся к группе риска.

Естественное течение болезни и прогностические факторы. К одной из важ­нейших характеристик рака молочной железы относится его многоцентричность, так что примерно у 13 % больных микроскопические очаги инвазивной и неин­вазивной формы рака выявляются не в том квадранте молочной железы, в котором локализуется первичный очаг, а в других ее квадрантах. Клиническое значение этих очагов неясно; они нетипичны для клинически выраженного множественного рака в одной молочной железе, а также для двусторонних злокачественных ново­образований, развивающихся синхронно. Это подтверждается тем, что у женщин в возрасте старше 70 лет, умерших от других причин, частота клинически не про­являемой при жизни внутрипротоковой карциномы в 19 раз выше по сравнению с зарегистрированными случаями рака молочных желез. Подавляется ли этот не проявившийся при жизни рак молочной железы собственными защитными силами самого организма из-за недостаточной агрессивности опухоли или же она регрес­сирует в силу каких-то других причин, например при устранении вызвавшей его первичной доминанты, в настоящее время объяснить не представляется возможным. Результаты исследования лимфатических узлов на присутствие в них раковых клеток свидетельствуют о том, что инвазивность и метастазирование рака про­ходят несколько стадий, причем на некоторых из них, преимущественно на на­чальных, в недоминантных микроскопических очагах лимфатических узлов зло­качественные клетки могут быть не обнаружены. Эта многоочаговость рака мо­лочной железы служит центральным вопросом при обсуждении характера и объема необходимых лечебных мероприятий. Продолжительное наблюдение за женщинами, которым была произведена только сегментарная мастэктомия, и за женщинами, которым (по линии Национального проекта оказания хирургической помощи при заболевании раком молочной железы) после сегментарной мастэктомии было проведено облучение, по-видимому, позволит получить окончательный ответ на вопрос о правомочности самого существования многоочаговых (многоцентричные) форм рака молочных желез (см. далее «Показания и тактика хирурги­ческого лечения»).

Размер первичной опухоли, от которого во многом зависит клинический исход заболевания, можно легко определить путем пальпации и маммографии. Опухоль размером менее 2 см в прогностическом отношении более благоприятна. Ее размер коррелирует с вероятностью вовлечения в процесс подмышечных лимфатических узлов, что также имеет прогностическое значение. Так, например, при опухоли размером менее 1,5 см вероятность метастазирования в лимфатические узлы со­ставляет 38 %, тогда как при размере 5,5 см и более она достигает 70 %. Суще­ствует также определенная корреляция между увеличением размеров опухоли и определением четырех подмышечных лимфатических узлов с метастазами или более.

Установление факта вовлечения в процесс подмышечных лимфатических узлов и их числа имеет решающее значение (табл. 295-1). Гистологические признаки метастазов в подмышечные лимфатические узлы не определялись у 83 % больных, симптомы болезни у которых отсутствовали в течение 5 лет. В течение того же периода симптоматика отсутствовала у 50 % больных с метастазами в 1—3 лимфа­тических узла и у 21 % — в четыре лимфатических узла и более.

Таблица 295-1. Бессимптомный период и состояние лимфатических узлов

Состояние подмышечных лимфатических узлов	Число лиц (%) с бессимптомным течением болезни в течение
5 лет	10 лет
Метастазы отсутствуют
Метастазы определяются
1—3 лимфатических узла
4 лимфатических узла и более

Источник: Национальная программа оказания хирургической помощи больным со злокачественными новообразованиями молочной железы.

Группа больных с метастазами в четыре подмышечных лимфатических узла и более неоднородна по прогнозу, поскольку у 25; % из тех, у которых в процесс вовлечено 4—6 узлов, бессимптомный период более продолжителен (или 18 % от всех выживших), чем у тех, у которых метастазы определяются в 13 узлах или более. В отличие от определения размера первичной опухоли пальпаторное обсле­дование подмышечных лимфатических узлов относится к методу, не позволяющему с достоверностью судить о вовлечении в опухолевый процесс их ткани. Примерно у 25 % обследованных больных, у которых пальпировались подмышечные лимфа­тические узлы, гистологические признаки злокачественного перерождения не опре­делялись, и, наоборот, у 30 % больных, у которых они пальпаторно не определя­лись, при гистологическом исследовании было выявлено их раковое перерождение. Вовлечение в опухолевый процесс подмышечных лимфатических узлов с достовер­ностью можно определить только после их хирургического удаления.

Кроме величины первичной раковой опухоли и числа подмышечных лимфати­ческих узлов с метастазами, к важным прогностическим факторам относятся эстрогеновые и прогестероновые рецепторы (ЭР и ПР соответственно) или их от­сутствие. В отличие от размеров первичной опухоли, рецепторы сами по себе не служат прогностическим признаком степени вовлечения в процесс лимфатических узлов. Эстрогеновый рецептор способен связывать и переносить стероидные моле­кулы в ядра клеток для выполнения специфических гормональных функций. Продукция ПР раковыми клетками представляет собой, по всей вероятности, ко­нечный этап метаболического механизма, регулируемого эстрогенами при вовлече­нии в него ЭР. Уровень связывающей способности ЭР выражается в фемтомолях (фмоль) на 1 мг белка цитозоля, причем ее уровень, превышающий 10 фмоль, считается положительным, 3—10 фмоль—промежуточным и ниже 3 фмоль— отрицательным. Положительный уровень соответствует степени дифференцировки клеток и их подтипу и служит мерой потенциальной способности опухоли реаги­ровать на гормонотерапию. Выраженность и активность ЭР имеют тенденцию к усилению по мере увеличения возраста, в то время как выраженность ПР не зави­сит от него. Необходимо отметить, что у женщин с положительным уровнем ЭР прогноз более благоприятный, чем у женщин, у которых он промежуточный или отрицательный. Примерно 60 % женщин с далеко зашедшим заболеванием и по­ложительным уровнем ЭР поддаются лечению гормональными препаратами, в то время как менее 10 % женщин с отрицательным уровнем ЭР реагировали на них.

К другим прогностическим факторам относятся возраст больных и статус в менопаузе. Наиболее благоприятен прогноз у женщин, находящихся в периоде постменопаузы, у которых первичная опухоль не достигает размера 2 см; уровень ЭР высокий и отсутствуют признаки метастазирования в подмышечные лимфа­тические узлы.

Скрининговые исследования. С целью выявления рака молочной железы на ранней стадии (табл. 295-2), что обеспечивает наиболее благоприятный исход, необходимо широкое профилактическое обследование женщин, у которых симпто­матика болезни отсутствует. При этом в 90 % случаев новообразования в молочной железе обнаруживают сами женщины либо случайно, либо при целенаправленном самообследовании. В остальных 10 % случаев их обнаруживает врач при массовых обследованиях женщин с помощью специальных методов, например маммографии.

В центре здравоохранения в Нью-Йорке с помощью маммографии ежегодно обследуют 62 000 женщин, при этом они проходят и физикальное обследование. За 10-летний период смертность обследованных женщин в возрасте 50 лет и старше снизилась на 30 % по сравнению с женщинами контрольной группы. В то же время продолжает широко обсуждаться риск профилактического облучения большого числа обследуемых женщин. Для получения высококачественных маммограмм женщин облучают в дозе не более 0,01 Гр. Считается общепринятым, что с по­мощью маммографии следует ежегодно обследовать всех женщин в возрасте стар­ше 50 лет, у которых симптоматика отсутствует, и женщин в возрасте 40— 49 лет, относящихся к группе риска. К ней относятся женщины, у которых ранее был диагностирован рак молочной железы, а также женщины, матери которых или ближайшие родственницы были больны им. Независимо от возраста у всех женщин с пальпируемыми опухолеподобными образованиями в молочной железе или другими клиническими признаками, позволяющими предположить раковую опухоль, необходимо произвести биопсию. Маммография перед биопсией не ре­комендуется, однако ее можно провести позднее для обеспечения хирурга допол­нительной диагностической информацией. Другие скринирующие методы, например термография, менее опасны для больного, но недостаточно точны для того, чтобы быть единственными методами обследования. Кроме того, в качестве скринирующих методов в настоящее время используются ультразвуковое обследование и компь­ютерная томография.

Таблица 295-2. Клинические стадии рака молочной железы и прогноз

Стадия	Американский объединенный комитет по клинической классификации стадий рака молочной железы	Примерная частота стадий бо­лезни, %	Примерно 5-летний бессимптом­ный период, %
I	Первичная опухоль размером менее 2 см; в подмышечных лимфатических узлах, если они пальпируются, метастазы отсутствуют; отдаленные метастазы не определяются	55—70
II	Первичная опухоль размером 2—5 см; подмышечные лимфатические узлы, если пальпируются, не фиксированы; отдален­ные метастазы не определяются	20—25
III	Первичная опухоль размером более 5 см или фиксированная к грудной стенке или же инфильтрирующая в кожу; паль­пируются надключичные лимфатические узлы; признаки отдаленных метастазов отсутствуют
IV	Отдаленные метастазы

Гистологические изменения. Анатомические единицы молочной железы женщи­ны представлены мелкими, средними и большими протоками. Опухоли могут раз­виваться из любой из этих структур, но карцинома чаще развивается из больших протоков. В 70—75 % всех случаев рак молочной железы не может быть диффе­ренцирован по гистологическим признакам, поэтому инфильтрирующие карциномы протоков называют недифференцированными формами рака. Несмотря на малую величину первичной опухоли, эта форма рака часто метастазирует в подмышечные лимфатические узлы и ее прогноз наиболее неблагоприятен из всех разновидностей рака молочной железы. Опухоль имеет плотную консистенцию, поскольку в ней выражен фиброзный компонент. Инфильтрирующие дольковые, медуллярные, а также коллоидные (слизистые) опухоли молочной железы обычно определяются в их чистой форме, однако встречаются и смешанные формы, они составляют 20 % от всех форм рака молочных желез.

На дольковую карциному приходится примерно 5 % от всех злокачественных опухолей молочных желез, и развивается она обычно в малых концевых протоках. Она может быть инвазивной и распространяться за пределы протока, в котором развилась, и неинвазивной. При неинвазивной форме (карцинома in situ) анапластические клетки находятся внутри долек молочной железы, при инвазивной форме опухоль распространяется за пределы дольки или из концевого протока, из кото­рого она развивается. При этом типе дольковой карциномы прогноз наименее благоприятен.

Медуллярная карцинома составляет 5—7 % от всех форм рака молочной железы. В отличие от внутрипротоковой карциномы эта опухоль четко инкапсули­рована и часто достигает больших размеров, но не таких, как инфильтрирующая, и прогноз при ней, как правило, бывает благоприятным. К другой, медленно растущей инвазивной форме карцином, достигающей больших размеров, относится коллоидный (слизистый) рак, продуцирующий, на долю которого приходится 3—5 % от всех форм рака молочной железы. Он встречается у женщин в возрасте старше 70 лет и локализуется в легко доступных для пальпации участках молочной железы.

К редким гистологическим формам рака молочной железы, прогноз при ко­торых благоприятен, относятся тубулярная, цистаденомная и секреторная карци­номы. Последняя развивается преимущественно в детском или юношеском возрасте. К редким гистологическим формам рака с неблагоприятным прогнозом относятся чешуйчатая метаплазия и карциномы с элементами саркоматоза, костной или хря­щевой метаплазии. Все они к моменту диагностики имеют большие размеры. К другим, гистологически дифференцированным, формам рака молочной железы следует отнести воспалительную карциному и болезнь Педжета.

Воспалительная карцинома отличается уникальными признаками, состоящими в том, что кожа, покрывающая молочную железу, становится эритематозной и утолщенной. Диагноз должен быть подтвержден результатами гистологического исследования. В биоптатах, полученных из эритематозных участков кожи и окру­жающих их участков, внешне выглядящих неизмененными, находят недифферен­цированные раковые клетки, локализующиеся в подкожных лимфатических сосу­дах. При болезни Педжетта в эпителии соска определяются группы опухолевых клеток, но опухоль может представлять собой либо внутрипротоковую, либо ин­вазивную протоковую форму. Прогноз при этом зависит от гистологической формы рака.

После гистологического подтверждения раковой природы опухоли определяют ее стадию с использованием клинико-хирургических критериев (см. табл. 295-2). Кроме того, необходимо определить рецепторный статус опухоли для того, чтобы прогнозировать течение болезни и выбрать соответствующее лечение. Нередко отдаленные метастазы появляются на ранних стадиях заболевания, но дальнейшее метастазирование предусмотреть невозможно. Чаще всего рак молочной железы метастазирует в подмышечные лимфатические узлы, печень, кости, кожу и легкие, тогда как надпочечники, почки, яичники, селезенка и щитовидная железа редко служат мишенями для метастазов.

Диагностика. В 70—80 % случаев у больных в молочной железе появляются твердые на ощупь, четко отграниченные от окружающих тканей уплотнения. Если уплотнение фиксировано к коже или к глубокой мышце, или же если кожа железы отечна или вдавлен сосок, то с уверенностью можно поставить диагноз рака. Однако 75 % всех опухолей молочной железы бывают доброкачественными. Чаще всего (в 45 % случаев) раковая опухоль локализуется в верхнем наружном квадранте молочной железы, в 25 % случаев — в центральной или субареолярной (около­сосковая) области, в 15 % — в верхнем внутреннем квадранте, и только в 5 % — в нижнем внутреннем квадранте железы. Не спаянные с окружающими тканями подвижные опухолевидные образования с четко определяемыми границами у жен­щин в возрасте до 30 лет чаще представляют собой доброкачественные фиброаденомы. Иногда за аденому молочной железы может быть принят инфекционный мастит.

Сразу же после обнаружения в молочной железе четко отграниченных опухоле­подобных образований необходимо собрать полный анамнез и провести полное обследование больной с инцизионной или пункционной биопсией. Опухоль молочной железы служит прямым показанием для ее биопсийного исследования независимо от результатов маммографии. Нет необходимости в проведении биопсии во время операции. Ранее считалось, что первичное биопсийное исследование следует про­водить, когда больная находится под наркозом, и в том случае, если при гистологи­ческом исследовании замороженной ткани опухоли определяли ее злокачественное перерождение, хирург сразу же производил радикальную мастэктомию. В настоящее время биопсию производят под местной анестезией, а период между диагностиче­ской биопсией и радикальной операцией или же началом лучевой терапии позво­ляет исключить возможность метастазов и дает возможность врачу всесторонне обсудить дальнейшее ведение больной. С целью определения очагов метастазиро­вания больную следует расспросить и тщательно обследовать на предмет выяв­ления болей в костях, неврологических признаков или изменений в поведении, которые указывают на необходимость искать отдаленные метастазы. Однако ру­тинное сканирование костной ткани при отсутствии симптоматики не проводится, поскольку это слишком дорогостоящее мероприятие. Подобно этому, радиоизотоп­ное сканирование или компьютерную томографию печени и мозга следует проводить только у больных с аномальными психоневрологическими проявлениями или же при исследовании функций печени.

К двум редко встречающимся, но важным клиническим проявлениям рака молочной железы относятся воспалительная карцинома и бо­лезнь Педжетта, о которых уже упоминалось. При воспалительном про­цессе определяются локальная гипертермия кожи, ее покраснение с границами, напоминающими таковые при рожистом воспалении. Эта форма рака молочной железы проявляется как системное заболевание, поскольку, помимо метастазов в подмышечные и надключичные лимфатические узлы, всегда определяются и отда­ленные метастазы различной локализации, в связи с чем при ней требуется изна­чально скорее системное, нежели хирургическое, лечение. Прогноз при воспали­тельной карциноме чрезвычайно неблагоприятен. Несколько обещающие результаты получены при комбинированной химиотерапии в качестве начального лечения. При болезни Педжетта экзематозные изменения в околососковой области, в том числе зуд, чувство жжения, кровоточащие язвочки, выделения из них продолжа­ются в течение относительно продолжительного периода, а опухоль пальпируется у 2/3 больных. Прогноз зависит от проводимого лечения.

Исключительно редкой, но клинически значимой формой служит цистосаркома (cystosarcoma phyllodes), один из видов саркомы, которая может развиваться из фиброаденомы. Эта опухоль представляет собой гипертермичное, кистообразное образование мягкой консистенции. Классическим признаком раковой опухоли слу­жат кровотечение из соска и пальпируемая опухоль. Однако при доброкачествен­ной внутрипротоковой (интрадуктальная) папилломе сосок также кровоточит, но опухоль при этом не пальпируется. Эта доброкачественная опухоль обычно чрезвычайно мала, поэтому в большинстве случаев не определяется ни визуально, ни пальпаторно, однако при локализации в таком участке молочной железы, в ко­тором она становится заметной, при надавливании на нее из соска может появиться кровянистое отделяемое. Исключительно редко выявляются и другие злокачествен­ные новообразования неэпителиальной природы, например фибросаркома, лимфома, липосаркома и гемангиосаркома.

Воспалительные процессы. У женщин старческого возраста расширяются протоки (доброкачественная эктазия) молочной железы в результате ее атрофии. В расширенных в области соска протоках накапливаются клеточный детрит и содержащие липиды массы, нередко развивается местное воспаление, присоединяются боли, а в связи с появлением отделяемого из соска, иногда кро­вянистого, и его ретракции (втяжение) бывает необходимо исключить воспали­тельную карциному. В этих случаях показано иссечение соска.

После травмы молочной железы, иногда настолько незначительной, что может оказаться незамеченной, могут развиться очаги жирового некроза. Они бывают представлены болезненным опухолевым узлом, иногда с экхимозами, вслед за ко­торым могут образоваться участок атрофии и впадина. Дифференцировать жиро­вой некроз от карциномы следует с помощью биопсии.

При тромбозе грудных и надчревных вен и склерозирующем подкожном флеби­те (болезнь Мондора), развивающихся после травмы или же без явно выраженных причин, в наружной половине молочной железы обнаруживают удлиненные тяжеподобные болезненные образования, распространяющиеся либо вверх в подмышеч­ную, либо вниз в эпигастральную область. Они могут оставаться в течение продол­жительного периода (более года), однако лечения при этом не требуется.

При саркоидозе очень редко в процесс вовлекается кожа грудной клетки, одна­ко развивающийся при этом вторичный амилоидоз распространяется непосред­ственно на ткань молочной железы. В кожных складках молочных желез могут развиться эозинофильные гранулемы.

Фиброцистоз. С каждым менструальным циклом в организме женщины реци­дивирует двухфазная гормональная стимуляция. В первую фазу ткань молочных желез пролиферирует под воздействием эстрогенов, а во второй фазе прогестероны активизируют альвеолярную секрецию, вслед за которой наступает период инво­люции. У большинства женщин эти изменения настолько незначительны, что не вызывают какой-либо симптоматики. Однако у некоторых женщин каждой менст­руации предшествуют воспалительные реакции, проявляющиеся в уплотнении мо­лочных желез, застойных явлениях в них и болезненности. Эти изменения более типичны для нерожавших женщин и могут стихать после рождения ребенка в период лактации. При подозрении на кисту молочной железы необходимо в амбу­латорных условиях под местной анестезией получить ее аспират, но в некоторых случаях приходится прибегать к помощи экстренной биопсии. Ее проводят в том случае, если: 1) невозможно получить жидкость; 2) в отделяемом кисты содер­жится большое количество крови; 3) после аспирации жидкости из кисты опухоль исчезает не полностью; 4) после аспирации в течение последующих дней накапли­вается жидкость. Цитологическое исследование аспирата в диагностическом плане малоинформативно.

В последние годы репродуктивного периода жизни продолжающиеся в течение каждого менструального цикла стимуляция и инволюция молочных желез могут привести к развитию в них диффузного и узелкового фиброза и образованию разнообразных по размеру кист, что называют хроническим кистозным маститом. Это состояние железы может симулировать карциному, но его отличительным признаком служат непостоянные боли, несколько стихающие после менструации. Тем не менее на этом фоне может развиться и карцинома, которая маскируется диффузной узелковостью, свойственной кистозному маститу. Более того, карцинома чаще развивается у женщин с хроническим фиброкистозом, в связи с чем не следу­ет откладывать биопсию подозрительных участков в надежде на то, что узлы ис­чезнут в конце следующего менструального цикла.

Местное лечение при раке молочной железы (I и II стадии). Основные принципы. Еще лет 10 тому назад считали, что единственным методом лечения при раке молочной железы служит радикальная мастэктомия, при которой удаляли молочную железу, большую и малую грудные мышцы, ипсилатеральные подмы­шечные лимфатические узлы, а при центральной локализации опухоли — и цепоч­ку ипсилатеральных надключичных и медиастинальных лимфатических узлов. Этот метод обосновывался тем, что раковая опухоль, начиная развиваться из единствен­ного очага, спустя значительный период времени обязательно метастазирует в подмышечные лимфатические узлы, а из них распространяется далее гемато- и лимфогенным путем. Исходя из этого и считали необходимым не допустить рас­пространения опухоли, удалив первичный очаг и окружающие ткани.

Результаты многочисленных исследований позволили кардинально изменить концептуальные основы этого подхода. Согласно современной концепции, раковая опухоль локализуется в самой молочной железе в течение очень непродолжитель­ного периода и вскоре диссеминирует по кровеносным и лимфатическим сосудам. В свете современных представлений основным методом лечения служат удаление первичного опухолевого очага при минимальном изменении формы железы и обеспечении возможности контролировать ее состояние хирургическим методом и проведение рентгенотерапии, а также возможность контроля за отдаленными микроочагами опухоли путем проведения адъювантной системной терапии. В на­стоящее время нет какого-то универсального и оптимального метода лечения, ко­торый можно было бы рекомендовать всем больным. По статистическим данным, в США ежегодно примерно у 50 000 женщин выявляют раковую опухоль размером до 4 см в диаметре, всем им можно рекомендовать органосохраняющее лечение.

Выбор хирургического метода. Радикальная мастэктомия, о ко­торой уже упоминалось, не только не приносит пользу и не увеличивает срок жизни больной, но часто из-за удаления малой грудной мышцы сопровождается отеком руки и рубцовой деформацией и сморщиванием грудной клетки, вследствие чего затрудняются подбор и установка косметического протеза молочной железы. При других хирургических подходах получают сходные результаты в отношении выживаемости больных, но при этом достигается более приемлемый косметический эффект. Радикальная мастэктомия иногда бывает показана больным с локальной инфильтративной опухолью молочной железы.

После удаления молочной железы женщинам могут быть предложены разные формы наружных протезов, но часто они бывают очень грубыми и неудобными. Значительно более эффективна в этом отношении реконструктивная операция. Время ее проведения и косметический результат должны удовлетворять всем пожеланиям больной.

В США наиболее распространена модифицированная радикальная мастэкто­мия. От радикальной мастэктомии она отличается тем, что при ней, помимо мо­лочной железы, удаляют цепочку подмышечных лимфатических узлов, сохраняя грудные мышцы. Небольшие по размеру молочные железы целесообразно пол­ностью удалить с последующей ее субэквентной реконструкцией, поскольку коли­чество удаленной ткани даже при более щадящей операции, например при квадрантэктомии или сегментарной резекции, может привести к деформации молочной же­лезы.

Тотальная, или простая, мастэктомия представляет собой операцию, при кото­рой удаляется молочная железа, но сохраняются большая и малая грудные мышцы, а цепочка подмышечных лимфатических узлов иссекается при отдельном доступе к ним. При сравнительных клинических испытаниях было установлено, что выжи­ваемость больных после этой операции сравнима с таковой после радикальной мастэктомии. Тотальная, или простая, мастэктомия без иссечения подмышечных лимфатических узлов обычно не рекомендуется, так как врач, не получивший информации об их состоянии, не может правильно провести адъювантную терапию.

Сегментарная мастэктомия (люмпэктомия) и тилектомия заключаются в уда­лении первичной опухоли и минимального количества окружающих тканей. Обе эти операции имеют целью сохранить большую часть молочной железы. Их реко­мендуется производить женщинам, у которых опухоль не достигает 2 см в диаметре, локализуется в периферических отделах железы, а остающейся после операции ткани железы вполне достаточно для достижения эстетического эффекта. Оце­нить результаты сегментарной мастэктомии можно только при проведении перспектированных рандомизированных исследований. Больных произвольно разделили на три группы. Женщинам первой группы производили сегментарную мастэктомию, второй группы — сегментарную мастэктомию с последующим облучением, а третьей группы — тотальную мастэктомию. У женщин всех групп были удалены подмышечные лимфатические узлы, а тем, у которых в них были обнаружены метастазы, была проведена противоопухолевая химиотерапия. При обследовании больных через 5 лет было выявлено, что сегментарная мастэктомия с последующим облучением, а также дополнительная адъювантная химиотерапия, проведенная больным с метастазами в подмышечные лимфатические узлы, представляют собой наиболее оптимальный метод лечения женщин, размер первичной опухоли у кото­рых не превышает 4 см, а края резецированной ткани не содержат опухолевых клеток. Отдаленные результаты лечения показали, что в этой группе больных уровень выживаемости выше по сравнению с женщинами, которым произвели только тотальную мастэктомию.

При квадрантэктомии удаляют квадрант молочной железы, в котором локали­зуется первичный опухолевый очаг с поверхностным кожным лоскутом и фасцией большой грудной мышцы. При этом не было выявлено различий в выживаемости в течение 9 лет среди двух групп, одним из которых была произведена только тотальная мастэктомия, а другим — квадрантэктомия с удалением подмышечных лимфатических узлов и последующим облучением. По эффективности операции не отличаются от исключительно травмирующей радикальной мастэктомии, а при ло­кальных рецидивах раковой опухоли эффективным становится последующая операция или облучение.

Лучевая терапия. Другим неоперативным способом осуществления местного регионарного контроля за развитием опухоли служит облучение, к по­мощи которого с этой целью прибегают в течение уже более 50 лет. Специалисты США оценивали результаты облучения женщин, больных раком молочной железы I и II стадий. В эту группу входили 357 женщин, леченных путем внешнего местного тангенциального и центрального облучения в дозах 44—50 Гр (ежедневно по 2 Гр 4—5 раз в течение недели) с дополнительными 10—20 Гр от каждого внешнего луча имплантированного радия. Было выявлено, что через б лет после облучения его эффект был сходен с таковым после обширной операции.

Однако при этом была выделена подгруппа больных повышенного риска мест­ного рецидива. К гистологическим признакам относятся слабая дифференциация ядер клеток, интенсивный клеточный митоз и внутрипротоковая карцинома в пер­вичном опухолевом очаге и прилегающих тканях. Несмотря на то что молочная железа после первичного курса облучения остается интактной, оно может спровоци­ровать фиброз и уплотнение облученной железы, а также ее уменьшение, что у женщин с небольшими по размеру молочными железами может обусловить косме­тический дефект. Это лечение несколько повышает риск злокачественного пере­рождения в облучаемой области, однако результаты длительного наблюдения за больными, прошедшими курс послеоперационного облучения, свидетельствуют о том, что этот риск невелик. Об излечении больной первичным раком молочной железы после операции или облучения судят по результатам исследования ипсила­теральных подмышечных лимфатических узлов. Выявление хотя бы в одном из них признаков раковой опухоли служит прямым показанием для проведения даль­нейшего лечения.

Дополнительные методы лечения. Основные положения. Поскольку только 80 % женщин в I стадии и 65 % во II стадии болезни (см. табл. 295-2) выживали в течение 5 лет после операции, клиницисты начали поиск других мето­дов повышения эффективности лечения болезни. К ним относятся послеоперацион­ная лучевая терапия и разные способы и виды гормонального лечения. Облучение имело целью удлинение продолжительности жизни больного путем местного ре­гионарного контроля за опухолью, тогда как гормональное лечение в виде профи­лактического удаления яичников ставило перед собой задачу влиять на раковую опухоль уже при свершившемся ее системном диссеминировании. Ни один из этих методов не увеличивает продолжительности жизни больного. Облучение неэффек­тивно, поскольку воздействует только на местный очаг. Гормонотерапия не сопро­вождается эффектом, вероятно, потому что она не проводится избирательно только по отношению к больным, положительным по эстрогеновым рецепторам, и не всегда доступна. Результаты экспериментов на животных позволили предположить, что химиопрепараты при системном введении могут оказаться эффективными при микрометастазах рака молочной железы.

Выбор химиопрепарата. Было проведено два рандомизированных исследования эффективности химиопрепаратов в послеоперационном периоде, одно из которых было начато в 1972 г. специалистами NSABP, а второе — сотрудниками ракового института Милана в 1973 г. Первая группа исследователей изучала действие мелфалана (L-фенилаланин горчицы, или L-ФАГ), по сравнению с пла­цебо, а вторая — комбинированное действие циклофосфамида, метотрексата и 5-фторурацила (ЦМФ). Примерно через 10 лет наблюдений было отмечено, что продолжительность жизни без рецидивов достоверно увеличилась у больных обеих групп, особенно у женщин, у которых в процесс были вовлечены один—три лимфа­тических узла. Дополнительное лечение химиопрепаратами оказалось малоэффек­тивным в отношении предупреждения появления отдаленных метастазов, а их местное действие сравнимо с таковым, оказываемым облучением в послеопера­ционном периоде.

В дальнейшем группа американских специалистов из NSABP изучала действие мелфалана в сочетании с 5-фторурацилом (5-ФУ) в сравнении с действием только мелфалана. Мелфалан в сочетании с 5-ФУ оказался более эффективным у женщин в возрасте не только до 50 лет, но и старше, у которых в процесс было вовлечено четыре лимфатических узла или более; уровень смертности в течение 5 лет после операции среди них снизился на 40 %. В третьей группе больных изучали действие мелфалана в сочетании с 5-ФУ по сравнению с действием мелфалана в сочетании с 5-ФУ и метотрексатом. При этом не было выявлено каких-либо преимуществ дей­ствия трех препаратов перед действием двух препаратов. У больных четвертой группы в трехкомпонентной комбинации химиопрепаратов метотрексат был заменен на тамоксифен (антиэстроген), что сопровождалось удлинением как периодов, в течение которых рецидивы не наступали, так и общей продолжительности жизни больных. При этом значительно улучшалось и состояние женщин в возрасте стар­ше 50 лет, у которых в процесс было вовлечено четыре лимфатических узла или более. Пять других дополнительных методов лечения еще находятся в стадии разра­ботки.

Целый ряд других исследователей также провели многочисленные клинические испытания. Так, например, в конце 1985 г. в Британском подкомитете по изучению рака молочной железы были проведены сравнительные исследования (примерно 100 наблюдений) эффективности либо антиэстрогенов, либо цитотоксических пре­паратов (контролем служили нелеченые больные). Результаты этих наблюдений свидетельствуют о снижении уровня смертности среди леченных тем или другим методом женщин, однако наиболее результативным было лечение женщин, нахо­дившихся в предклимактерическом периоде и получавших цитотоксические пре­параты по классической сочетанной схеме (ЦМФ) или же в незначительной ее модификации. Дополнительное системное лечение химиопрепаратами способствует значительному снижению уровня ранней смертности среди женщин в возрасте до 50 лет и эффективно при раке молочной железы у женщин в постклимактериче­ском периоде; у последних уровень ранней смертности снижается при лечении только антиэстрогенами. На расширенной конференции по проблемам рака молоч­ной железы в Национальном институте здоровья пришли к единому мнению о том, что все женщины, у которых в процесс вовлечены лимфатические узлы, должны дополнительно получать химиопрепараты, из которых наиболее подходящий в от­ношении оптимального лечения конкретной больной может быть подобран в усло­виях клиники. Еще одним доказательством эффективности дополнительной химио­терапии при раке молочной железы служит снижение уровня смертности среди женщин разных возрастных групп, представительниц европеоидной популяции, про­живающих в США. Так, например, в течение 1976—1981 гг. он снизился на 20 % среди больных женщин в возрасте до 50 лет. Уровень смертности при раке молоч­ной железы значительно выше у нерожавших женщин в возрасте старше 25 лет по сравнению с нерожавшими в возрасте 20—25 лет. Поскольку в начале 60-х годов в США отмечалась тенденция к поздней рождаемости детей (женщины пользова­лись для этого контрацептивами), естественно было бы предположить повышение уровня смертности от рака молочной железы среди этих женщин в 1976—1981 гг. Однако этот прогноз не подтвердился, что, вне всякого сомнения, связано с широ­ким использованием для их лечения дополнительных химиопрепаратов, что позво­ляет ежегодно сохранить жизнь примерно 5000 больных раком молочной железы.

Сотрудники института рака в Милане считают, что у женщин в постклимакте­рическом периоде исход заболевания во многом предопределяется количеством получаемых химиопрепаратов. В течение 5 лет без рецидивов выживали 77 % жен­щин, получивших 85 % от необходимой (запланированная) дозы препаратов. Число выживших в течение 5 лет без рецидивов уменьшалось до 48 % при получении ими 65 % от требуемой дозы химиопрепаратов. Число подобных больных соот­ветствовало числу больных раком молочной железы, не получавших дополнительной химиотерапии. Анализ результатов дополнительной адъювантной терапии с исполь­зованием значительных доз тех или иных химиопрепаратов свидетельствует о корреляции между количеством принимаемых препаратов и ремиссией в течение 3 лет без рецидива у женщин, прошедших курс интенсивной химиотерапии. Это свидетельствует о необходимости раннего начала дополнительной терапии и ее эффективности в отношении прогноза. Кратковременные курсы химиотерапии могут быть так же эффективными, как и длительные, и легче переносятся больными. Как свидетельствуют данные миланской группы исследователей, 6-месячный курс лечения эффективен так же, как и курс, проводимый в течение 12 мес.

Выбор метода дополнительного лечения. Классическое ле­чение в течение 6—12 мес с помощью циклофосфамида, метотрексата и 5-ФУ (ЦМФ) наиболее апробировано и, вероятно, относится к наиболее распространен­ной схеме лечения при раке молочной железы. Несмотря на то что при нем эффек­тивны сочетания химиопрепаратов, наибольшие надежды при лечении женщин в постклимактерическом периоде связывают с сочетанием циклофосфамида с мето­трексатом, 5-ФУ, винкристином и преднизолоном (ЦМФВП). Несмотря на то что тот или иной набор препаратов следует подбирать индивидуально в зависимости от состояния больной, все же сочетание ЦМФВП можно рекомендовать женщинам со II стадией рака молочной железы (с вовлечением в процесс лимфатических узлов), находящимся в периоде предменопаузы, а также в периоде постменопаузы, но отрицательным в отношении эстрогеновых и прогестероновых рецепторов. Дополнительная химиотерапия обычно не показана больным с I стадией (без вовле­чения в процесс лимфатических узлов) болезни, однако они нуждаются во всестороннем клиническом обследовании. Одним из основных прогностических признаков служит степень дифференцирования ядер клеток раковой опухоли. Она имеет даже большее прогностическое значение, нежели другие признаки, например стадия болезни, статус больной в отношении менструального цикла или уровень эстрогеновых рецепторов, позволяющих определить степень злокачественности (агрессивность) опухоли, по которой можно прогнозировать как продолжитель­ность ремиссии, так и общий прогноз. Последующие исследования должны, по-видимому, показать целесообразность использования этого теста для выбора оп­тимального лечения больных.

Побочные реакции при лечении химиопрепаратами. К наиболее распространенным побочным реакциям относятся чувство недомогания и слабость, тошнота и рвота. Тошнота и рвота часто могут быть купированы при­емом фенотиазина как до начала лечения, так и во время него. Алопецию можно предупредить или уменьшить ее проявления путем охлаждения волосистой части головы с помощью предназначенного для этой цели чепца, надеваемого за 30 мин до приема химиопрепаратов и снимаемого через 30 мин после их приема. Отдален­ные побочные реакции в настоящее время полностью не определены, но они, по-видимому, неопасны для больной. Так, по данным сотрудников NSABP, из 8483 женщин, находящихся под наблюдением, только у 36 (0,4 %) впоследствии развился лейкоз, а у 7 (0,1 %) —миелопролиферативный синдром. Суммарный риск лейкоза до развития метастатических процессов или после него или до появ­ления второй первичной опухоли или после него составил 0,27 % через 10 лет. Необходимо определить кардиотоксичность препаратов антрациклинового ряда. Несомненно, катамнестические наблюдения должны быть продолжены для того, чтобы определить соотношение терапевтического эффекта и степени риска при проведении любой схемы химиотерапии.

Дополнительное облучение. Широко распространенная в прошлом радиотерапия, проводимая в послеоперационном периоде, эффективна только в отношении снижения числа регионарных рецидивов раковой опухоли. Если у боль­ной в процесс вовлекается четыре лимфатических узла или более, то частота мест­ных рецидивов составляет 15—25 %. При вовлечении в процесс одного—трех лимфатических узлов их частота достигает 5—10 %, а если метастазы в узлах не определяются, она не достигает 2—8 %. При послеоперационном облучении час­тота регионарных рецидивов может быть менее 5 %, но оно не влияет на продол­жительность жизни больных. Частота местных рецидивов у женщин, леченных после операции химиопрепаратами, та же, что и у женщин после курса местной радиотерапии, но у первых увеличивается и срок жизни. Облучение целесообразно проводить при регионарных рецидивах после курса химиотерапии, поскольку оно в 60—70 % случаев тормозит развитие повторной раковой опухоли.

Облучение непосредственно после операции целесообразно проводить лишь в том случае, если определяются остатки опухоли, размер первичной опухоли превышал 5 см или в случае недифференцированной и «воспалительной» формы опухоли.

Дополнительная гормонотерапия. Предыдущие попытки при­менения гормонов в качестве дополнительных препаратов без предварительного оп­ределения эстрогеновых рецепторов не увенчались успехом. Однако в одном из исследований были получены положительные результаты. Через 10 лет наблюдений было отмечено, что продолжительность жизни была больше у женщин в периоде пременопаузы со II стадией рака молочной железы, у которых в результате облу­чения (по 20 Гр в течение 5 дней) были разрушены яичники и которые после опе­рации получали преднизолон в дозе 7,5 мг/сут на фоне регионарного облучения. Выживаемость в этой группе женщин составила 77 % в отличие от 61 % среди женщин, которым после операции был проведен лишь курс рентгенотерапии. Эффективность антиэстрогенов, например тамоксифена, в качестве дополнитель­ных средств до настоящего времени недостаточно изучена. Однако анализ мировых данных, проведенный в 1985 г. в Бетезде (шт. Мэриленд), убедительно свидетель­ствует о снижении уровня смертности больных женщин в периоде постменопаузы, получавших в качестве дополнительного лечения тамоксифен. Снижение уровня смертности среди женщин в периоде постменопаузы было еще более заметным, если им проводили адъювантную комбинированную химиотерапию. Лечение анти­эстрогенами в дополнение к химиотерапии наиболее эффективно у женщин в периоде постменопаузы, положительных по эстрогеновым рецепторам, и у женщин с осложненными опухолями, т. е. с первичным очагом более 3 см в диаметре и/или вовлечением в процесс четырех лимфатических узлов и более. В настоящее время еще обсуждаются вопросы о том, какое конкретно сочетание химиопрепаратов должно быть использовано в дополнение к антиэстрогенам, а также какова должна быть продолжительность лечения антиэстрогенами (постоянно или же в течение 1—2 лет). Несмотря на это, в настоящее время лечение ими в течение по крайней мере 2 лет можно считать методом выбора.

Лечение при диссеминированном раке молочной железы. Несмотря на то что число женщин с IV стадией рака молочной железы не достигает 10 %, примерно у 1/3—1/2 из всех больных, которым была либо произведена операция, либо прове­дено облучение, болезнь, как правило, рецидивирует. В связи с этим для опреде­ления прогноза и выбора соответствующего метода лечения при метастазировании опухоли необходимо учитывать ее объем и локализацию, статус больной по эстрогеновым рецепторам и скорость прогрессирования болезни. Почти половина больных с метастазами опухоли реагируют на химиотерапию, причем у 1/3 из них наступает полная ремиссия. Несмотря на удлинение в целом продолжительности их жизни, период ремиссии обычно ограничивается 6—12 мес.

Рецепторы гормонов и гормональное лечение. Обще­принятые методы гормональной терапии при раке молочной железы ставят своей целью подавление активности эстрогенов или их предшественников. У большинства больных первоначальный уровень эстрогеновых рецепторов (ЭР) остается неизмен­ным, а их уровни в первичном и метастатическом очаге сходны. У женщин в пе­риоде менопаузы уровень этих рецепторов может измениться в ту или другую сто­рону, т. е. они становятся либо положительными, либо отрицательными по ЭР. Несмотря на то что, согласно статистике, положительные по ЭР женщины более чувствительны к снижению уровня эстрогенов в организме, все же положительный или отрицательный в этом отношении статус в целом не должен влиять на выбор лечения. Больные женщины, у которых ЭР не определяются, могут реагировать на препараты, снижающие активность эстрогенов, а женщины с ЭР могут не реаги­ровать на них. Если во время рецидива не была получена ткань для определения ЭР, план лечения должен основываться на предыдущих результатах исследования ткани молочной железы. Даже если уровень ЭР остается невыясненным, то в 30 % случаев удается добиться улучшения состояния больных, которое обычно продолжается в течение 12—18 мес после проведения гормональной либо подав­ляющей, либо, наоборот, активизирующей эстрогенную активность терапии. При отсутствии данных об ЭР к клиническим признакам, позволяющим прогнозировать эффективность гормонотерапии, относятся состояние постменопаузы, ремиссии без развития рецидивов в течение более 2 лет, метастазы в мягкие ткани или кости и эффективность гормонов при проведенном до этого лечении. Обычно реакция на гормонотерапию наступает не сразу: в 90 % случаев примерно через 8 нед. Во время лечения может развиться гиперкальциемия (см. далее «Гиперкаль­циемия»), свидетельствующая о его эффективности. На рентгенограмме появляются изменения в костях, соответствующие гормонотерапии, т. е. заживления ос­теобластических очагов, которые часто ошибочно принимают за прогрессирующую опухоль.

Антиэстрогены. Эти аналоги эстрогена представляют собой препараты выбора при раке молочной железы. Они. связывают ЭР, подобно эстрогенам транслоцируются вместе с рецептором в ядро опухолевой клетки, блокируя действие эстрогенов. Тамоксифен в дозе 10 мг дважды в день считается антиэстрогеном выбора. Несмотря на то что 60 % больных, у которых определяются ЭР, реаги­руют на антиэстрогены, они малоэффективны при лечении больных с метастазами во внутренние органы, особенно в печень. К обычным побочным реакциям на тамоксифен относятся незначительная тошнота, рвота, а в редких случаях — резкое повышение температуры тела. Исключительно редко обычные дозы тамоксифена вызывают помутнение роговой оболочки и дегенерацию сетчатки.

Медикаментозная адреналэктомия (влияние аминоглютетимида). Женщинам в периоде постменопаузы с целью уменьшения выработки эстрогенов рекомендуется лечение аминоглютетимидом. Он эффективен примерно у половины женщин, ранее высокочувствительных к гормональному ле­чению. Медикаментозная адреналэктомия с помощью аминоглютетимида (АГ) служит альтернативой хирургической адреналэктомии и угнетает функцию над­почечников, снижая продукцию эстрогенов путем подавления в них синтеза андро­генов и истощения субстратов для ароматизации эстрогенов. Несмотря на то что при медикаментозной адреналэктомии достигается тот же эффект, что и при хи­рургической (в настоящее время к помощи последней прибегают очень редко), АГ может быть отменен в случае его неэффективности без развития у больной перманентного гипоадреналового статуса. Рекомендуемая доза АГ составляет 250 мг каждые 6 ч. Гидрокортизон в дозе 20—40 мг/сут назначают с целью имити­ровать действие глюкокортикоида и подавить рефлекторное повышение активности АКТГ (см. гл. 325). Гидрокортизон более предпочтителен по сравнению с декса­метазоном, поскольку метаболизм этого препарата усиливается под влиянием АГ, в результате чего снижается терапевтическая ценность стероида. К побочным реакциям на АГ относятся повышенная сонливость, высыпания на коже, прехо­дящая атаксия и головокружение, которые чаще бывают внезапными и быстро регрессируют.

Эстрогены. В тех случаях, когда больная прекращает реагировать на тамоксифен или АГ, то единственно возможным вариантом гормонального лечения становятся эстрогены. Такие эстрогены, как диэтилстильбэстрол в дозе 15 мг/сут и этинилэстрадиол в дозе по 3 мг/сут, особенно эффективны при лечении женщин в периоде постменопаузы с метастазами в мягкие ткани и медленно прогресси­рующими метастазами во внутренних органах. Остро развившиеся побочные эф­фекты эстрогенов, например тошнота, рвота и гематурия, купируются циклическим приемом прогестерона.

Андрогены. Некоторым женщинам в периоде пременопаузы можно назна­чать андрогены, но чаще их используют для лечения женщин в периоде пост­менопаузы с метастазами в кости.

Хирургические подходы. После внедрения в клиническую практику антиэстрогенов и аминоглютетимида стали реже прибегать к помощи хирургиче­ского лечения, в том числе овари-, адренал- и гипофизэктомии.

Овари- и орхэктомия. Женщины в периоде пременопаузы, у кото­рых после проведенного лечения тамоксифеном или другими гормональными пре­паратами развился рецидив, но без признаков метастазов в печени или распро­странения по лимфатическим путям в легкие, могут стать кандидатами на овари­эктомию. Она эффективна у 50 % положительных по ЭР женщин, тогда как орх­эктомия эффективна всего у 20 % мужчин. В среднем продолжительность реакции на этот вид лечения составляет 15—18 мес.

Адренал- и гипофизэктомия. Если после проведенного курса ле­чения антиэстрогенами и/или овариэктомии у женщин в периоде пременопаузы опухоль рецидивировала, в некоторых случаях прибегают к помощи гипофизэкто­мии. Хирургическую адреналэктомию производят крайне редко только больным с непереносимостью препаратов, используемых для медикаментозной адреналэктомии.

Химиотерапия. Больным, у которых гормоны оказались неэффективны­ми, или истощенным, или отрицательным по ЭР, а также тем, у которых быстро прогрессирует метастазирование во внутренние органы, назначают химиотерапию. После лечения только одним из химиопрепаратов, например 5-фторурацилом, метотрексатом, доксорубицином или циклофосфамидом, наступает частичный эф­фект всего у 20—40 % больных. Несмотря на то что наиболее выраженный тера­певтический эффект наступает после лечения доксорубицина гидрохлоридом и циклофосфамидом, может быть использовано сочетание цитостатиков, обеспе­чивающих лишь частичный эффект. Полный терапевтический эффект при лечении чаще всего используемыми сочетаниями препаратов (табл. 295-3) регистрируется У 50—70 % больных, а у 15—20 % достигается полная ремиссия. Таким образом, комбинированная химиотерапия представляет собой метод выбора при метастазах раковой опухоли молочной железы. При лечении по схеме Купера, включающей сочетанное применение (ЦМФВП), эффект достигался у 90 % больных, при этом почти у всех из них он был полным. Однако результаты многочисленных клини­ческих исследований, в которых использовали те же самые препараты в разных сочетаниях, свидетельствуют о том, что терапевтический эффект получают у 40 % больных и только у 10—20 % наступает полная ремиссия. Анализ оказывающих терапевтическое действие доз этих сочетаний препаратов в сравнении с исполь­зуемыми в классической схеме Купера свидетельствует о тесной корреляции между снижением дозы и уменьшением числа больных, реагирующих на нее. Эта корре­ляция одинакова при всех сочетаниях химиопрепаратов. Средняя продолжитель­ность ремиссии составляла примерно 1 год, а частичной регрессии опухоли — 6—9 мес. Повторные курсы лечения после начального, вызвавшего кратковре­менный эффект, могут на очень непродолжительный срок облегчить состояние лишь у 25—40 % больных. Большая частота рецидивов и снижение переноси­мости лекарственных веществ при повторном введении свидетельствуют о приобре­тенном или врожденном снижении клеточной резистентности. В этих случаях не­обходимо тщательное тестирование состояния клеточного иммунитета с помощью моноклональных антител. В некоторых онкологических центрах при применении больших доз химиопрепаратов и проведении аутотрансплантации костного мозга удается добиться длительной ремиссии у большинства больных.

К клиническим признакам эффективности химиопрепаратов относится ремис­сия в течение более 2 лет у женщин в периоде пре- и постменопаузы. Результаты химиотерапии во многом зависят от локализации метастазов: она наиболее эффек­тивна при метастазах в мягкие ткани, например в кожу и лимфатические узлы, менее эффективна при метастазах во внутренние органы и почти неэффективна при метастазах в кости, хотя боли при этом нередко уменьшаются.

Выбор того или другого сочетания препаратов зависит от двух факторов: переносимости разных препаратов, а также анамнестических данных, свидетель­ствующих о противопоказаниях к использованию любого из них, входящих в схему лечения. У больных с метастазами рака, получавших в качестве вспомогательного средства лечения мелфалан, последний может впоследствии перекрестно реагиро­вать с другими лекарственными веществами, такими как доксорубицин или входя­щими в схему ЦМФ. В то же время больные, ранее лечившиеся сочетанием ЦМФ, поддаются лечению другими сочетаниями препаратов, в состав которых входит доксорубицин. Но маловероятно, что они будут реагировать на стандартные дозы одного препарата после неудачи комбинированного лечения. Эти схемы лечения можно рекомендовать больным с застойной сердечной недостаточностью в анамне­зе, но лишь в том случае, если они не реагируют на сочетание химиопрепаратов, не содержащих антрациклин. Максимальная общая доза доксорубицина должна составлять 550 мг/м.

Лечение больных с осложнениями. Кости скелета. У больных с далеко зашедшим раком молочной железы часто появляются боли в костях, в которых выявляют деструктивные процессы. Сканирование костей представляет собой наибо­лее чувствительный тест, позволяющий выявить ранние признаки метастазов в них, но не отличается результативностью при бессимптомном процессе. Как только у больной начинают нарастать клинические проявления костной патологии, соот­ветствующий участок кости подвергают рентгенологическому исследованию. И толь­ко в том случае, если при нем не выявляют патологии костей, проводят их сканиро­вание.

Облучение ограниченного участка кости сопровождается уменьшением болей. По мере прогрессирования болезни, перед тем как назначить облучение, рассматривают вопрос о целесообразности введения наркотиков и оценивают общее состояние больной. С целью предупреждения возможных переломов длинных трубчатых костей можно также проводить облучение их соответствующих участков. Общая доза радиации при этом составляет 20—40 Гр в течение 3—4 нед. Если размер деструктивных очагов в длинных трубчатых костях составляет примерно 2,5 см и более, необходимо провести их внутреннюю фиксацию, а иногда прибегают к помощи операции по замещению головки бедренной кости.

Таблица 295-3. Наиболее распространенные сочетания химиопрепаратов, используемые при раке молочной железы

Сочетание	Доза и схема лечения'	Полный терапевтический эффект, %	Полная ремиссия, %
ЦМФВП		50—90	10—20
Циклофосфамид	80 мг/м^2 внутрь ежедневно
Метотрексат	20 мг/м^2 внутривенно один раз в не­делю в течение 8 нед
5-Фторурацил	500 мг/м^2 внутривенно один раз в неделю
Винкристин	1 мг/м^2 внутривенно один раз в не­делю в течение 4—5 нед
Преднизолон	30 мг/м^2 внутрь ежедневно в течение 15 дней (в дальнейшем дозу умень­шают)
ЦМФП (повторный курс через каждые 4 нед)
Циклофосфамид	100 мг/м^2 внутрь с 1-го по 14-й день
Метотрексат	60 мг/м^2 внутривенно в 1-й и 8-й день
5-Фторурацил	700 мг/м^2 внутривенно в 1-й и 8-й день
Преднизолон ЦМФ (повторный курс через каждые 4 нед)	40 мг/м^2 внутрь в 1-й и 14-й день
Циклофосфамид	100 мг/м^2 внутрь ежедневно с 1-го по 14-й день
Метотрексат	30—40 мг/м^2 внутривенно в 1-й и 8-й день
5-Фторурацил	600 мг/м^2 внутривенно в 1-й и 8-й день
ЦДФ (повторный курс через каждые 4 нед)
Циклофосфамид	100 мг/м^2 внутрь в течение 14 дней
Доксорубицин	40 мг/м^2 внутривенно в 1-й день
5-Фторурацил	400 мг/м^2 внутривенно в 1-й и 8-й день
ДЦ (повторный курс через каждые 3—4 нед)
Доксорубицин	40 мг/м^2 внутривенно в 1-й день
Циклофосфамид	200 мг/м^2 внутрь с 3-го по 6-й день

¹ Указанные дозы рекомендуются больным, у которых не вовлечен в процесс кост­ный мозг; их следует корригировать в соответствии со степенью нарушения функций костного мозга, печени и почек.

При жалобах больной на боли в спине необходимо провести тщательное неврологическое обследование. При подозрении на метастаз рака в позвоночник проводят компьютерную томографию, а иногда и миелографию для того, чтобы исключить компрессию спинного мозга в результате перелома позвонка или мета­стазов рака в твердую мозговую оболочку. Паралич предпочтительнее предупре­ждать, нежели лечить больную после его развития.

Гиперкальциемия. Уровень кальция в крови при раке молочной же­лезы повышается по многим причинам. Метастазы в кости скелета, обусловли­вающие их деструкцию, могут стать причиной гиперкальциемии, но ее выражен­ность не обязательно коррелирует со степенью разрушения костной ткани. Реак­ция организма на гормонотерапию, его дегидратация и иммобилизация больной из-за усиленной реабсорбции кальция из костной ткани, как и продолжительное лечение преднизолоном, также могут обусловить гиперкальциемию при раке молоч­ной железы.

Дата добавления: 2015-07-25