Болезнь Ходжкина

Естественное течение и клинические проявления. Существует два мнения о раз­витии болезни. Тщательное картирование опухолевых очагов позволяет сделать вывод об унилокальной природе болезни и распространении ее путем вовлечения в процесс смежных полей лимфатических узлов. Однако эта теория не может объяснить высо­кую частоту вовлечения в процесс забрюшинных и левых шейных лимфатических узлов без расположенных между ними узлов средостения, а также повреждения селезенки, которая, как известно, не снабжена афферентными лимфатическими путями. Kaplan предполагал, что забрюшинные лимфатические узлы вовлекаются в процесс за счет ретроградного тока лимфы через грудной проток, блокируемый уве­личенными шейными лимфатическими узлами. Это объяснение трудно принять, так как для этого требуется почти полная окклюзия протока. Smithers предложил альтер­нативную теорию, назвав ее теорией восприимчивости. Он высказал предположение о свободной циркуляции злокачественных клеток Ходжкина, растущих лишь в «из­любленных» местах, откуда опухоль распространяется путем лимфогенной диссеминации. В пользу этой теории свидетельствует раннее вовлечение в опухолевый процесс селезенки. Согласно теории Smithers, представляется невозможным факт успешного, т. е. местного, а не системного воздействия облучения многоцентричной опухоли. Возможным объяснением этого может быть лишь разрушение восприимчивых участ­ков под воздействием рентгеновских лучей, что ограничивает возможность роста опухоли.

При болезни Ходжкина обычно происходит либо бессимптомное, безболез­ненное увеличение не спаянных между собой и эластичных на ощупь лимфати­ческих узлов, либо лимфаденопатия сопровождается лихорадочным состоянием, потливостью в ночное время, уменьшением массы тела и иногда кожным зудом. Безболезненное увеличение лимфатических узлов может обнаружить сам больной или врач при рутинном физикальном обследовании. Часто увеличенные лимфати­ческие узлы в средостении выявляются при рентгеноскопии или рентгенографии органов грудной клетки, которые проводятся по поводу жалоб больного на сухой, непродуктивный кашель. Эти проявления более типичны для больных молодого возраста, у которых часто отмечают нодулярный склероз. У остальных больных (как правило, более старшего возраста) выражена общая симптоматика: лихорадоч­ное состояние, потливость в ночное время, к которым позднее присоединяются общее недомогание и похудание. В то время как у большей части больных на каком-то этапе увеличиваются поверхностные узлы, в некоторых случаях увеличи­ваются исключительно брюшные лимфатические узлы, что создает определенные трудности для дифференциальной диагностики при лихорадочных состояниях. Обычно при этих проявлениях болезни отмечают обеднение лимфатических узлов лимфоцитарными клетками. Лихорадка при болезни Ходжкина, как правило, носит ремиттирующий характер. Ее циклический тип (Пела—Эбстайна) в виде периодов повышения температуры тела на протяжении нескольких дней или недель, чере­дующихся с афебрильными промежутками, часто приписываемый болезни Ходжки­на, на самом деле редко сопровождает ее. Повышение температуры тела, потли­вость по ночам и похудание (обозначаемые как симптомы «Б») прогностически неблагоприятны. Значение для прогноза кожного зуда неясно, он редко появляется в отсутствие лихорадки и/или ночных потов, поэтому был исключен из критериев определения стадии болезни. Боли, обусловленные приемом алкоголя, появляются нечасто, но совпадают с выраженной эозинофильной инфильтрацией опухолевых очагов. Болезненность определенных лимфатических узлов после приема алкоголя может указать врачу на опухолевый очаг, из которого желательно получить биоптат. Иногда первым клиническим проявлением болезни служат признаки сдавления верхней полой вены. Болезнь Ходжкина может проявиться признаками сдавления спинного мозга, хотя чаще они появляются уже после установления диагноза при прогрессировании болезненного процесса.

Аденопатия с постепенным увеличением лимфатических узлов на фоне отсут­ствия общей симптоматики может определяться в течение продолжительного времени. Ретроспективный анализ рентгенограмм органов грудной клетки иногда указывает на расширение средостения еще за несколько лет до установления диагноза. Болезнь медленно прогрессирует (особенно при нодулярном склерозе) в основном за счет вовлечения в процесс смежных полей лимфатических узлов. При вовлечении в процесс лимфатических узлов ворот легких опухоль может ин­вазировать в их паренхиму. На определенном этапе болезни (особенно при наибо­лее злокачественных гистологических вариантах) опухоль может прорастать в стенки сосудов, что легко определяется при исследовании биоптатов лимфоидной ткани при окраске по Вигерту. Склонность к вовлечению в процесс селезенки, не имеющей афферентных лимфатических сосудов, свидетельствует о том, что даже при несомненно локализованной опухоли обычно наблюдаются прорастание сосу­дистых стенок и свободная циркуляция злокачественных клеток. Позднее, по мере развития болезни и появления четких признаков сосудистых поражений, в процесс вовлекаются костный мозг, печень и др. Общая симптоматика, если только она не появилась в самом начале болезни, присоединяется при увеличении объема опу­холи, и при неудовлетворительном лечении усиливается кахексия, опухоль диссеминирует во внутренние органы, присоединяются инфекции, и в итоге больной умирает. Раннее появление общей симптоматики, по-видимому, обусловлено более быстрым прогрессированием болезни. Лимфатические узлы при этом увеличиваются незначительно, но в процесс вовлекаются очень многие из них. Гистологически при этом определяются обеднение узлов лимфоцитарными клетками и смешанно-клеточный вариант на фоне раннего поражения костей скелета и внутренних ор­ганов. Очаги повреждения в костях скелета зачастую отличаются остеобласти­ческим характером, поэтому «слоновые» позвонки патогномоничны для болезни Ходжкина. Как правило, при вовлечении в процесс костей появляются боли, но патологические переломы происходят редко.

Дифференциальная диагностика. У лиц молодого возраста аденопатия чаще бывает обусловлена инфекциями, сопровождающимися лихорадочным состоянием и головной болью, или фарингитом. Нередко она определяется при инфекционном мононуклеозе, вирусных синдромах или токсоплазмозе. У лиц более старшего возраста лимфатические узлы могут увеличиваться при локальных формах рака в области головы и шеи. Требуется биопсия любого лимфатического узла, диаметр которого превышает 1 см и который не регрессирует в течение 6 нед.

Увеличение лимфатических узлов средостения и ворот легких следует диффе­ренцировать от саркоидоза, при котором почти всегда в процесс вовлекаются сим­метричные лимфатические узлы ворот легких, а также от синдрома Лефгрена и первичного туберкулеза. Для последнего, как и для болезни Ходжкина, типично одностороннее увеличение лимфатических узлов ворот легких, сопровождающееся, однако, деструктивными инфекционными изменениями в легких. Лимфатические узлы средостения при этом обычно не увеличиваются. У лиц пожилого возраста при дифференциальной диагностике следует учитывать возможность первичной опухоли легкого и средостения, особенно овсяноклеточной и эпидермоидного рака. За болезнь Ходжкина можно принять реактивный медиастинит и увеличение лимфатических узлов ворот легких при гистоплазмозе, поскольку у лиц молодого возраста заболевание не сопровождается выраженной клинической симптоматикой. Подобная ошибка часто бывает при обследовании больного, проживающего в регионе, эндемичном по гистоплазмозу. При гистоплазматическом медиастините в процесс часто вовлекается пищевод. Его можно заподозрить при указании в анамне­зе на затрудненное глотание. Диагноз подтверждается изменениями, выявляемыми при рентгенологическом исследовании пищевода или обнаружении кальциноза лимфатических узлов. Их биопсия может осложниться кровотечением. Болезнь Ходжкина, протекающая под маской лихорадки неизвестного происхождения, так и может остаться недиагностированной, несмотря на тщательное обследование, пока больному не будет проведена диагностическая лапаротомия.

Диагностика и гистологические варианты опухоли. Точная диагностика и классификация лимфомы возможны только на основании микроскопического ис­следования полученной при биопсии ткани. Цитологическое исследование пунктата лимфатического узла, хотя и позволяет в предположительной форме диагности­ровать лимфому, однако количество получаемой при этом ткани не дает возмож­ности точно классифицировать заболевание, поэтому если ограничиться только этим методом исследования, то очень высока вероятность ошибочного диагноза. Впрочем, с помощью этого метода можно дифференцировать лимфому от реактив­ной гиперплазии лимфатических узлов. Кроме того, полученные клетки могут быть использованы для анализа реаранжировки генов, что позволяет отнести лимфому к Т- или В-клеточному типу. Даже опытные морфологи при изучении фиксиро­ванных срезов лимфатических узлов в 25 % случаев расходятся во мнении относи­тельно классификации лимфомы, а в 6 % — относительно признаков озлокачествле­ния в резецированной ткани. При подозрении на лимфому не следует ограничи­ваться только изучением замороженных срезов, так как незначительные повреж­дения ткани здорового лимфатического узла при этом могут имитировать злокаче­ственные изменения. Однако в настоящее время в замороженных срезах с по­мощью панели моноклональных антител можно фенотипировать клетки, т. е. классифицировать их по принадлежности к Т- или В-ряду.

Болезнь Ходжкина занимает особое место среди злокачественных опухолей, так как опухоль при ней содержит в основном морфологически здоровую ткань, реактивные лимфоциты, плазматические клетки и фиброзную строму. Удается выявить лишь небольшое количество злокачественных клеток, так называемых клеток Штернберга—Рид. Очень редко удается диагностировать болезнь Ходжкина, не обнаружив эти клетки, хотя сами по себе они не патогномоничны для нее, по­скольку сходные клеточные элементы выявляются при инфекционном мононуклеозе и раке молочной железы. Обнаружение в биоптатах костного мозга и печени мононуклеарных клеток Штернберга—Рид с крупным эозинофильным ядрышком свиде­тельствует о вовлечении в процесс этих тканей при уже распознанной болезни Ходжкина, тем не менее эти клетки в препаратах не могут служить основанием для диагностики первичного опухолевого процесса.

На основании гистологической классификации и темпов распространения опу­холи, вероятно, во многих случаях можно предсказать, будет ли в дальнейшем диссеминировать явно локализованный очаг. В табл. 294-2 представлена гистоло­гическая классификация Lukes и Butler болезни Ходжкина и более ранняя класси­фикация Jackson—Parker. Оригинальная и более полная морфологическая клас­сификация Lukes и Butler, приведенная на конференции в г. Ри (Франция), была модифицирована. Включающая в себя четыре основных гистологических варианта болезни, она представлена в правой колонке таблицы.

Иммунологические аномалии. В 50-х годах настоящего столетия впервые было отмечено, что при болезни Ходжкина высока частота отрицательных кожных проб на целый ряд внутрикожных тест-антигенов. На основании результатов большинства исследований установлено, что при современных методах лечения иммунологиче­ский дефект не влияет на прогноз в конкретной стадии болезни. Это представ­ляется очень важным, поскольку свидетельствует о том, что даже у больных почти с полностью подавленным иммунитетом иммунодепрессивные препараты (пока они оказывают тумороцидное действие) не вызывают нежелательных эффектов, что можно с полным основанием отнести и к другим онкологическим заболеваниям.

В настоящее время кожная проба с динитрохлорбензолом и культивирование in vitro лимфоцитов с митогеном (фитогемагглютинин, ФГА) позволяют диагности­ровать дефект функциональной активности Т-лимфоцитов уже на стадии I болезни Ходжкина. Результаты этих проб отражают сопутствующие болезни Ходжкина нарушения Т-системы иммунитета. Перманентная иммунная недостаточность в виде Т-лимфоцитопении и изменений функциональной активности Т-лимфоцитов сохраняется и после успешного завершения курсов химио- или лучевой терапии. Дефект Т-клеточного иммунитета сохраняется и у больных, в течение многих лет находящихся в состоянии полной ремиссии, чего не происходит у лиц с другими формами лимфом при тех же методах лечения.

Антителообразование у большинства больных не изменяется, хотя нарушения выработки антител могут быть обусловлены проводимым лечением. Комплексная лучевая и полихимиотерапия ослабляет первичный иммунный ответ на капсульный антиген Haemophilus influenzae типа В, особенно после спленэктомии. В ре­зультате учащаются случаи развития сепсиса, обусловленного Н. influenzae и другими инкапсулированными микроорганизмами, что свидетельствует о неэффек­тивности пневмококковых вакцин у спленэктомированных больных. Вопрос об иммунизации пневмококковой вакциной следует рассматривать (несмотря на отсут­ствие данных об ее эффективности) еще до проведения лапаротомии со спленэкто­мией и начала лечения.

Таблица 294-2. Гистопатологическая классификация болезни Ходжкина¹

Классификация
Jackson—Parker (1947)	Lukes—Butler (1966)	принятая в г. Ри (1966)
Парагранулема	Лимфоцитарный и/или гис­тиоцитарный вариант Нодулярный Диффузный Нодулярный склероз Смешанно-клеточный вари­ант Диффузный фиброз Ретикулярный вариант	Преобладание лимфоци­тарного варианта Нодулярный склероз Смешанно-клеточный ва­риант Уменьшение числа лим­фоцитов
Гранулема
Саркома

¹ Современная классификация Lukes et al. позволяет получить более значимую прог­ностическую информацию, чем старая классификация Jackson — Parker, в связи с вы­делением ими особой группы больных с признаками выраженного фиброза лимфа­тических узлов.

Гематологические аномалии. При болезни Ходжкина возможна умеренная нормохромная, нормоцитарная анемия на фоне уменьшения количества сывороточ­ного железа и железосвязывающей способности сыворотки. В то же время количе­ство железа в костномозговом депо увеличивается. Таким образом, красная кровь и обмен железа при болезни Ходжкина сходны с таковыми при других злокачест­венных опухолях. Почти 1 % больных на поздней стадии болезни выявляют гемо­литическую анемию с положительной пробой Кумбса. Скорость оседания эритро­цитов (СОЭ) обычно увеличена и может оказаться ценной при определении активности болезни. Впрочем, чувствительность этого теста весьма ограничена, так как СОЭ нормализуется еще до наступления ремиссии. В ремиссии определение СОЭ может помочь в раннем выявлении рецидива. При этом следует учитывать, что на протяжении одного года после окончания лучевой терапии СОЭ может оставаться ускоренной и при отсутствии признаков рецидивирующей опухоли. Ряд других более сложных и, как правило, дорогостоящих методов определения ак­тивности болезни не обеспечивает большей информацией по сравнению с СОЭ. Болезнь Ходжкина (особенно на фоне общей симптоматики) часто сопровождается лейкемоидной реакцией, которая может быть умеренной или выраженной. Число лейкоцитов может составить 67•10⁹/л, когда болезнь можно легко принять за хронический гранулоцитарный лейкоз. По мере успешного лечения лейкемоидная реакция разрешается. Нередко в периферической крови выявляют некоторую эозинофилию, особенно у больных, страдающих кожным зудом. Абсолютная лим­фоцитопения (лейкоцитов менее 1•10⁹/л) обычно появляется на поздних стадиях болезни.

Морфологический анализ костного мозга, полученного с помощью пункции, менее ценен, чем гистологическое исследование биоптата, что, по-видимому, обус­ловлено формированием фиброза костного мозга и гранулем. В мазках костного мозга или гистологических срезах можно видеть увеличенное соотношение клеток белой и красной крови, нередко увеличенное число эозинофилов, однако ни то, ни другое не может быть основанием для диагностики опухолевого процесса в нем. Достоверным признаком вовлечения в процесс костного мозга служат только классические клетки Штернберга—Рид либо их мононуклеарная разновидность. Опухолевый процесс в костном мозге может быть ограниченным и диффузным. Нередко он сочетается с ретикулярным фиброзом, в некоторых случаях стирающим нормальную архитектонику костного мозга. Выраженный фиброз в отсутствие специфических клеток доказывает поражение костного мозга. Удивительно, что эффективное лечение химиопрепаратами (достижение ремиссии) часто сопро­вождается разрешением фиброза.

Отдельные клинические проблемы. К частым осложнениям болезни Ходжкина относятся инфекции. По мере прогрессирования опухолевого процесса больные умирают обычно в результате осложнений, например дисфункции костного мозга, бактериемии или диссеминированных микозов. У больных в состоянии ремиссии в период между курсами химиотерапии могут образовываться инфильтраты в ткани легких вследствие инвазии пневмоцист, столь часто определяемой у больных СПИДом. Первые случаи пневмоцистной пневмонии были выявлены у взрослых, больных СПИДом, а позднее и у детей, больных лейкозом. При болезни Ходжкина отмечена склонность к криптококкозу, протекающему в форме менингита либо первичного легочного инфильтрата как в сочетании с менингитом, так и без него. Практически 20 % спленэктомированных больных и 10 % больных с неудалённой селезенкой заболевают опоясывающим лишаем. У большинства из них высыпания бывают единичными и разбросаны вне основных кожных элементов. При этих минимальных проявлениях генерализации процесса не требуется системного лече­ния.

К наиболее тяжелым острым осложнениям относится сдавление спинного мозга растущими опухолевыми массами, что обычно происходит при прогресси­рующем процессе в случае неэффективности первичного лечения. Сдавление спин­ного мозга может быть обусловлено компрессией тела позвонка, что легко можно выявить при рентгенологическом или радиоизотопном исследовании. Возможно прорастание опухоли в эпидуральное пространство из забрюшинных лимфатических узлов со сдавлением как спинного мозга, так и питающих его сосудов. В диагностике повреждения спинного мозга, исходящего из забрюшинного про­странства, может оказаться полезной компьютерная томография. Для диагностики очаговой денервации применима селективная электромиография, однако для подтверждения заинтересованности спинного мозга необходима миелография. Опухолевые массы иногда закупоривают просвет верхней полой вены, причем окклюзия ее может быть первоначальным проявлением болезни Ходжкина, а также появиться на поздней стадии, когда диагноз совершенно очевиден.

Определение стадии болезни. Клиническая классификация болезни Ходжкина, применимая и для классификации других форм лимфом, представлена в табл. 294-3. Точно определить стадию болезни крайне важно для долгосрочного планирования лечения. При первичном обращении больного врач должен собрать подробный анамнез, провести тщательное физикальное обследование, обратить внимание на общие симптомы: повышение температуры тела, ночные поты, похудание. Умень­шение массы тела на 10 % и более при соблюдении обычной диеты, как правило, свидетельствует о тяжести процесса. Неблагоприятным признаком служат обильные поты в ночное время, поэтому им придается особое значение. Каждая из доступных групп лимфатических узлов должна быть тщательно обследована, при этом врача, который будет лечить больного в дальнейшем, следует поставить об этом в извест­ность. Обращают внимание на размеры, форму и консистенцию узлов. Окружающие их лимфатические узлы также оказываются увеличенными за счет реактивной гиперплазии, особенно в области шеи. Из наиболее увеличенных узлов получают биоптат для исследования. Его получают не только из первично вовлеченных в процесс лимфатических узлов, но и из других, что необходимо для установления степени генерализации процесса. К сожалению, врачи-терапевты нередко пренебре­гают непрямой ларингоскопией для обследования рото- и носоглотки, тогда как она совершенно необходима для установления поражения узлов кольца Вальдейера, хотя их вовлечение в процесс более типично для лимфоцитарных лимфом, чем для болезни Ходжкина. Вовлечение в процесс лимфатических узлов в области внутреннего надмыщелка плечевой кости также может свидетельствовать о лимфо­цитарной лимфоме. Необходимо определить размеры печени и селезенки. Выяв­ление пальпируемой селезенки при болезни Ходжкина имеет особое значение, так как спленомегалия в большинстве случаев отражает распространенность опухоли. Наборы диагностических методов приведены в табл. 294-4, 294-5 и 294-6.

Таблица 294-3. Клиническая классификация лимфом

Стадия	Характеристика
I	Вовлечение в процесс одной группы лимфатических узлов (I) или одного внелимфатического органа или односторонняя локализа­ция (IE)
II	Вовлечение в процесс двух групп лимфатических узлов или более по одну сторону диафрагмы (II) или внелимфатического органа или локализация одной или более групп лимфатических узлов по одну сторону диафрагмы (НЕ)
III	Вовлечение в процесс лимфатических узлов по обе стороны диафраг­мы (III), что может сопровождаться вовлечением селезенки (IIIS) или локальным повреждением внелимфатического органа или ткани (IIIE) или того и другого (IIISE)
III1	Процесс ограничен лимфатическими структурами в верхнем отделе брюшной полости, т. е. селезенкой или поджелудочно-селезеночными, чревными или печеночными лимфатическими узлами либо поражением этих структур в любом 'сочетании
III2	Вовлечение в процесс групп лимфатических узлов в нижнем отделе брюшной полости, т. е. околоаортальных, тазовых или брыжееч­ных при повреждении поджелудочно-селезеночных, чревных или печеночных лимфатических узлов или без их вовлечения в процесс
IV	Диффузный или диссеминированный процесс в одном внелимфатическом органе или более или ткани при вовлечении в него лимфатических узлов или без такового.

К обязательному методу относится рентгенография органов грудной клетки. Если на рентгенограмме обнаруживают признаки патологии, то проводят компь­ютерную томографию всей грудной клетки с целью определения выраженности аденопатии в средостении и области ворот легких, а также выявления вовлечения в процесс легких на протяжении от лимфатических узлов ворот. При отсутствии медицинских противопоказаний следует провести нижнюю лимфографию. Иногда не удается получить заполнения рентгеноконтрастным веществом высоких забрю­шинных лимфатических узлов, в этом случае дополнением к лимфографии за­брюшинных лимфатических узлов служат компьютерная томография, а также ультразвуковое исследование. Вовлечение в процесс чаще всего можно определить при лимфографии, однако при появлении общей симптоматики прибегают к по­мощи рентгенологического и или радиоизотопного метода (ов) исследования скеле­та. Радиоизотопный метод более чувствителен в отношении выявления патологи­ческих очагов в костях.

Таблица 294-4. Определение стадии лимфомы (необходимые диагностические методы)

1. Адекватная инцизионная биопсия с последующей оценкой гистологического препарата опытным гематологом

2. Детальный опрос больного с выяснением вопроса о лихорадочном состоянии и его продолжительности, потливости в ночное время без видимых причин и ее интенсивности, неспровоцированном зуде кожи, необъяснимом уменьшении массы тела

3. Детальное физикальное обследование; особое внимание уделяют всем группам лимфатических узлов, в том числе кольцу Вальдейера (непрямая ларингоскопия), определяются размеры печени и селезенки

4. Лабораторные методы исследования

Полный анализ крови, включая определение СОЭ Определение активности сывороточной щелочной фосфатазы Исследование функции почек Исследование функции печени

5. Радиологические методы исследования

Рентгенологическое исследование органов грудной клетки (в переднезадней и боковых проекциях) Двусторонняя нижняя лимфография

Компьютерная томография органов брюшной полости в сочетании с ультра­звуковым методом или без него

Обзорная рентгенография костей скелета, в том числе грудных и пояс­ничных позвонков, костей таза, проксимальных отделов длинных трубчатых костей и любых участков болезненности в костях

Таблица 294-5. Определение стадии лимфомы (диагностические методы исследования в зависимости от определенных условий)

1. Компьютерная томография всех органов грудной клетки при выявлении изме­нений или подозрении на них при рентгенологическом исследовании

2. Инцизионная или пункционная биопсия костного мозга при:

— увеличении активности щелочной фосфатазы

— необъяснимой анемии или подавлении других ростков кроветворения

— признаках вовлечения в процесс костей, определяемых при рентгеноло­гическом или радиоизотопном методе исследования

— III или IV стадии болезни

3. Диагностическая лапаротомия и спленэктомия, если решение вопроса о ле­чении зависит от определяемых в брюшной полости опухолевых масс или их отсутствия

Таблица 294-6. Определение стадии лимфомы (вспомогательные диагностические методы)

1. Сцинтиграфия костей скелета¹

2. Сцинтиграфия печени и селезенки¹

3. Сканирование всего тела при использовании радиоактивных изотопов галлия'

4. Биохимическое исследование сыворотки, в том числе определение ионов каль­ция и мочевой кислоты на протяжении всего периода лечения

¹ Не может служить самостоятельным диагностическим критерием болезни Ходжкина без подтверждения результатами биопсии.

К необходимым диагностическим методам относятся рутинные анализы крови (в том числе определение СОЭ) и мочи. Обязательно исследование функций печени и почек, однако само по себе оно не обеспечивает информацией о распростра­ненности процесса или специфическом поражении органов. Так, например, изме­ненные функциональные пробы печени не свидетельствуют об ее специфическом опухолевом повреждении, но по характеру этих изменений можно исключить другие, неспецифические, неопухолевые процессы. Биопсию костного мозга всегда следует проводить, если присоединяется общая симптоматика, а также при ее отсутствии, но генерализованной аденопатии и при диагностической лапаротомии. У больных, у которых общая симптоматика отсутствует, но клинически процесс локализуется выше диафрагмы (при невыявленной с помощью лимфографии, компьютерной томографии и ультразвукового метода патологии), костный мозг очень редко вовлекается в процесс, поэтому его биопсия в этих случаях необя­зательна.

В 1968 г. группа исследователей Стэнфордского университета предложила определять стадию болезни с помощью лапаротомии как метода оценки распро­страненности процесса, определения механизма его распространения и использо­вания получаемых при этом данных для разработки терапевтических подходов. У 1/3 больных в удаленной при лапаротомии селезенке, размеры которой нахо­дились в пределах нормы, была выявлена специфическая патология, и, наоборот, у 25 % больных в увеличенной селезенке опухолевый процесс не был выявлен, а спленомегалия была обусловлена реактивной гиперплазией. Увеличение селезенки при болезни Ходжкина связывали с вовлечением в процесс печени. Патология печени редко (менее 0,5 %) отмечается при патологии селезенки, не сопровожда­ющейся ее увеличением. У 28 % больных с положительными результатами лимфо­графии и увеличенной селезенкой печень вовлекалась в патологический процесс. Результаты, полученные исследователями Стэнфордского университета, свидетель­ствуют и о том, что лимфография служит точным методом определения вовлече­ния в процесс лимфатических узлов. Лишь у 15 % больных с положительными результатами лимфографии при инцизионной биопсии не было выявлено патологии лимфатических узлов, что можно объяснить неудачным выбором узлов для биопсии, так как обычно они бывают гиперплазированы.

Лапаротомию, позволяющую определить стадию болезни, не следует расцени­вать как рутинный метод. Если все же ее производят, то она должна включать в себя игольную биопсию не менее двух участков в обеих долях печени, клиновую биопсию края правой ее доли и биопсию других, предположительно пораженных опухолью участков, а кроме того, спленэктомию и игольную биопсию забрюшин­ных лимфатических узлов, отмеченных при лимфографии. На основании данных послеоперационной рентгенографии определяют, были ли удалены именно эти заинтересованные лимфатические узлы. Во время лапаротомии проводят биопсию и лимфатических узлов ворот печени, а у женщин детородного возраста сдвигают яичники в латеральном или центральном направлении для защиты их от облучения. Удаленную селезенку исследуют послойно (разрезы производят через каждые 0,3 см) и при обнаружении опухоли подсчитывают число опухолевых очагов. Выяснение вопроса о вовлечении в опухолевый процесс печени может играть решающую роль в выборе метода лечения и позволяет избежать спленэктомии или обследования забрюшинного пространства. Альтернативой диагностической лапаро­томии служит лапароскопия. По результатам лапаротомии стадию болезни пере­сматривают у 35 % больных. Следует подчеркнуть, что это редко обусловливает изменения в планах лечения, особенно если предполагается использовать либо одну химиотерапию, либо ее сочетание с лучевой терапией. В среднем в США после диагностической лапаротомии при болезни Ходжкина 1,5 % больных умира­ют, а примерно у 12 % развиваются разнообразные осложнения. Однако в клини­ках, в которых эта операция производится редко, соответствующие показатели составляют 6,6 и более 25 %. При некоторых стадиях и типах болезни Ходжкина уровень операционной смертности может превышать ожидаемый в течение 5 лет непосредственно в результате болезни. Сама по себе спленэктомия не влияет на результаты лучевой или сочетанной (лучевая и медикаментозная) терапии.

Участники конференции по стадиям болезни Ходжкина в Энн Арборе реко­мендовали предоставлять результаты диагностических и клинических исследований (т. е. совокупность всех консервативных методов исследования) и итогового патоморфологического определения стадии болезни, включающего в себя результа­ты хирургических методов: биопсии печени, перитонеоскопии и лапаротомии. Этот подход к определению стадии нужен для того, чтобы разные исследователи, использующие различные методы определения, могли сравнить результаты лечения, основываясь на клинических данных.

Лечение. В настоящее время более 70 % больных излечиваются при проведе­нии им полихимиотерапии или сочетанного лечения. Из-за строгих требований, предъявляемых к формированию полей облучения и блокированию здоровых орга­нов и тканей, лучевая терапия представляет собой одну из самых трудных задач для врача-радиолога. Лучевая терапия требует большого опыта, который невозможно приобрести при лечении всего нескольких больных в год, кроме того, для этого необходимо и специальное оборудование. Наиболее подходят для использования в клинической практике линейные ускорители, обеспечивающие высокую энергию пучка в пределах 4—8 МэВ. Киловольтажное оборудование в настоящее время более не используется, поскольку не обеспечивает адекватного воздействия. Допустимо использование установок с кобальтом-60, что, однако, связано с увеличе­нием краевого воздействия за счет большего рассеивания лучевого пучка.

При проведении современных программ химиотерапии требуется соблюдение точных доз препаратов, которые при необходимости можно увеличивать или уменьшать с помощью специальной шкалы баллов, учитывая самые низкие пока­затели количества элементов крови перед началом лечения и их количество в день начала его очередного цикла. Для того чтобы лечение было безопасным, врач должен обладать определенным опытом лечения этих больных и использования противоопухолевых препаратов вообще, поэтому лечение в этих случаях нельзя доверять врачу не специалисту в этой области. Неопытный врач часто назначает меньшие, чем необходимо, дозы препаратов, исключает тот или другой препарат из схемы, не соблюдает строгой последовательности их использования внутри схемы, преждевременно прерывает курс лечения. Все это, безусловно, уменьшает вероятность излечения.

Невзирая на высокую эффективность современных методов лечения при бо­лезни Ходжкина, они продолжают совершенствоваться. Клинические испытания направлены прежде всего на разработку более безопасных медикаментозных и лучевого методов, определения их роли как самостоятельных методов, так и в соче­тании один с другим на разных стадиях болезни и при различных ее типах. Не­которые общие принципы, однако, можно считать вполне ясными. В настоящее время полагают, что наиболее верным служит либо только лучевой, либо только комбинированный медикаментозный метод. Выбор одного из них определяется стадией болезни. Сравнение результатов сочетанной (химио- и лучевая) терапии и раздельного использования этих методов лечения свидетельствует о том, что рецидивы после лучевого метода успешно купируются химиопрепаратами. При этом продолжительность жизни та же, что и у ранее не леченных больных с теми же стадиями болезни и гистологическими вариантами. Это означает, что для больных, леченных только с помощью облучения, может быть зарезервировано лечение химиопрепаратами, т. е. в случае рецидива после лучевой терапии им как бы дается повторный шанс на излечение.

Лучевая терапия в качестве дополнения к медикаментозной в III и IV стадиях болезни не вышла за рамки эксперимента. Все еще не доказано, что этот подход превышает по эффективности химиотерапию, но в то же время он сопровождается риском учащения поздних осложнений. До настоящего времени не подтверждена польза от дополнения комбинированной химиотерапии лучевым методом, однако интересны данные, полученные при локальном облучении и в сниженных дозах органов, вовлеченных в опухолевый процесс, между циклами химиотерапии.

Большое значение имеет и доза облучения, так как вероятность рецидива в пределах полей облучения обратно пропорциональна дозе и уменьшается примерно до 1 % при очаговой дозе 44 Гр (4400 рад). Поскольку с помощью линейного ускорителя удается добиться адекватной геометрической определенности полей облучения с минимальным допуском на рассеянное облучение, то создается воз­можность осуществить облучение крупными полями с меньшим токсическим воз­действием на костный мозг и меньшим воздействием рассеянного облучения на непораженные, но чувствительные к лучевому воздействию жизненно важные ор­ганы. Несмотря на применение защитных блоков и довольно четкие границы пучка лучей, рассеянное излучение на легкие нередко достигает 2 Гр (200 рад). Воздей­ствию рассеянных лучей в сходных дозах подвергаются и яички при облучении нижних отделов живота, даже несмотря на применение протяженных защитных экранов.

Для лечения больных со всеми типами лимфом используют три варианта лу­чевого воздействия. При очаговом облучении лучи воздействуют только на опухоле­вые массы и минимально — на пограничные здоровые ткани. Мантиевидное об­лучение означает воздействие на шейные, подмышечные, медиастинальные, верхние околоаортальные и околоушные лимфатические узлы, как правило, в виде единого поля. Эту модификацию называют крупнопольным облучением. Для него при необ­ходимости воздействия на забрюшинные лимфатические узлы формируется поле в виде перевернутой литеры «У», а если оно сочетается с мантиевидным облучением, то его называют облучением всех лимфатических узлов тела организма. Строго говоря, этот термин неправомочен, так как многие группы лимфатических узлов остаются вне полей облучения, поэтому более правильно называть этот вариант лучевой терапии облучением всех лимфатических узлов, расположенных по оси тела. Наибольшую трудность в лучевой терапии при болезни Ходжкина представ­ляет разметка границы защитных блоков в областях локализации спинного мозга на противолежащих полях, шеи, сердца. При переоблучении зон перекрывания полей в дозах, достаточных для повреждения спинного мозга, возможно развитие лучевого миелита.

Монохимиотерапия в качестве основного метода при болезни Ходжкина в поздних стадиях практически не проводится. Четырехкомпонентная схема, состо­ящая из мустаргена, винкристина (онковин), преднизона и прокарбазина (МВПП), была предложена в качестве стандартной для лечения больных в III и IV стадиях. Она позволила добиться ремиссии у 80 % больных, причем у 63 % из них рецидивы не наступили в течение 20 лет после ее начала в результате проведения всего лишь 6 циклов лечения. Если же рецидив развивался, то в большинстве случаев в первые четыре года после начала ремиссии.

Для уменьшения токсичности препаратов, входящих в эту схему, сохранении их противоопухолевой активности были предложены разнообразные модификации с заменой того или другого компонента на сходный по действию препарат. Не­смотря на то что преимущество модифицированных схем остается недоказанным, при особых обстоятельствах возможно их использование. Подробный обзор этих программ можно найти у DeVita и соавт. В настоящее время разработаны и па­раллельно с классической схемой лечения испытываются разнообразные сочетания химиопрепаратов, не вызывающие перекрестной резистентности. Это позволило выяснить, действительно ли чередование не вызывающих перекрестной резистент­ности сочетаний препаратов более эффективно при болезни Ходжкина на поздних стадиях, чем лучевая и полихимиотерапия. Вероятно, схема, включающая в себя адриамицин, блеомицин, винбластин и декарбазин (АБВД), столь же действенна, как и стандартная схема МВПП. Обнадеживающие результаты получены при со­вершенно новом подходе к лечению, заключающемуся в проведении гибридных полуциклов стандартной схемы МВПП и адриамицина, блеомицина и винбластина (МВПП—АБВ). В качестве «терапии спасения» при рецидивах после индуцирован­ной стандартной схемой ремиссии или резистентности к ней прибегают к помощи других сочетаний уже известных и новых препаратов.

На результаты лечения в конкретной стадии болезни влияет целый ряд фак­торов. К ним можно отнести общую симптоматику или ее отсутствие и гистологи­ческий тип опухоли. Общая симптоматика усугубляет прогноз, так как само ее появление в целом отражает как больший объем опухолевых масс, так и большую скорость распространения процесса. Объем опухоли служит тем клиническим по­казателем, который очень трудно отразить в существующих клинических класси­фикациях. Однако большие опухолевые массы в средостении, более четырех опу­холевых узлов в селезенке и итоговую патоморфологическую стадию III2 относят к прогностически неблагоприятным признакам. Важен и гистологический тип опу­холи. Так, например, для больных, леченных только с помощью облучения, ноду­лярный склероз считается прогностически благоприятным гистологическим ва­риантом. Вопрос о выборе метода лечения больных с большими опухолевыми мас­сами в средостении, вовлечением в процесс ткани легких по продолжению с лим­фатических узлов, четырьмя и более опухолевыми узлами в селезенке, а также находящихся в клинической и итоговой патоморфологической III2 стадии еще не решен; часто им назначают комплексное лечение (облучение и химиопрепараты).

Подходы к проведению специфического облучения. Очаговое облучение. Больным, у которых в опухолевый процесс вовлечен одиночный лимфатический узел в верхнем правом отделе шеи, особенно при гисто­логическом варианте, когда преобладают лимфоциты, лапаротомия не показана, поскольку в этих случаях селезенка или забрюшинные лимфатические узлы затра­гивается редко. Облучением области поражения в дозе 35—40 Гр (3500— 4000 рад) можно индуцировать длительную ремиссию, причем у 95 % больных в течение продолжительного периода рецидивы не развивались.

Крупнрпольное облучение. Больным, находящимся в клинических стадиях IA и IIА (нодулярный склероз или смешанно-клеточный вариант), у ко­торых в процесс вовлечены наддиафрагмальные группы лимфатических узлов, назначают только облучение. Лапаротомия им не показана, однако селезенка обязательно должна быть включена в поле облучения. В результате лечения более чем у 90 % больных рецидивы не наступают на протяжении периода наблюдения более 10 лет. Заинтересованность отдельных паховых лимфатических узлов служит показанием к проведению скорее крупнопольного (в виде перевернутой литеры «У»), нежели очагового, облучения. В этом случае определяют состояние печени с по­мощью лапаротомии или лапароскопии.

Облучение всех лимфатических узлов, расположен­ных по оси тела. При использовании в качестве критерия эффективности лечения продолжительности безрецидивного периода установлены преимущества облучения всех узлов, расположенных по оси тела перед мантиевидным облуче­нием. В первом случае в поле облучения должна быть включена селезенка; при спленомегалии облучение в этой модификации не используется. Всем больным на стадиях очаговых поражений в сочетании с общей симптоматикой при условии ограничения лечения только с помощью облучения его следует проводить именно в модификации, когда облучаются узлы по оси тела. Ее назначают даже в том случае, если не обнаружены очаги ниже диафрагмы при диагностической лапаро­томии, поскольку забрюшинные лимфатические узлы небезопасно оставлять необлу­ченными даже при отрицательных результатах рандомизированных биопсий. Таким образом, у большинства из этих больных лапаротомия не строго показана. Отно­сительно форм облучения при наддиафрагмальных очагах в клинических и пато­морфологических ПА стадиях (смешанно-клеточный вариант и преобладание лим­фоцитов) дискуссии еще продолжаются. Одинаковые результаты получены при облучении узлов по оси тела при клинической стадии и крупнопольном облучении при патоморфологической (лапаротомия) стадии.

Лечение больных с обширными опухолевыми массами в средостении. На стадии II болезни Ходжкина с опухолевыми массами в средостении, проявляющимися в виде занимающей более 1/3 грудной клетки зоны просветления на рентгенограмме в переднезадней проекции, частота обо­стрений при проведении только лишь лучевой терапии остается высокой. В то же время, несмотря на развитие рецидивов, больших сроков выживания боль­ных удается добиться с помощью «терапии спасения». Накопленный к настоящему времени опыт свидетельствует о том, что более предпочтительное сочетанное при­менение химио- и лучевой терапии в виде первичного лечения. Возможны два варианта: вначале либо облучают ограниченным полем для минимизации лучевого воздействия на ткань легких, либо проводят медикаментозное лечение, чтобы уменьшить объем опухолевых масс. Вполне возможно, что может быть достаточно только химиотерапии, однако этот ее аспект находится в стадии изучения. Только химиотерапия была одинаково успешна в стадиях III и IV как при массивных опухолях средостения, так и без них.

Комбинированная химиотерапия. В IIIA стадии болезни ре­зультативной оказываются классическая схема МВПП или ее варианты. Результаты недавно проведенных исследований свидетельствуют о преимуществах циклов поли­химиотерапии в отношении увеличения частоты ремиссий и уменьшения частоты рецидивов перед облучением лимфатических узлов по оси тела и одинаковой эффек­тивности облучения на фоне полихимиотерапии. Данные некоторых исследований убедительно свидетельствуют о.больших шансах на увеличение продолжитель­ности жизни больных в поздних стадиях болезни без рецидивов при полихимио­терапии по схеме МВПП, нежели при облучении узлов по оси тела. Не приносит большой пользы и дополнение полихимиотерапии облучением в полной дозе, за исключением нодулярного склероза у больных в стадии IIIБ с объемными опухо­левыми массами, особенно при их локализации в средостении. В этих случаях эффект наступает при проведении схемы МВПП на фоне облучения по оси тела.

Наиболее результативной в IV стадии болезни оказывается химиотерапия по схеме МВПП или другая комбинация химиопрепаратов, которые, как установ­лено, столь же эффективны в отношении выживания больных в течение 5 лет, причем без рецидивов болезни, без использования противоопухолевых препаратов после наступления ремиссии в результате циклов химиотерапии. На частоту ре­миссий и их продолжительность не влияют специфические опухолевые процессы во внутренних органах. Больным, у которых в процесс вовлекается костный мозг, химиотерапия должна проводиться в полном объеме. Только в этом случае можно надеяться, что частота и продолжительность ремиссий будут теми же, что и при вовлечении в опухолевый процесс печени или легких. При резистентности опу­холи к препаратам МВПП можно использовать другие комбинации препаратов, например АБВД. Эта схема позволяет добиться долговременных полных ремиссий после неудачи с препаратами МВПП. Если же и та и другая схема оказалась неэффективной, то следует сделать выбор между другими сочетаниями химиопре­паратов (с учетом их токсичности) и одним химиопрепаратом как паллиативной формы лечения. При этом бывает полезно вернуться к монохимиотерапии с ис­пользованием препаратов, которые входили в ранее используемые комплексы, но в других дозах и по другой схеме. Например, у больных в конечных стадиях бо­лезни или резистентности к МВПП эффект может наступить при ежедневном приеме прокарбазина или дробном введении больших доз алкилирующих противо­опухолевых препаратов.

В некоторых клиниках изучают возможность использования противоопухоле­вых препаратов в больших дозах на фоне облучения всего тела с последующей аутотрансплантацией костного мозга при болезни Ходжкина, резистентной к пер­воначальному лечению. В некоторых случаях этот метод обеспечивал наступление длительной ремиссии. Проводятся клинические испытания разнообразных биологи­ческих субстанций; в частности, большие надежды связывают с моноклональными антителами анти-Кil, нагруженными изотопами с альфа-типом распада.

Побочные эффекты. К острым побочным эффектам лучевой терапии относятся тошнота, рвота, подавление костномозгового кроветворения и изъязвле­ния слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Все эти реакции весьма опасны, однако они, как правило, быстро разрешаются по окончании облучения. В течение 6 нед — нескольких месяцев после завершения курса лучевой терапии возможно развитие более грозных осложнений: миелитов, пневмонитов и иногда перикардита. Из поздних осложнений можно отметить фиброзные изменения в мягких тканях и легких в пределах полей облучения, аномалию коронарных арте­рий, персистирующие фиброзные процессы в костном мозге и панцитопению, а кроме того, развитие в облученных участках новых злокачественных опухолей.

Угнетение костномозгового кроветворения представляет собой наиболее серьез­ный ранний побочный эффект. В период медикаментозного лечения необходимо следить за содержанием в крови форменных элементов, а дозы цитостатиков следует изменять в зависимости от числа лейкоцитов и тромбоцитов в крови согласно приведенным в специальной литературе рекомендациям. Наиболее не­приятные ощущения у больных вызывают тошнота, рвота, алопеция. Для купиро­вания тошноты и рвоты, связанных с приемом противоопухолевых препаратов, предложены D-9-тетрагидроканнабинол и метоклопрамид. Многие больные нуж­даются в эмоциональной поддержке, поэтому врач должен их успокоить, разъяс­нив, что все эти явления носят временный характер и исчезнут после завершения курса лечения, а волосяной покров обязательно восстановится. Следствием химио­терапии может стать стерильность, чаще развивающаяся у мужчин. Эффектив­ность химиотерапии зависит от опытности врача. Совершенно недопустимо произ­вольно уменьшать или увеличивать дозы препаратов, поскольку это самым отрица­тельным образом сказывается на результатах лечения.

Одним из поздних осложнений сочетанного лечения (химио- и радиотерапия), особенно характерным для начальных стадий болезни, служит развитие острого миелоидного лейкоза. В течение 10 лет после завершения лечения лейкоз разви­вается у 5—7 % больных. Повышается также уровень заболеваемости лимфо­цитарными лимфомами. Риск развития новой опухоли можно не принимать во внимание, поскольку без лечения больной все равно умирает. Учитывая повы­шенный риск развития новой опухоли, не следует проводить сочетанное лечение, если можно ограничиться либо облучением, либо химиопрепаратами.

Дата добавления: 2015-07-25