Общее учение об опухолях

Лекция

ОПУХОЛИ – одна из серьезных проблем человечества на протяжении многих веков. Она является одной из главных причин смерти в современном обществе, уступая только сердечно-сосудистым заболеваниям и травматическим эпидемиям, включая боевую травму.

Ежегодно регистрируется около шести миллионов больных, из которых 2 млн. погибает и у 2-х млн. появляется опухоль. Отмечен рост заболеваемости и смертности от опухолей во всех странах мира, во всех возрастных группах населения. Среди мужчин в 1,5 раза больше, чем среди женщин, в старших возрастных группах в 2 раза больше.

Опухолевый рост относится к разряду общепатологических процессов, требующих внимания ученых различных специальностей.

Успехи молекулярной биологии и генетики позволили получить новые данные о молекулярно-генетических перестройках в опухолях, однако вопросы этиологии, патогенеза, морфогенеза и прогрессии опухолей остаются не решенными. Как и раньше – в этой проблеме больше вопросов, чем ответов.

Несмотря на длительную историю изучения проблемы опухолевого роста, до сих пор не достигнуто единого понимания, что же такое злокачественная опухоль.

И так, «опухоль», «неоплазма», «бластома», «тумор», «онкос», «новообразование» – это атипическое разрастание ткани под влиянием бластомогенных факторов с приобретением особых биологических свойств.

Выделяют три основных группы канцерогенов:

1. химические

2. физические

3. вирусные.

На их основе были созданы теории канцерогенеза.

1. Химическая теория канцерогенеза: основоположники - Джон Хилл, Персиваль Потт – рак мошонки, рак мочевого пузыря.

Канцерогенные агенты в зависимости от взаимодействия с ДНК делятся: а) генотоксические – полициклические углеводороды, ароматические амины, нитрозосоединения;

Б) эпигенетические – хлорорганические соединения иммунодепрессанты. Экзогенные и эндогенные (холестерин, желчные кислоты, аминокислоты, стероидные гормоны, перикиси липидов).

Химический канцерогенез многоступенчатый, протекает стадийно:

1. стадия инициации – контакт генотоксического канцерогена с геном.

2. Стадия промоции – контакт с промотором эпигенетическим канцерогеном.

3. Стадия прогрессии – инвазивный рост, метастазирование.

В основе – повреждение ДНК – генома клетки.

2. Физическая теория канцерогенеза: к физическим канцерогенным факторам относят три группы:

А) радиация – солнечная, космическая, ультрафиолетовая – мутогенный эффект,

Б) радиация ионизирующая – ядерные испытания, аварии,

В) радиоактивные в-ва – инкорпорация радионуклидов.

В основе – повреждение ДНК генома клетки.

3. Вирусно-генетическая теория онкогенеза – основоположник Зильбер, Стенли.

Онкогенные вирусы относятся к ДНК и РНК содержащим вирусам

вирус – лейкоза кур (1908г. Элерман и Банг).

вирус саркомы кур (1911 Раус – Нобил. Премия,

1968г.

В 30–ые годы был открыт вирус рака

молочной железы мышей – Битнер

Вирус папилломы кролика – Шопп.

Позднее – вирус лимфомы Беркитта – Эпштейн-Барр.

назофаргингиальной карциномы,

рака кожи гениталий.

ДНК – онковирусы содержат две группы генов:

1. гены – необходимые для репликации генов

2. гены – структурных белков вируса.

Гены ДНК – онковирусов встраиваются в геном клетки хозяина и только в 1 из миллиона клеток происходит опухолевая трансформация, т.к. большинство инфицированных клеток погибает.

РНК – онковирусы – относятся к ретровирусам, существуют в организме годами, не вызывая патологии, делятся на быстро- и медленно трансформирующиеся. Содержат три группы генов:

А) гены, кодирующие белки вируса,

Б) гены обратной транскриптазы, необходимой для синтеза вирусной ДНК на РНК хозяина;

В) гены белков вирусного капсида.

Инфицированная РНК онковирусом клетка не погибает, трансформация в опухолевые клетки более эффективна чем у ДНК – онковирусов.

В настоящее время известно более 100 генов вирусов, ответственных за развитие опухолей. Их называют вирусные онкогены.

4. Полиэтиологическая теория – объединяет все предыдущие, это своеобразный компромисс, т.к. все теории не могли объяснить всех случаев развития опухоли.

Достижения современной онкологии: развитие опухолей

это есть результат мутаций в соматических клетках вызванный повреждением молекул ДНК.

Разнообразные канцерогенные агенты приводят к одному и тому же результату – нерегулируемому росту с нарушенной дифференцировкой клеток при взаимодействии клеточных онкогенов и антионкогенов.

В 1976 году у птиц, а в 1978 году и у млекопитающих был обнаружен участок ДНК, гомологичный вирусным онкогенам. В активном состоянии такие участки получили название клеточные онкогены, в неактивном – протоонкогены.

Протоонкогены – это нормальные гены клеток. В зрелых тканях они не активны. Их активация и превращение в клеточные онкогены происходит:

1. в ходе эмбриогенеза

2. при опухолевом росте

3. в очагах репаративной регенерации при пролиферации и дифференцировке клеток в условиях пластической недостаточности, метаплазии и дисплазии.

Клеточные онкогены кодируют синтез онкопротеинов, которые участвуют в передаче митогенетических сигналов от клеточной мембраны до ядра клетки к определенным генам, сосредоточенным в 10 локусах акросомальных хромосом 12-15 пара, ответственных за формообразование и функцию Зоны Ядрышковых Организаторов, которые участвуют в синтезе ДНК, транспортной РНК, регулируют процесс пролиферации и дифференцировки клеток.

Большинство известных факторов роста взаимодействуют с онкопротеинами.

Онкопротеины по функциональной активности и структурному сходству с элементами митотической сигнальной цепочки делятся на 4 группы:

1) гомологи факторов роста

2) гомологи рецепторов факторов роста

3) аналоги G-белка и протеинкиназы, связанные с работой рецепторов

4) передающие ростовые сигналы на ДНК.

Для стимуляции пролиферации клеток протоонкогены должны превратиться в клеточные онкогены. Известны 4 механизма активации протоонкогенов:

1. инсерционная активация – под действием вирусных генов, встроенных в геном клетки.

2. Транслокационная активация – при транслокации участка хромосомы с встроенным в него протоонкогеном.

3. Амплификационная активация – при амплификации (умножение копий) протоонкогена.

4. Мутационная активация – при точковых мутациях протоонкогенов.

Антионкогены – это гены супрессоры рака.

В геноме клеток кроме онкогенов, обнаружены гены, которые тормозят пролиферацию клеток – проявляя антионкогенное действие.

Потеря клеткой таких генов приводит к развитию рака.

Наиболее изученными антионкогенами являются Р53 и Rb гены. Потеря Рв – вызывает у детей ретинобластому.

Р53 – назван молекулой 1995 года. Существует неизмененная и мутированная форма анионкогена Р53.

Пролиферативная активность клеток с помощью Р53 регулируется через усиление или ослабление этим антионкогеном апоптоза.

Активация Р53 приводит опухолевые клетки к смерти при действии радиационной – и химиотерапии.

Мутация или инактивация Р53 вызывает усиление пролиферации и приводит к опухолевой трансформации клеток.

ПАТОГЕНЕЗ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ может быть представлен как стадийный процесс, состоящий из следующих этапов:

1) изменения генома соматической клетки:

а) при наличии наследственных изменений

б) под действием канцерогенных агентов

2) Активация клеточных онкогенов и супрессия антионкогенов

3) Экспрессия клеточных онкогенов, нарушение продукции регуляторных генов

4) Злокачественная трансформация клеток с приобретением способности к автономному росту, на одном из этапов дифференцировки (дифферон).

ХАРАКТЕРНЫЕ СВОЙСТВА ОПУХОЛЕЙ

Выделяют два типа опухолей в зависимости от зрелости и степени дифференцировки их клеточных элементов, темпов и характера роста, способности рецидивировать и давать метастазы:

1. Доброкачественные

2. Злокачественные.

1. Доброкачественные:

а) состоят из зрелых, дифференцированных клеток

б) обладают медленным, экспансивным характером роста

в) формируют капсулу из соединительной ткани или компрессированной окружающей ткани,

г) не рецидивируют после удаления

д) не дают метастазов

е) в основе терминологии лежит принцип: «из чего развивается, так и называется» с добавлением окончания «ома».

2. Злокачественные:

а) построены из частично или недифференцированных клеток

б) растут быстро, инфильтрирующим или деструктивным ростом

в) капсулу, как правило, не образуют

г) рецидивируют после удаления

д) дают метастазы

е) имеют специфические названия: возникающие из эпителиальной ткани – раки, из неэпителиальной и мезенхимальной тканей – саркомы.

К числу основных свойств опухолей относят:

а) автономный рост

б) атипизм

в) прогрессию

г) метастазирование.

Автономный рост опухолей характеризуется рядом следующих особенностей:

1. приобретение способности к самоупрвлению,

2. относительное отсутствие контроля за пролиферацией и дифференцировкой клеток со стороны организма носителя опухоли.

Эти особенности реализуются за счет того, что опухолевые клетки:

а) переходят на аутокринный или

б) паракринный механизм регулирования роста.

В основе аутокринного механизма лежит способность опухолевых клеток осуществлять собственную продукцию факторов роста и онкобелков в виде: а) аналогов факторов роста,

б) аналогов рецепторов факторов роста (бимбезин и рецепторы к нему

при раке легкого).

Паракринный механизм – а) фибробласты стромы рака легкого продуцируют –инсулиноподобный фактор роста–2, который стимулирует пролиферацию раковых клеток, взаимодействуя с их рецепторами.

2. Утрата контактного торможения роста (проф.Васильев РОНЦ АМН РФ).

3. Иммортализация (бессмертие) – блокада или мутация антионкогена Р53, ответственного за апоптоз.

4. Использование метаболического фонда организма: кислорода, гормонов, цитокинов, фосфолипидов, белков, углеводов и т.д.

5. Негативное взаимодействие с иммунной системой и окружающей неопухолевой тканью.

Катаплазия и атипизм опухолей.

Катаплазия – уподобление эмбриональной ткани по многим свойствам: по степени дифференцировки, способности синтеза и экскреции эмбриональных белков (дифферон).

Атипизм – нарушение анатомического строения, функционирования и метаболизма опухолевой ткани.

Выделяют 4 вида атипизма:

1. морфологический: тканевой и клеточный (субклеточный),

2. биохимический: метаболические изменения: факультативный, анаэробиоз, синтез онкопротеинов, эмбриональных белков,

снижение цКМФ,

3. антигенный: появление опухолеспецифических, онкофетальных антигенов, утрата антигенов гистосовместимости и тканеспецифических.

4. функциональный: утрата специализированных функций или появление не свойственных данным клеткам новых функций, например: скирр –недифференцированный тип рака утрачивает функцию продукции секрета, а синтезирует коллаген стромы.

Свойства опухоли.

Опухоль может развиваться из одного или нескольких центров – уницентрически или мультицентрически. В 1967 году Willis сформулировал теорию опухолевого поля или опухолевой бластемы, согласно которой опухоль развивается сразу из нескольких центоров на определенной территори, формируя опухолевый зачаток или бластему.

В процессе роста опухолевый зачаток постоянно изменяется. Этот процесс получил название опухолевой прогрессии, которая способствует повышению злокачественности опухоли. Происходит это в связи со следующими явлениями, развивающимися в опухоли:

1. клональной селекции опухолевых клеток, в результате которой вследствие вторичных мутаций появляются новые клоны клеток, приводящие к поликлоновости и доминированию наиболее агрессивных клонов, вытесняющих менее злокачественные. Поликлонованность особенно характерна для низкодифференцированных высокозлокачественных опухолей. Теория клональной эволюции была сформулирована в 1988 году Nowell,ем;

2. локальной метаплазии с изменением дифференцировки опухолевых клеток на отдельных участках:

а) усиливающей со временем злокачественность опухоли,

б) способствующей возникновению устойчивости к лекартвенной терапии;

3. формированию метастазирующего опухолевого субклона клеток с

измененой плазмолеммой, на которой утрачены межклеточные

контакты.

Согласно теории метастатического каскада клетки опухоли претерпевают цепь последовательных перестроек, приобретая способность:

а) к миграции, обеспечивающей инвазию в просвет сосудов, периневрального пространства, тканевых щелей,

б) формированию опухолевого эмбола, нередко с участием тромбоцитов и лимфоцитов и имеющего фибриновое покрытие, защищающее от клеток неспецифической и иммунной защиты,

в) циркуляции опухолевого эмбола,

г) оседанию на новом месте за счет взаимодействия с эндотелием венул с помощью «Homing» рецепторов и адгезивных CD44 молекул, способствующих приклепление к базальной мембране опухолевого эмбола,

д) инвазии за счет протеолиза венулярной мембраны в периваскулярную ткань с формированием вторичного опухолевого очага – метастаза.

Взаимоотношение доброкачественных и злокачественных опухолей решается не однозначно. Существуют доброкачественные опухоли, которые могут трансформироваться в злокачественные в результате формирования в них фокусов малигнизации, например:

а) аденоматозные полипы,

б) аденомы,

в) папилломы

Дата добавления: 2015-07-19