Типовые формы нарушений тканевого роста

ВВЕДЕНИЕ

Исторические этапы в исследовании опухолей и канцерогенеза.

Описание опухолей человека можно встретить в древнейших письменных источниках Индии и Египта, относящихся ко второму тысячелетию до нашей эры. Первые упорядоченные сведения об этих заболеваниях можно найти у Гиппократа (3-2 столетия до н.э.). Он попытался описать опухоли человека и дать им некую классификацию. Гиппократ считал, что все опухоли можно разделить на опухоли, возникающие у человека, и опухоли, свойственные животным. Кроме того, Гиппократ подразделял опухоли на «заживающие» и «незаживающие».

Цельс и Гален оставили нам достаточно подробные сведения об этом заболевании, описав раковые метастазы рака молочной железы, рак матки и некоторых других внутренних органов.

Возможность использования микроскопа в практике исследования опухолей человека дало возможность сначала М. Биша (1801 г.), а затем И. Мюллеру (1838 г.) доказать, что опухоли человека имеют клеточное строение.

В 1853 году Рудольф Вирхов опубликовал свою первую работу, посвященную изучению этиологии и патогенеза злокачественных опухолей («Теория раздражения» Р. Вирхова). Согласно взглядам этого ученого опухоли возникают там, где имеет место длительное раздражение ткани, в частности, на месте хронического вяло развивающегося воспалительного очага, на периферии которого можно наблюдать как явления дистрофии ткани, так и пролиферации соответствующих клеток. Юлиус Конгейм, ученик Р. Вирхова, считал, что в процессе эмбриогенеза некоторые клетки или группы клеток могут «заблудиться» и попасть в совершенно другой орган. Другими словами, произойдет их дистопия, то есть неправильное расположение. Эти «заблудившиеся» клетки могут существовать в организме всю жизнь и ничем себя не проявлять, а иногда они могут начать бурно размножаться и дать основу возникновения злокачественной опухоли («зародышевая теория Конгейма» или «теория эмбриональных зачатков»).

В 1877 году М.А. Новинский сумел успешно пересадить клетки злокачественной опухоли от одного экспериментального животного другому.

Д. Ганземан в 1891 году описал основные признаки атипизма клеток злокачественных опухолей: отсутствие дифференцировки клеток и их интенсивное размножение.

Х. Фрибен в 1902 году доказал, что рак кожи может возникать в результате воздействия на организм ионизирующего излучения (рентгеновских лучей).

Р. Эллерман и О. Банг в своих работах, опубликованных в 1908 и 1911 годах, доказали вирусную этиологию лейкоза кур, а Ф. Раус в 1911 году установил вирусную природу саркомы кур.

В 1915 году К. Ямагива и К. Ишикава, исследуя проблемы эпителиальной пролиферации, показали, что каменноугольная смола является естественным канцерогеном и способна вызывать рак кожи.

Нобелевские лауреаты по медицине, изучавшие опухоли и канцерогенез:

1926 г. Йоханнес Фибигер (в эксперименте показал превращение нормальных клеток в клетки злокачественной опухоли).

1946 г. Герман Джозеф Мёллер (возникновение мутаций клеток под влиянием рентгеновского излучения).

1966 г. Френсис Раус (открытие вируса, вызывающего саркому у кур)

1966 г. Чарлз Брентон Хаггинс (открытие способа лечения рака предстательной железы с помощью гормонов).

1975 г. Ренато Дульбекко, Хауард Мартин Темин, Дейвид Балтимор (открытие фермента обратной транскриптазы, исследование механизма действия онкогенных вирусов).

2001 г. Лиланд Хартуэлл, Тимоти Хант, Пол Нерс (открытие генетических и молекулярных механизмов регуляции клеточного цикла, понятие «чек-пойнта»).

ТИПОВЫЕ ФОРМЫ НАРУШЕНИЙ ТКАНЕВОГО РОСТА

Гиперплазия — увеличение числа структурных элементов тканей вследствие их избыточного образования. Причиной гиперплазии часто является воздействие на ткань разнообразных факторов, стимулирующих размножение клеток: тканевые стимуляторы роста, бластомогенные и канцерогенные вещества, расстройства нервной регуляции процессов обмена и роста, и др.

Примером гиперплазии могут быть:

а) усиленное размножение эпителия молочных желез при беременности, эпителия маточных желез в предменструальном периоде;

б) аденоматозные полипы слизистой оболочки носа, желудка, кишечника, матки;

в) регенераторные гиперпластические процессы миелоидной ткани и лимфоидной ткани при малокровии и некоторых инфекциях (иногда в таких случаях регенеративные разрастания кроветворной ткани происходят за пределами костного мозга, например в печени, селезенке, лимфатических узлах – экстрамедуллярное кроветворение).

Гиперпластические процессы в ретикулярной ткани (лимфатические узлы, селезёнка, костный мозг) лежат в основе иммуногенного антителообразования при антигенном раздражении любой природы. При инфекционных заболеваниях (малярия, возвратный тиф, затяжной септический эндокардит, туберкулёз, лейшманиоз) гиперпластические процессы особенно резко выражены в селезенке.

В ряде случаев гиперплазия ведет к избыточному новообразованию атипичного строения, к развитию опухолей (например, малигнизация полипозных разрастаний слизистых оболочек при их хроническом воспалении).

Гипертрофия – увеличение объема клетки, органа или ткани за счет увеличения размеров данных элементов, но не их количества (в отличие от гиперплазии). То есть гипертрофия обычно не сопровождается увеличением числа клеток. Представляет собой вариант адаптивной реакции в ответ на изменение физиологических условий и развитии патологических процессов (например, гипертрофия сердечной мышцы у спортсменов – физиологическая, а при пороках сердца – патологическая).

Метаплазия – стойкое замещение дифференцированных клеток одного типа дифференцированными клетками другого типа при сохранении основной видовой принадлежности ткани. Основной причиной метаплазии являются патологические стимулы (изменения окружающей среды, воспаление, инфекционные заболевания, эндокринные нарушения и пр.). Это доброкачественное изменение тканевой структуры в ответ на хроническое физическое или химическое раздражение.

Примером метаплазии могут быть:

а) курение вызывает замещение мерцательного эпителия дыхательных путей многослойным плоским эпителием;

б) плоскоклеточная метаплазия может развиваться:

*в мочевом пузыре при хроническом цистите, наличии конкремента в мочевом пузыре;

*в шейке матки при гормональной стимуляции, изменение pH влагалищной среды;

*в дыхательных путях при длительном дефиците витамина А; и т.д.

в) островки многослойного плоского ороговевающего эпителия обнаруживают в молочной, щитовидной и предстательной железах при хронических воспалительных процессах и гормональных нарушениях.

При прекращении воздействия патологических факторов, ткань, как правило, возвращает свою нормальную морфологическую структуру.

Дисплазия — изменения размера, формы и строения клеток, тканей или целых органов. В основе лежит неправильное развитие тканей, органов или частей тела. Обычно возникает вследствие неправильного формирования в процессе эмбриогенеза и постнатальном периоде. Часто дисплазия врождённая, но может проявиться после рождения или даже во взрослом возрасте.

Аплазия – отсутствие дифференцировки опухолевых клеток (является одним признаков опухолевого атипизма). Различают 4 степени аплазии по степени дифференцировки и числу митозов.

Предопухолевые состояния. Любой опухоли предшествуют хронические или патологические процессы, при которых клетка достигает выраженной степени дисплазии (неправильное развитие тканей, органов или частей тела). Примером предраковых заболеваний могут быть: хронический гастрит, хроническая эрозия шейки матки, хронический бронхит, сопровождающийся метаплазией эпителия бронхов.

РАЗНОВИДНОСТИ НОВООБРАЗОВАНИЙ

Таблица 1. Характеристика опухолей.
Характеристика доброкачественной опухоли:	Характеристика злокачественной опухоли:
клетки не изменены и «напоминают» исходную ткань	клеточный и тканевой атипизм;
cтепень дифференцировки клеток высокая	степень дифференцировки низкая;
медленный рост	агрессивный рост;
нет метастазов	инвазивный рост (активное проникновение опухолевых клеток через тканевые барьеры);
окружающая ткань не разрушается, только сдавливается (экспансивный рост)	метастазирование и рецедивирующий рост;
нет системного влияния на организм	выраженная интоксикация;
без соответствующего лечения не приводит к летальному исходу, если не нарушает деятельность жизненно важных органов и систем	без соответствующего лечения в подавляющем большинстве случаев приводят к летальному исходу;
прогноз в большинстве случаев благоприятный	прогноз неблагоприятный

ЭТИОЛОГИЯ

В основе любого злокачественного новообразования лежит повреждение генома (т.е. мутации ДНК) клетки под действием веществ, именуемых канцерогенами. Поэтому процесс «перерождения» нормальной клетки в опухолевую (т.е. опухолевой трансформации) называется канцерогенезом.

Канцерогены.

Канцерогенные вещества, в зависимости от их способности взаимодействовать с ДНК (механизм действия канцерогена), подразделяют на две группы:

· Генотоксические соединения, способные вызывать мутации в геноме клетки (полициклические ароматические углеводороды, ароматические амины, нитрозосоединения и др.);

· Эпигенетические канцерогенные вещества; они не дают положительных результатов в тестах на мутагенность, но их введение вызывает развитие опухолей (хлорорганические соединения, иммунодепрессанты и др.).

Различают экзогенные (внешние) и эндогенные (внутренние) канцерогены см. таблицу 2.

В группу экзогенных химических канцерогенов входят проканцерогены, которые не обладают канцерогенными свойствами, но после дополнительной метаболической модификации (окисление, гидроксилирование, алкилирование и пр.) в организме они превращаются в канцерогены, способные вызывать появление опухолей.

В настоящее время считают, что избыток эстрогенов у женщин может быть одним из факторов риска возникновения и прогрессирования так называемых гормонально-зависимых злокачественных новообразований молочных желез, яичников и др. Это, в частности, может быть обусловлено высоким пролиферативным потенциалом эстрогенов. Следует также принимать во внимание достаточно высокую гомологию между эстрогенами и полициклическими ароматическими углеводородами.

Таблица 2. Канцерогены.

Экзогенные канцерогены	Эндогенные канцерогены
Физические	Химические	Биологические
различные виды излучения, рентген-контрастные вещества	продукты курения табака, выхлопы двигателей внутреннего сгорания, дым промышленных предприятий и отопительных систем, микотоксины в пищевых продуктах, поли- и гетероциклические ароматические углеводороды, лекарственные средства – уретан, тиреостатики и др.	вирусы гепатита В и С, вирус папилломы человека (типа 16 и 18), вирус Эпштейна-Барр, вирус карциномы Меркеля и др.	холестерин, желчные кислоты, пероксиды липидов, гормоны и их метаболиты (например, эстрогены, андрогены) и др.
	Проканцерогены
	ароматические амины (например, 2-нафтиламин, гидроксилирование приводит к образованию конечного канцерогена 2-амино-1-нафтола

Факторы риска возникновения опухолей.

Факторы риска специфичны для различных форм злокачественных новообразований и подразделяются на 2 группы.К первой группе относятся факторы, которые нельзя изменить (пол, возраст, наследственность, особенности менструального цикла и др.). Например, риск развития РМЖ в 100 раз больше у женщин, чем у мужчин. Вероятность заболеть РМЖ возрастает по мере того, как женщина становится старше. Примерно 70% больных с инвазивным раком молочной железы имеют возраст от 55 лет и выше на момент диагностирования заболевания. Считается, что от 5 до 10 % случаев заболевания РМЖ (а также яичников) связаны с унаследованными изменениями (мутациями) определенных генов. Наиболее распространены изменения генов BRCA1 и BRCA2 (гены, участвующие в репарации мутаций – т.е. повреждений ДНК, вызванных канцерогенами). У женщин с такими генными изменениями вероятность в течение жизни заболеть РМЖ повышается на 80%. У женщин, у которых менструации начались рано (до 12 лет) или у которых менопауза наступила после 55 лет, риск рака молочной железы несколько выше. У них проходит больше менструальных циклов и как результат – они более подвержены влиянию гормонов эстрогена и прогестерона.Ко второй группе относятся факторы, ассоциированные с образом жизни. Например, в группу риска по развитию РМЖ относятся: 1) прием в прошлом противозачаточных средств, 2) отсутствие детей или их рождение в позднем возрасте, 3) заместительная гормональная терапия при наступлении менопаузы, 4) избыточный вес или ожирение, 5) малоподвижный образ жизни и пр.

МЕХАНИЗМЫ ОПУХОЛЕВОЙ ТРАНСФОРМАЦИИ (КАНЦЕРОГЕНЕЗ)

Важно отметить, что перерождение клетки в опухолевую не происходит сразу после первого же воздействия канцерогена на геном клетки. Данный процесс является многостадийным, т.е. в клетках последовательно возникают генетические поломки (мутации), которые накапливаются и «закрепляются» в последующих поколениях.

В настоящее время выделяют 4 основные группы генов, мутации которых, в результате воздействия канцерогенов, приводят к трансформации клетки в опухолевую. К ним относятся:

· протоонкогены;

· гены-онкосупрессоры;

· гены, регуляторы апоптоза;

· гены репарации повреждений ДНК.

Протоонкогены – гены, контролирующие белки-регуляторы нормальной пролиферации и дифференцировки клеток и способные превращаться в онкогены в результате соматической мутации, точечной мутации регулирующей последовательности (промотора) или транслокации. Мутация протоонкогена меняет структуру белка, что сопровождается повышением его активности. При этом утрачивается регуляция экспрессии соответствующего гена. Таким образом, мутации протоонкогенов приводят к тому, что они превращаются в онкогены, и либо начинают синтезировать свои продукты в слишком больших количествах, либо придают мутантным продуктам повышенную нерегулируемую активность.

Таким образом, следствием превращения протоонкогена в онкоген будет являться: 1) синтез продукта данного гена (т.е. белка) в повышенном количестве и/или увеличение периода его полу-жизни; 2) повышенная нерегулируемая активность мутантного продукта (белка). В результате описанных выше изменений генетического аппарата клетки более не нуждаются в факторах роста и поэтому их деление и пролиферация начинает приобретать неконтролируемый характер по причине автономности функционирования онкогенов.

Примерами протоонкогенов являются с -ras,с -myc и др.

На данный момент наиболее изучена канцерогенная активность протоонкогенов группы с -ras (HRAS, KRAS2). Продуктами данных протоонкогенов являются Ras-белки, представляющие собой G-белки, локализованные на внутренней поверхности клеточных мембран. Данные белки участвуют в регуляции экзо- и эндоцитоза, а также в передаче митогенных и активационных сигналов, полученных мембранными рецепторами клетки. Поэтому вполне логично, что при различных онкологических заболеваниях регистрируется значительное повышение активности этих генов. Гиперэкспрессия Ras-онкобелков обнаружена в 25% всех опухолей человека, причём при некоторых формах опухолей значительно чаще: в 90% карцином поджелудочной железы и более чем в 50% карцином прямой кишки и мочевого пузыря.

Онкогены имеют трёхзначный код из строчных латинских букв, который обычно указывает объект, из которого данный онкоген был выделен впервые. Так, название онкогена ras указывает на ген, впервые идентифицированный в саркоме крысы (от англ. rat sarcomas). Для обозначения клеточных онкогенов, образующихся в трансформированных клетках при мутациях, букву с (от англ. cell – клетка) – с-опс, а для обозначения вирусных онкогенов перед трёхбуквенным названием онкогена вводят строчную букву v (от англ. virus – вирус) – v-onc.

Гены-онкосупрессоры – гены, кодирующие регуляторные белки, ингибирующие аномальный рост и трансформацию клеток. В настоящее время описано более 10 генов-супрессоров опухолей (rbl, р53, р21, р16, р15, wtl и др.).

Ген р53 – наиболее изученный пример гена-супрессора опухолей. Этот ген кодирует ядерный фосфопротеин с молекулярной массой 53 кД, который препятствует вхождению клеток в S-фазу и амплификации ДНК при наличии в клетке генетических поломок (мутаций). Основная физиологическая функция белка р53 состоит в том, чтобы активировать клеточные точки рестрикции («чек-поинты») и задерживать клетку в G₁- и G₂-фазах клетки, имеющие повреждения в структуре ДНК до того момента, пока эти повреждения не будут устранены. В том случае, если репарирующие системы не способны устранить дефекты в структуре ДНК, то этот белок обеспечивает включение механизм самоликвидации клетки (апоптоз), уничтожающего повреждённую клетку. Следовательно, нарушение функциональной активности белка р53, кодируемого одноименным геном, обеспечивают опухолевой клетке беспрепятственное деление и пролиферацию даже несмотря на наличие в ее геноме дефектов. Кроме того, опухолевая клетка с данными дефектами не может быть элиминирована из организма по механизму апоптоза также вследствие нарушения функции белка р53. Поэтому также неудивительно, что мутации гена р53 крайне часто встречаются при злокачественных новообразованиях самой различной локализации.

Гены регуляторы апоптоза обеспечивают запуск программированной клеточной гибели при различных физиологических и патологических процессах. Примерами физиологической функций апоптоза являются: 1) регуляция численности клеточной популяции при эмбриогенезе; 2) селекция тимоцитов в вилочной железе при развитии иммунного ответа, и др. Ослабление программы апоптоза является важной фенотипической особенностью опухолевых клеток, что обеспечивает их выживаемость как на этапе опухолевой трансформации, так и в ходе проведения химио- и радиотерапии, инициирующих, как известно, гибель опухолевых клеток по механизму апоптоза. Этот фактор играет важную роль в развитии резистентности злокачественных новообразований к химиопрепаратам и лучевой терапии.

Гены репарации повреждений ДНК (ATM, BRCA1/2 и пр.) контролируют экспрессию и функциональную активность белков, участвующих в репарации повреждений клеточного генома, возникающих под влиянием различных генотоксических факторов, в том числе канцерогенов. Поэтому несостоятельность механизмов репарации повреждений ДНК является неотъемлемым фактором для опухолевой трансформации клеток. Вследствие ослабления процессов восстановления целостности клеточного генома клетки, после воздействия канцерогена, мутации «закрепляются» в клетке и передаются в последующие поколения. Более того, дефекты в системе репарации повреждений ДНК играют роль в генетической гетерогенности (или генетической нестабильности) опухолевых клеток, обеспечивающей их различный ответ на проводимую химио- или радиотерапию. Тесная причинно-следственная взаимосвязь между генетическими дефектами в системе репарации повреждений ДНК и онкологическими заболеваниями подтверждается высокой частотой развития злокачественных новообразований и повышенной чувствительностью к генотоксическим факторам у больных с наследственными дефектами в системе репарации повреждений ДНК (атаксия-телеангиэктазия, пигментная ксеродерма, синдром Фанкони, наследственные формы рака молочной железы и яичников, и пр.). Следует также отметить, что несостоятельность в системе репарации повреждений ДНК в опухолевых клетках может явиться фактором, обуславливающим их чувствительность к генотоксическим факторам (химио- и радиотерапии). Правомочность данной гипотезы проходит в настоящее время активную проверку – проводятся клинические испытания по изучению возможности использования различных ингибиторов репарации повреждений ДНК в качестве лекарственных препаратов, усиливающих чувствительность опухолевых клеток к химио- и радиотерапии (химио- и радиосенситизация).

Таким образом, трансформация клетки в опухолевую становится возможной только после возникновения и закрепления в ней мутаций во всех 4 вышеуказанных группах генов, что приводит к дисбалансу активности белков, контролирующих процессы клеточного деления, апоптоза и участвующих в поддержании стабильности клеточного генома. Т.е. активность протоонкогенов увеличивается и они превращаются в онкогены, в то время как активность генов-онкосупрессоров, регуляторов апоптоза и генетической стабильности ослабевают. Эти мутации не вызывают гибель клетки, НО благодаря их наличию в выжившей (после воздействия канцерогенов) клетке возникают нарушения в регуляции процессов деления и пролиферации (усиление), репарации повреждений ДНК и их гибели по механизму апоптоза (ослабление).

К основным событиям, происходящим в клетке после воздействия канцерогенов, следует отнести:

1) преобразование протоонкогенов в онкогены, что предвещает непрекращающуюся продукцию белка, который фенотипирует опухоль;

2) ингибирование опухолевых генов-супрессоров,

3) ингибирование генов репарации ДНК и апоптоза.

Этапы опухолевой трансформации.

1 этап – ИНИЦИАЦИЯ (возникновение мутаций).

На этом этапе происходит взаимодействие конечного канцерогена с протоонкогеном (локусами ДНК, содержащие гены, которые контролируют рост и дифференцировку тканей).

Варианты взаимодействия канцерогена с протоонкогеном:

1) геномный – в результате точечной мутации инициируется появление онкобелков.

2) эпигеномный – характеризуется депрессией прежде неактивного протоонкогена.

3) транслокация – перенос гена в более активную часть генома (активно транскрибируемую область хромосомы) (хромосомные аберрации)

Например, при хроническом миелолейкозе наблюдается транслокация протоонкогена Аbl в зону BCR с образованием специфического продукта фьюжн-белка BCR-Abl (хромосома 22), что приводит к активации и пролиферации клеток и подавлению их гибели по механизму апоптоза.

На этапе инициации клетка не имеет специфического опухолевого фенотипа и называется латентной опухолевой клеткой.

2 этап – ПРОМОЦИЯ.

Этап представляет собой взаимодействие между опухолевой клеткой и различными факторами роста. Результатом этого взаимодействия является рост клеток с имеющимися изменениями в геноме (см. выше).

Заключительным этапом является прогрессия, характеризующаяся увеличением опухолевой массы, сопровождаемое нарастанием признаков опухолевого атипизма.

ОПУХОЛЕВЫЙ АТИПИЗМ

Под атипизмом опухолей следует понимать характеристики, отличающие опухоль от нормальной ткани. Это отклонение от нормы, отличающее клон опухолевых клеток от здоровых.

1. Метаболический и энергетический атипизм, который характеризуется следующими явлениями:

А) Интенсивный синтез онкобелков;

Б) Уменьшение синтеза белков-гистонов;

В) Образование эмбриональных белков (например, альфа-фетопротеин);

Г) Изменение способов образования энергии (например, активация гликолиза);

Д) Феномен метаболической «ловушки» – усиленный захват и использование субстратов для построения цитоплазмы, мембран клеток;

Е) Снижение содержания цАМФ (тормозит деление) и увеличения уровня цГМФ (стимулирует деление).

2. Физико-химический атипизм, который характеризуется следующими явлениями:

А) Увеличение содержания в клетке воды (облегчает диффузию субстратов), калия (препятствует внутриклеточному ацидозу), уменьшается содержание кальция, магния (уменьшают сцепление между клетками);

Б) Повышается отрицательный заряд поверхности клеток – снижается сила их сцепления;

В) Увеличивается электропроводность и снижается вязкость клеточных коллоидов;

3. Функциональный атипизм, который характеризуется следующими явлениями:

А) Усиление функции («медвежья услуга», например, усиление синтеза инсулина инсулиномой, катехоламинов – феохромоцитомой).

Б) Частичное или полное снижение функции (например, ахилия при раке желудка).

В) Извращение функции – синтез веществ, которые в норме данной тканью не продуцируются (например, при раке молочной железы клетки могут синтезировать гормоны щитовидной железы).

4. Иммунологический атипизм, при котором происходит синтез аномального антигена, активирующего аутоиммунные процессы.

5. Морфологический атипизм, который характеризуется следующими явлениями:

А) Тканевой – при доброкачественном росте.

Б) Клеточный – при злокачественном росте. Проявляется полиморфизмом клеток – различные формы и размеры клеток, также различающиеся между собой генетически.

6. Атипизм роста и созревания.

Основные механизмы:

· отсутствие механизмов контактного торможения в опухоли – нерегулируемое размножение вследствие утраты клетками свойства тормозить митотический цикл при контакте друг с другом.

· утрата в опухолевых клетках лимита Хэйфлика (лимита деления) – способности клеток к ограниченному количеству делений митозов вследствие сокращения размера теломер, участков ДНК на концах хромосом. Если клетка не имеет активной теломеразы, как большинство соматических клеток, при каждом делении клетки размер теломер сокращается и когда их размер достигает критической величины клетка замирает в определённой стадии клеточного цикла или запускает программу апоптоза. В опухолевых клетках имеется несколько способов поддержания (восстановления) длины теломер после процесса деления. В результате, деление опухолевых клеток, может длиться бесконечно долго, что делает опухолевую клетку иммортализированной (бессмертной).

· Инвазивный рост – активное проникновение опухолевых клеток через тканевые барьеры, т.е. прорастание опухоли в окружающие ткани. Это достигается в результате следующих факторов: дефицита молекул адгезии; усиления электростатического «отталкивания» опухолевых клеток друг от друга; ослабления свойств «контактного торможения»; высокой концентрации в окружающей межклеточной жидкости молочной кислоты и, как следствие, развитие ацидоза, что способствует увеличению гидрофильности тканей; увеличения в межклеточной жидкости протеолитических ферментов; усиления активности гиалуронидазы на границе злокачественной и здоровой клеток и др.

· Метастазирование – перенос опухолевых клеток на расстояние от основного («материнского») образования и развитие опухоли того же гистологического строения в другой ткани или органе. К факторам, способствующим метастазированию, относят: повышение уровня хемотаксинов в органе и тканях (например, при воспалении или травмах), особенности лимфо- и кровоснабжения и пр. Основными путями метастазирования являются: лимфогенный (характерен для карцином); гематогенный (типичен для сарком); тканевой (имплантационный).

Механизмы метастазирования:

1 этап – инвазия опухолевых клеток в окружающие структуры вследствие:

А) измененияе адгезивных свойств опухолевых клеток – уменьшается количество десмосом, выражен синтез белков в свободных рибосомах, кальциевое обеднение тканей, изменение физико-химических свойств мембраны клеток.

Б) увеличение подвижности опухолевых клеток – увеличивается отрицательный заряд, образуются псевдоподии, секретируется избыточное количество актомиозина.

2 этап – транспортировка (клеточная эмболия);

3 этап – имплантация.

· Рецидивирование – повторное развитие новообразования того же гистологического строения спустя некоторое время после его удаления или деструкции. Различают: прямые ранние рецидивы – возникновение опухоли прежней локализации после хирургического лечения или радиотерапии; отдаленные поздние – возникающие через длительный промежуток времени, как правило в другом органе.

СИСТЕМНОЕ ВЛИЯНИЕ ОПУХОЛИ НА ОРГАНИЗМ

Системное действие опухоли на организм проявляется в изменении обмена веществ в организме, развитии кахексии, общей иммунодепрессии и паранеопластического синдрома.

Особенности обмена веществ в опухоли.

Белковый обмен. а) дисбаланс между катабализмом и анаболизмом белка, б) поглощение аминокислот из окружающих тканей, в) резкое увеличесние уровня аминокислот «роста» - лизина и аргинина.	Углеводный обмен. а) преобладание анаэробного гликолиза над аэробным, б) высокоая скорость фосфорилирования (за счет гексокиназ), в) несовершенство структур митохондрий.
Жировой обмен.Преобладает накопление продуктов неполного расщепления жиров.
Обмен нуклеиновых кислот. а) потеря митотического контроля, б) нуклеиновые кислоты не утилизируются, в) усиление активности ДНК- и РНК-полимераз.	Обмен микроэлементов. а) снижение содержания ионов кальция на поверхности опухолевых клеток, б) увеличение концентрации ионов цинка (входит в состав ДНК- и РНК-полимераз).

Кахексия – синдром истощения и общей слабости.

Раковая кахексия — частое проявление действия злокачественных опухолей на организм. Она обычно не зависит от локализации опухоли, хотя может развиваться быстрее и становиться более выраженной при злокачественных опухолях желудочно-кишечного тракта. Происхождение раковой кахексии в полной мере не выяснено, однако считается, что она связана с двумя явлениями: во-первых, атипизмом обмена веществ в опухолевой ткани и ее высокой потребностью в субстратах, используемых для роста, и, во-вторых, с токсическим влиянием опухоли на обмен веществ, структуру и функцию внеопухолевых органов и тканей. В конечном итоге раковая кахексия приводит к несовместимым с жизнью отклонениям гомеостаза.

Основные причины и механизмы развития:

1. Снижение аппетита вследствие опухолевой интоксикациии и/или анорексия (голодание) вследствие непроходимости ЖКТ (пищевод, сфинктеры желудка, кишечник) и возникающих осложнений (боль, кровотечения, рвота).

2. Потребление опухолевыми клетками субстратов метаболизма и пластических процессов, что существенно расстраивает обмен веществ в организме в целом.

3. Интенсивная мобилизация жиров и углеводов из депо.

4. Дистрофические процессы в ЖКТ и, как следствие, нарушение пищеварения и всасывания.

5. Дефицит антиоксидантной системы организма вследствие избыточного образования и накопления недоокисленных продуктов обмена, разобщение микросомального дыхания и фосфорилирования, дефицит АТФ.

6. Усиление гликолиза.

7. Нарушение нейроэндокринной регуляции обмена веществ.

8. Образование кахектина (TNF-α) – усиливает катабализм липидов в организме.

9. Снижение синтеза каталазы, накопление продуктов перекисного окисления липидов.

10. Снижение синтеза специфической РНК, обеспечивающей дифференцировку адипоцитов.

Общая иммунодепрессия – нередко отмечается при опухолевом росте, может быть связана со следующими механизмами:

а) Канцероген-индуцированная иммунодепрессия. Многие канцерогенные факторы вызывают не только повреждение генома клеток, но и способны подавлять систему иммунитета. Наиболее сильным иммуносупрессорным действием обладают радиактивное и ультрафиолетовое излучение, вирусная инфекция, а также химические канцерогены.

б) Опухолево-индуцированная иммунодепрессия. Опухолевые клетки синтезируют различные цитокины, нарушающие тонкую регуляцию иммунного ответа и приводящие к развитию иммунной недостаточности.

в) Гормонально-индуцированная иммунодепрессия. При опухолевом процессе обычно увеличивается интенсивность образования глюкокортикоидов. Это связано с метаболическими особенностями опухоли «как ловушки» глюкозы, что приводит к снижению содержания глюкозы в крови, а следовательно — к стимуляции глюкокортикоидами глюконеогенеза.

г) Иммунодепрессия, вызываемая раковой кахексией.

Паранеопластический синдром – неспецифический симптомокомплекс, обусловленный общими реакциями на опухоль со стороны различных органов и систем и/или эктопической продукцией опухолью биологически активных веществ. Наиболее часто встречается при раке лёгких, молочной железы, яичников, а также при лимфопролиферативных заболеваниях.

Варианты проявления паранеопластического синдрома:

1) Эндокринный, например, синдром гиперкортицизма, являющийся следствием эктопической продукции АКТГ и/или АКТГ-подобных веществ при мелкоклеточном раке легкого, раке поджелудочной железы и пр.

2) Гематологический, например, гранулоцитоз, полицетемия, являющиеся следствием гиперпродукции Г-КСФ и эритропоэтина. Тяжелым проявлением является небактериальный тромботический эндокардит являющийся следствием гиперкоагуляции, наблюдающейся при поздних стадиях некоторых злокачественных новообразований, в частности, карцином слизистой оболочки желудка.

3) Кожно-слизистый, например, дерматомиозит, некротическая мигрирующая эритема, являющиеся следствием иммунных и аутоиммунных реакций организма на опухоль.

4) Неврологический, например, паранеопластическая мозжечковая дегенерация, энцефаломиелит.

Дата добавления: 2015-11-13