Антибластомная резистентность

Несмотря на обилие канцерогенных факторов, присутствующих в окружающей среде (экзогенные канцерогены) и образующихся в процессе метаболизма (эндогенные канцерогены), а также большого количества мутаций, происходящих в клетках организма ежеминутно, частота встречаемости злокачественных новообразований остается относительно невысокой. Это достигается за счет наличия в организме разнообразных механизмов защиты, препятствующих возникновению и развитию опухолей. Эти механизмы включают в себя 3 последовательных эшелона защиты от возникновения и развития опухолей, и именуются как антибластомная резистентность. Таким образом, под антибластомной резистентностью организма следует понимать свойства организма:

1) препятствовать проникновению канцерогенных агентов в клетку, её ядро и/или их действию на геном (антиканцерогенные механизмы);

2) обнаруживать и устранять онкогены или подавлять их экспрессию (антимутационные механизмы);

3) обнаруживать и разрушать опухолевые клетки, тормозить их рост (антицеллюлярные механизмы).

Антиканцерогенные механизмы.

К антиканцерогенным механизмам относятся внутри- и внеклеточные механизмы, направленные на нейтрализацию канцерогена и препятствующие появлению в клетке мутаций, приводящих в дальнейшем к развитию опухоли. Специфичность антиканцерогенных механизмов определяется типом канцерогенов.

Например, механизмы, направленные на нейтрализацию канцерогенов химической природы подразумевают разнообразные модификации структуры химического вещества, сопровождающегося утратой его канцерогенного потенциала. К факторам, нейтрализующим действие биологических канцерогенов (онкогенных вирусов – например, вирус папилломы человека и др.), относятся антитела, образующие комплексы с вирусами и препятствующие, тем самым, проникновению онкогенных вирусов в геном клетки-мишени.

В том случае, если антиканцерогенные механизмы оказались неэффективными и активность канцерогена сохраняется, он оказывает генотоксический эффект на клетку-мишень. Результатом этого воздействия (независимо от типа канцерогена) будут мутации в клетке, обеспечивающие опухолевую трансформацию клетки и основные фенотипические свойства, характерные для опухолевых клеток (быстрый рост, автономность, несостоятельность программы апоптоза и пр.).

Антимутационные механизмы.

Следующим барьером на пути возникновения опухолей является система антимутационной защиты, улавливающая и устраняющая изменения в геноме клетки, возникающие вследствие несостоятельности антиканцерогенных механизмов. Данные механизмы обеспечиваются наличием специфических киназ (ATM, ATR, DNA-PK и др.), распознающих повреждения ДНК (одно- и двунитевые разрывы, сшивки, потери нуклеотидов и пр.) и привлекающих белки-репаранты (Rad51 и пр.) к месту повреждения ДНК. Итогом работы данной системы будет восстановление целостности поврежденного генома клетки. Важно отметить, что активация данной системы сопровождается остановкой клеточного цикла в одной из фаз (G1, S или G2) за счет активации так называемых точек рестрикции или «чек-поинтов». Этот механизм является важным для поддержания целостности генома человека, так как препятствует воспроизведению дефектного генетического материала, возникшего в результате воздействия канцерогена. Активация данных точек рестрикции осуществляется с помощью белков-онкосупрессоров, среди которых главная роль принадлежит белку р53. В том случае, если повреждение ДНК не удается репарировать (повреждение слишком велико или механизмы репарации несостоятельны) в большинстве случае клетка с дефектным генетическим материалом элиминируется из организма за счет запуска программы самоликвидации, именуемой апоптозом. Данные процесс также протекает при участии белка-онкосупрессора р53.

Таким образом, дефекты генов, кодирующих белки-онкосупрессоры, участвующих в антимутационной защите (например, белок р53), приводят к:

а) размножению генетически дефектных клеток вследствие несостоятельности механизмов активации точек рестрикции («чек-поинтов»);

б) их выживанию в организме вследствие ослабления программы их апоптоза.

Поэтому становится понятным тот факт, почему частота мутаций гена р53 у больных злокачественными новообразованиями бывает чрезвычайно высокой и при злокачественных новообразованиях некоторых локализации достигает 40-80%.

В том случае, если антиканцерогенные и антимутационные механизмы оказались несостоятельными, клетка-мишень, подвергнутая воздействия канцерогена, «зарабатывает» мутации в геноме, выживает и продолжает свой «жизненный путь». Определенный набор «совместимых с жизнью» мутаций, позволяют выжившей клетке приобрести черты, характерные для опухолевой клетки: продолжать делиться и выживать даже несмотря на наличие генетических поломок/дефектов (из-за несостоятельности активации «чек-поинтов» и ослабления программы апоптоза, соответственно).

Антицеллюлярные механизмы.

Последним этапом защиты организма человека от возникновения и развития опухолей являются антицеллюлярные механизмы, распознающие и элиминирующие из организма вышеописанные клетки. Данные механизмы подразделяются на иммунные и неиммунные.

Иммунные механизмы связаны с распознаванием опухолевых клеток клетками иммунной системы (антиген-специфический иммунный ответ) и последующим удалением их из организма вследствие запуска механизмов их апоптоза. Основными участниками этого процесса является CD8+ цитотоксические лимфоциты и NK-клетки.

Неиммунные механизмы обусловлены выделением антиген-неспецифических факторов, тормозящих рост опухоли и оказывающих цитотоксические эффекты на опухоль. К данным факторам относят цитокины – в первую очередь, фактор некроза опухоли альфа, который оказывает комплексное действие:

· усиливает образование активных форм кислорода макрофагами и нейтрофилами, находящимися в ткани новообразования;

· активирует процесс тромбообразования в микрососудах опухоли, ее ишемии и некроза;

· активирует секрецию лейкоцитами цитокинов с высоким канцеролитическим эффектом – интерферона альфа.

К неиммунным факторам, препятствующим росту опухоли также относится фактор контактного торможения, тормозящий деление клеток при увеличение их количества и межклеточных контактов.

Итак, возникновение опухоли и развитие злокачественных новообразований в организме является результатом несостоятельности всех 3 вышеописанных механизмов антибластомной резистентности организма.

ПРИНЦИПЫ ТЕРАПИИ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ

1. Хирургическое лечение – радикальное (например, резекция опухоли), паллиативное (например, наложение цистостомы при раке предстательной железы).

2. Радиотерапия (лучевая терапия) – облучение участков (секторов) или введение радиоактивных веществ c целью уничтожения клеток. Основным механизмом индукции гибели опухолевых клеток в результате проведения лучевой терапии является так называемый «генотоксический стресс», приводящий к повреждению ДНК (а именно, двунитевых разрывов ДНК). Это приводит к остановке деления клеток и последующей их гибели (по механизму апоптоза) вследствие несостоятельности систем репарации повреждений ДНК, наблюдающихся во многих опухолевых клетках. Помимо прямого повреждающего действия ионизирующего излучения, повреждение ДНК в результате проведения радиотерапии может быть также опосредованным. В результате воздействия ионизирующего излучения образуются пероксид и свободные радикалы, которые приводят к повреждению ДНК.

3. Химиотерапия.

Результаты первого опыта использования химиотерапии были опубликованы в 1946 году. Первым противоопухолевым препаратом был эмбихин, созданный на основе отравляющего газа иприта. С этого момента было положено начало созданию группы химических противоопухолевых веществ, цитостатиков. В настоящее время различают несколько групп химических соединений, способных воздействовать на опухоль: алкилирующие цитостатики, антиметаболиты, антибиотики, препараты растительного происхождения и т.д. Несмотря на большое многообразие химических веществ, используемых в настоящее время в терапии больных со злокачественными новообразованиями, механизм их действия основан на индукции апоптоза опухолевых клеток. Это может быть вследствие: а) индукции генотоксического стресса в опухолевой клетке и ее неспособности восстановить (т.е. репарировать) возникшие повреждения ДНК, индуцированные химиопрепаратом; б) остановки в одной из фаз клеточного цикла и индукции апоптоза вследствие незавершенности клеточного цикла.

Типы лекарственных препаратов, используемые для химиотерапии:

1) Цитотоксические препараты – повреждают ДНК или РНК, прерывают процессы транскрипции, процессинг РНК и, как результат активация белков (р53, р27), индуцируют гибель клеток по механизму апоптоза.

2) Цитостатические препараты – тормозят процессы клеточного цикла и индуцируют апоптоз вследствие незавершенности клеточного цикла.

3) Гормонотерапия проводится с использованием лекарственных средств, направленных на подавление или на полное прекращение синтеза гормона, который поддерживает пролиферацию раковых клеток у больных с гормонально-зависимыми злокачественными опухолями, способствует замедлению или прекращению роста опухоли. Например, в терапии эстроген-позитивного РМЖ используют анти-эстрогены средства, которые блокируют стимулирующее действие гормонов на опухолевые клетки. У больных РМЖ в постменопаузе также применяют ингибиторы ароматазы, которые инактивируют фермент ароматазу и, тем самым, ингибируют внегонадный синтез эстрогенов из андрогенов. Максимальная чувствительность к действию препаратов этого класса существует только у женщин после естественного или индуцированного наступления менопаузы, поскольку функционирующие яичники способны вырабатывать такое большое количество эстрогенов, что блокада их внегонадного синтеза не может существенным образом повлиять на их общий уровень.

В терапии рака предстательной железы также используют антагонисты рецепторов андрогенов, блокирующих рецепторы андрогенов, которые в сочетании с ингибитор ФСГ и ЛГ вызывают максимальную андрогенную блокаду, обеспечивая, тем самым, лечебный эффект.

В таблице 3 приведены примеры гормональных препаратов и антагонистов гормонов, которые используются в настоящее время в лечении больных с онкологическими заболеваниями.

Таблица 3. Противоопухолевые гормональные средства и антагонисты гормонов (использованы данные – Государственый регистр лекарственных средств http://grls.rosminzdrav.ru/)
Группа препаратов	Примеры препаратов
Андрогенные средства	тестостерон, метилтестостерон, дростанолон (медротестрона пропионат), пролотестон.
Эстрогенные средства	фосфэстрол, диэтилстильбэстрол, полиэстрадиола фосфат, эстрамустин, этинилэстрадиол, хлоротрианизен, полиэстрадиола фосфат, гексэстрол.
Гестагенные средства (прогестины)	гестонорона капроат, медроксипрогестерон, мегестрол.
Антагонисты эстрогенов (анти-эстрогены)	тамоксифен, торемифен.
Антагонисты андрогенов (анти-андрогены)	бикалутамид, флутамид, ципротерон.
Гипоталамические факторы («рилизинг-факторы»)	бусерелин, гозерелин, лейпрорелин, трипторелин.
Ингибиторы ароматазы	аминоглутетимид, анастрозол, эксеместан, летрозол.
Ингибиторы биосинтеза гормонов надпочечников	аминоглутетимид, митотан.
Глюкокортикоиды	преднизолон, дексаметазон.
Аналоги соматостатина	октреотид, ланреотид.

4) Таргетная терапия – проводится с использованием препаратов, селективно воздействующих на опухолевые клетки. Подобная селективность их воздействия обусловлена: а) экспрессией на поверхности опухолевых клеток специфических рецепторов; б) мутаций генов специфических киназ, что приводит к их бесконтрольной активации и стимулирует, таким образом, пролиферацию опухолевых клеток.

В первом случае терапия злокачественного новообразований заключается в применении таргетных препаратов, разработанных на основе моноклональных антител (все названия таких препаратов заканчиваются на «aб», от сокращенного англ. Ab – antibody, подчеркивая, тем самым, природу данного препарата). Одним из примеров применения такого рода терапевтических моноклональных антител (мАТ) в практической онкологии является препарат трастузум аб, который в настоящее время используется в терапии больных с Her-2 –позитивным вариантом рака молочной железы. Данные мАТ связываются с рецептором человеческого эпидермального фактора роста-2 (Her-2), вырабатывающийся некоторыми видами рака молочной железы и ряда других опухолей. Использование мАТ тормозит рост опухолевых клеток и индуцируют их гибель посредством нескольких механизмов, в частности, избирательной индукции антитело-зависимой цитотоксичности клеток, экспрессирующих Her-2.

Во втором случае для лечения злокачественных новообразований используются специфические ингибиторы, название которых заканчивается на «иб» (подчеркивая, тем самым, что этот препарат является ингибитором). Одним из примеров применения такого рода ингибиторов тирозинкиназ (например, c-KIT, Abl и др.) в практической онкологии является препарат иматин иб, который в настоящее время используется в терапии больных с ХМЛ, а также ГИСТ. Важно подчеркнуть, что иматиниб является препаратом выбора в лечении больных с неоперабельными и метастатическими формами ГИСТ, так как данные опухоли являются резистентными к большинству современных химиопрепаратов. В таблице 4 приведены примеры таргетных препаратов, которые используются в настоящее время в лечении больных с онкологическими заболеваниями.

Таблица 4. Противоопухолевые таргетные препараты (использованы данные – Государственый регистр лекарственных средств http://grls.rosminzdrav.ru/)
Моноклональные антитела:
Механизм действия	Международное непатентованное название	Торговое наименование	Показания к применению
1) связывание с рецептором EGFR-2 (HER-2/neu)	Трастузумаб	Герцептин	Диссеминированный рак молочной железы
Трастузумаб эмтанзин	Кадсила	Метастатический рак молочной железы
Пертузумаб	Перьета	Метастатический или местно-рецидивирующий, неоперабельный рак молочной железы
Трастузумаб + Пертузумаб	Бейодайм	Метастатический или местно-рецидивирующий, неоперабельный рак молочной железы
2) связывание с рецептором EGFR-1 (HER-1)‏	Цетуксимаб	Эрбитукс	Метастатический колоректальный рак, местно-распространенный плоскоклеточный рак головы и шеи
Панитумумаб	Вектибикс	Монотерапия метастатического колоректального рака
3) связывание с рецептором VEGF	Бевацизумаб	Авастин	Метастатический колоректальный рак
4) связывание трансмембранного антигена CD20	Ритуксимаб	Ритуксимаб, Мабтера, Ацеллбия	B-клеточные неходжкинские лимфомы у взрослых
Обинутузумаб	Газива	Хронический лимфоцитарный лейкоз
Офатумумаб	Арзерра	Хронический лимфоцитарный лейкоз
5) связывание трансмембранного антигена CD52	Алемтузумаб	Кэмпас	Хронический лимфоцитарный лейкоз
Малые молекулы – ингибиторы тирозинкиназ
Механизм действия	Международное непатентованное название	Торговое наименование	Показания к применению
1) BCR-Abl, c-kit, PDGF	Иматиниб	Гливек, Имвек, Гистамель, Иматиб, Неопакс, Имаглив, Филахромин, Генфатиниб	Хронический миелоидный лейкоз, неоперабельные и метестатические злокачественные стромальные опухоли ЖКТ у взрослых
2) EGFR	Гефитиниб	Иресса	Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого
Эрлотиниб	Тарцева	Местно-распространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого, местно-распространенный, неоперабельный или метастатический рак поджелудочной железы

5) Иммунотерапия.

В зависимости от метода и механизма иммунологического действия иммунотерапию опухолей разделяют на: активную, пассивную, неспецифическую, специфическую, комбинированную (см. таблицу 5).

Таблица 5. Базисная иммунотерапия опухолей.

Активная	Специфическая –стимуляции формирования антигензависимой Т-клеточной цитотоксичности.	Вакцины из инактивированных или модифицированных опухолевых клеток, опухолевые клеточные экстракты, очищенные или рекомбинантные опухолевые антигены, идиотипы, вирусные или бактериальные гены-векторы, внедряемые в опухоль. Вакцинация против онкогенных вирусов - гепатита В, вирусов папиломмы, Т-клеточного лейкоза человека (HTLV-1), вируса Эпштейн-Барра.
Неспецифическая – стимуляция антигеннезависимой цитотоксичности, опосредованной NK клетками и макрофагами.	БЦЖ, Corynobacterium parvum, цитокины (альфа, бета, гамма ИФНы, ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-12, ФНО), Леакадин, Левамизол (Декарис), препараты гормонов тимуса, мурамилдипептид, димеколат трегалозы, сополимер пирана, ДЭМА, поли-(I:C), пиримидины, MGN-3
Комбинированная – потенциирование антигензависимого противоопухолевого иммунного ответа за счет применения неспецифических иммуностимуляторов посредством дополнительной активации неспецифического звена иммунитета.	Сочетание вакцинотерапии с цитокинами или неспецифическими иммуностимуляторами
Пассивная	Специфическая	Антитела, чистые или конъюгированные с лекарственными средствами, пролекарствами, токсинами или радиоизотопами; биоспецифичные антитела; Т-клетки, дендритные клетки
Неспецифическая – введение в организм извне недостающих иммунологических факторов.	ЛАК- терапия, цитокины (ИЛ-1, ИЛ-2, ФНО-α, интерфероны), лектины (Iscador), белки теплового шока
Комбинированная	ЛАК- терапия совместно с биоспецифичными антителами

Таблица 6. Примеры иммунотерапевтических препаратов.

Группа препаратов	Международное непатентованное название	Торговое наименование	Показания к применению
Противоопухолевые вакцины	HSPPC-96	Oncophage	Гипернефрома (рак почки).
антиидиотипическая вакцина на основе моноклональных антител 105AD7	Onyvax	лечение поздних стадий колоректальной аденокарциномы
	Cancer VAX	совместно с хирургическим лечением 3-й стадии меланомы
	ALVAC-CEA/B7.1	при лечении метастатического колоректального рака
	VG-1000	наиболее эффективна в лечении карцином и меланом, а также с успехом применяется при некоторых видах сарком и лейкозе. Условием применения вакцины является отсутствие угнетения системы иммунитета вследствие предшествующей химиотерапии или лучевой терапии.
Иммунотерапевтические препараты	Цитокины (клеточные гормоны)		Для усиления генерации иммунного ответа
ФНО-1-альфа	Беромун(тазонермин)	в качестве средства адъювантной терапиии перед оперативным лечением сарком мягких тканей конечностей с целью предотвращения или отсрочки ампутации, а также при паллиативном лечении неоперабельных случаев этих опухолей
γ-Интерферон	ACTIMMUNE ИМУКИН	усиливает противоопухолевое действие цитотоксических лимфоцитов
Интерлейкин-2	PROLEUKIN РОНКОЛЕЙКИН	метастатической почечноклеточной карциномы и метастатической меланомы
Колониестимулируюшие факторы	Филграстим (NEUPOGEN) пегфилграстим (Neulasta) Ленограстим (GranocyteTM, Lenograstim, ГРАНОЦИТ)
Иммуностимуляторы	Дезоксинат	Дезоксинат
Тимоген	Тимоген

Различают адъювантную и неоадъювантную химиотерапию.

Адъювантная («дополнительная») химиотерапия – химиотерапия, которая проводится при отсутствии явного опухолевого процесса, однако направлена на скрытые метастазы, которые могут иметь место. Известно, что микрометастазы могут быть не обнаружены современными стандартными исследованиями, однако их присутствие при определенных условиях может быть более или менее вероятным. Примером адъювантной химиотерапии может быть химиотерапия после оперативного вмешательства по поводу РМЖ.

Неоадъювантная химиотерапия – аналог адъювантной, однако проведенный перед оперативным лечением. Позволяет уменьшить опухоль до размеров, когда можно выполнить органосохраняющую операцию, а также позволяет выяснить чувствительность опухоли к химиотерапии, которую планируется проводить после проведенной операции.

ХИМИОРЕЗИСТЕНТНОСТЬ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НОВООБРАЗОВАНИЙ.

МЕХАНИЗМЫ МНОЖЕСТВЕННОЙ ЛЕКАРСТВЕННОЙ УСТОЙЧИВОСТИ.

Лекарственная устойчивость злокачественных новообразований – одна из основных причин их клинического прогрессирования. Именно это свойство опухолевых клеток обусловливает трудность лечения онкологических больных: опухоль становится невосприимчивой к химиотерапии независимо от комбинации применяемых химиопрепаратов. Если при этом исчерпаны возможности других видов лечения – хирургического и лучевого – болезнь вступает в терминальную стадию.

Часто опухолевые клетки оказываются устойчивыми к нескольким препаратам. Такая МЛУ определяется как сохранение клетками жизнеспособности в ответ на воздействие различных лекарственных веществ. Различают два основных вида МЛУ.

Первичная – наблюдающаяся до воздействия химиопрепаратов. Данная форма МЛУ обусловлена тканеспецифической экспрессией механизмов резистентности к воздействию стрессовых факторов. Следовательно, опухоли, происходящие из тканей, в которых экспрессированы механизмы защиты клетки от ксенобиотиков (в том числе, противоопухолевых препаратов), могут сохранять эти признак при прогрессии;

Вторичная (приобретенная) МЛУ возникает в опухолевых клетках, подвергнутых стрессовым воздействиям, в том числе, химиопрепаратами. До этих воздействий механизмы защиты в таких клетках экспрессированы слабо или отсутствуют; выживая после обработки одним токсином (химиопрепаратом), опухолевые клетки приобретают резистентность ко многим веществам. Закрепление механизмов МЛУ в поколениях таких клеток приведет к формированию новообразования, устойчивого к ряду лекарственных веществ.

Основные механизмы формирования МЛУ в опухолевых клетках.

1) Усиление выброса лекарственных веществ из опухолевых клеток обусловлено гиперэкспрессией трансмембранного белка Р-гликопротеина (Рgр), способного выводить из клетки многие токсические агенты, в том числе, противоопухолевые лекарственные препараты. Это приводит к снижению концентрации химиопрепарата в клетке и ослаблению его терапевтического эффекта. Накопление Рgр в клетках связано с повышенным уровнем экспрессии гена MDR1, кодирующего данный белок. Примечательно, что Pgp-опосредованная МЛУ может развиваться в течение нескольких часов воздействия химиопрепаратов и сохранять в поколениях клеток, переживших однократную обработку химиопрепаратом. Гиперэкспрессия Рgр выявлена при многих онкологических заболеваниях, в частности, лимфопролиферативных – ОЛЛ, а также при бластном кризе ХМЛ. Рgр определяет резистентность больных к химиопрепаратам природного происхождения, включая таксаны, антрациклины, алкалоиды vinca, и пр. Выявление в клетках повышенной функциональной Рgр, работающего в качестве насоса, выводящего вещества из клетки, имеет важное прогностическое значение. Существует несколько способов оценки активности данного гликопротеина, например, по оценке степени накопления в клетках меченого лекарства (например, винбластина, меченого Н3) или флуоресцирующего препарата (например, даунорубицина), а также по определению степени накопления в клетках или скорости выброса флюоресцентных красителей, являющихся субстратами для Рgр.

2) Ускорение путей катаболизма лекарственных веществ;

3) Активация спасательных путей репарации повреждений ДНК, вызываемых химиопрепаратами;

Многие химиопрепараты проявляют свой цитостатический эффект путем индукции повреждений ДНК, например, образования внутрицепочечных сшивок ДНК. Эти сшивки приводят к гибели клеток, если они своевременно не подвергаются репарации или элиминации. Однако, в опухолевых клетках может быть повышен уровень экспрессии фермента метилгуанин-метилтрансферазы, репарирующего данные повреждения ДНК, и тем самым, предотвращающего цитотоксический эффект противоопухолевых препаратов, например, препаратов платины, вызывающих данный вид повреждений ДНК. Гиперэкспрессия в опухолевых клетках белка-рекомбиназы Rad51, участвующей в репарации двунитевых разрывов ДНК, может обуславливать их репарацию и предотвращать гибель клеток в результате действия многих химиопрепаратов, индуцирующих подобный тип повреждений ДНК.

4) Одним из механизмов устойчивости к химиопрепарату является увеличение экспрессии белка-мишени в опухолевых клетках. Например, повышенная концентрация ДГФР в опухолевых клетках, происходящая вследствие амплификации гена DHFR, коррелирует со снижением ответа на терапию метотрексатом, относящегося к группе препаратов-антиметаболитов, антагонистов фолиевой кислоты. Механизм действия метатрексата связан с ингибированием синтеза пуриновых нуклеотидов в результате необратимого связывания с ферментом ДГФР, что препятствует восстановлению дигидрофолата в активный тетрагидрофолат.

5) Изменение молекулярной мишени;

А) Мутации гена, кодирующего белок β-тубулин, обуславливает развитие резистентности к таксанам (например, таксолу). В результате таксаны утрачивают способность связываться с β-тубулином, что и обуславливает резистентность опухоли к препаратам данной группы.

Б) Вторичные мутации гена с-KIT у больных с ГИСТ, развивающиеся после начала проведения таргетной терапии иматинибом, что обуславливают развитие резистентности к данному препарату – препарату первой линии в лечении больных с неоперабельными и метастатическими формами ГИСТ.

6) Детоксикация химиопрепаратов

Активность системы глутатиона и металлотионеина крайне важна в защите клетки от воздействия различных токсических факторов, включая цитостатики. Глутатион является наиболее распространенным небелковым тиолом, присутствующим в клетках млекопитающих, и связанные с его метаболизмом энзимы являются важнейшими компонентами резистентности клеток к алкилирующим агентам, в том числе к соединениям платины.

Дата добавления: 2015-11-13