Антитромбоцитарная терапия

В настоящее время целесообразность использования аспирина у больных с ОКС не вызывает сомнений. Так, по результатам «Исследования госпиталя ветеранов» (США), риск развития смерти и ИМ у больных НС, получавших аспирин, через год лечения был ниже, чем в группе «плацебо» на 43%. В Канадском многоцентровом исследовании, продолжавшемся 6 лет, в которое вошло 555 больных НС, к 18-му месяцу наблюдения отмечалось снижение риска смерти и ИМ на 51% в группе больных, получавших аспирин. В 1990 году были опубликованы результаты Шведского исследования RISK, в котором оценивалась эффективность аспирина в сравнении с плацебо. Через 3 и 12 месяцев риск развития ИМ и смерти снизился на 64% и 48%, соответственно. На основании результатов мета-анализа 145 исследований установлено, что аспирин снижает риск развития повторных ИМ, внезапной смерти и инсульта у больных, перенесших ОКС на 25%.

Аспирин необратимо ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов, вследствие чего в тромбоцитах уменьшается или полностью блокируется синтез индукторов агрегации – простагландинов G₂ и H₂, и тромбоксана А₂.

На рисунке 2 показаны пути, ведущие к агрегации тромбоцитов и точки приложения действия антиагрегантов.

Рис. 2 Пути, ведущие к агрегации тромбоцитов и точки приложения действия антиагрегантов

Всем больным, как с доказанным ОКС, так и при подозрении на ОКС необходимо дать разжевать 350 мг аспирина (таблетка, не покрытая кишечно-растворимой оболочкой). В дальнейшем дается стандартная доза препарата – 75 мг в сутки. Нет доказательств того, что более высокие дозы аспирина оказывают более выраженное профилактическое действие у больных, перенесших ОКС.

Аспирин считают противопоказанным в случаях его непереносимости или аллергии (бронхиальная астма, ринит, крапивница, анафилактический шок), при активном кровотечении, геморрагических диатезах, активной пептической язве, а также при наличии любого другого серьезного источника желудочно-кишечного или мочеполового кровотечения.

При непереносимости аспирина показано назначение производных тиенопиридина, угнетающих АДФ-зависимую агрегацию тромбоцитов – тиклопидина или клопидогреля. Интерес к применению тиклопидина возродился в связи с успехами комбинации тиклопидин+аспирин в предупреждении тромботических осложнений после имплантации коронарных стентов, а в отношении клопидогреля – после крупного многоцентрового исследования CAPRIE, в котором у больных с различными атеросклеротическими заболеваниями сосудов клопидогрель, по крайней мере, не уступил аспирину. Основной недостаток этих препаратов – медленное наступление действия.

В связи с тем, что тиклопидин может спровоцировать развитие тромбоцитопении и нейтропении, назначение этого препарата требует тщательного подсчета количества нейтрофилов и тромбоцитов, каждые 2 недели на протяжении первых двух месяцев лечения. При применении тиклопидина возможны различные желудочно-кишечные расстройства, они возникают чаще нейтропений, но, безусловно, менее опасны. До недавнего времени считалось, что опасные побочные эффекты тиклодипина не характерны для клопидогреля. В исследовании CAPRIE, в котором 19 185 больных были рандомизированы к приему клопидогреля или плацебо, в период наблюдения не менее 1 года частота цитопений была одинаковой в обеих группах. Однако недавно появилось сообщение о развитии тяжелых тромбоцитопений во время применения клопидогреля. Вполне возможно, что это осложнение со временем станет серьезной проблемой, так как количество больных, получающих клопидогрель, постоянно увеличивается. Однако, в настоящее время, признается, что побочных эффектов у клопидогреля гораздо меньше и в некоторых странах клопидогрель вытесняет тиклопидин из клинической практики. Клопидогрель назначается в дозе 300 мг (нагрузочная доза). В последующие дни клопидогрель дается в дозе 75 мг 1 раз в сутки.

Антитромбины

В 1994 году внутривенное введение гепарина под контролем определения активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) вошло в официальные рекомендации по лечению НС соответствующего правительственного агентства США в качестве обязательного вмешательства. Такое же положение содержится в Российском федеральном руководстве для врачей по использованию лекарственных средств (2000) и в Российских рекомендациях «Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ» (2001).

Необходимость применения антитромбина в сочетании с аспирином практически никем не оспаривается, дискутируется лишь вопрос о предпочтительности того или иного антитромбина. Исследования, на основании которых применение комбинации аспирин+гепарин в лечении ОКС без подъема сегмента ST стало считаться обязательным – FRISC-I и FRIC.

Основная проблема, возникающая при применении нефракционированного гепарина (НФГ) – сложности поддержания желаемого уровня гипокоагуляции, достаточного для достижения эффекта и не связанного со значительным увеличением риска кровотечений. К сожалению, не у всех больных во время инфузии гепарина удается поддерживать терапевтический уровень активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ).

В таблице 6 представлена схема введения НФГ пациентом с ОКС. Длительность лечения гепарином не должна быть меньше 2 суток. Критериями прекращения введения гепарина являются клиническая стабилизация (отсутствие новых эпизодов ишемии миокарда в покое и при минимальной нагрузке в течение 12-24 часов). Следует учесть, что продление лечения гепарином более 1 недели у всех больных считается не целесообразным.

Другим недостатком гепарина является реальная опасность обострения болезни после прекращения внутривенной инфузии, которую на практике трудно затягивать более чем на 96 часов. Кроме того, существует и определенная вероятность развития тромбоцитопении. Соответственно оправдано обращение к альтернативны антитромбинам, в частности к низкомолекулярным гепаринам (НМГ).

НМГ имеют ряд отличий от НФГ, результатом которых является относительная простота их практического применения. НМГ имеют более высокое соотношение анти Ха/анти IIа активности, меньшую чувствительность к тромбоцитарному фактору 4, более предсказуемый антикоагулянтный эффект при меньшей частоте тромбоцитопений. Эти препараты можно вводить подкожно, дозируя их по весу больного, и не проводя лабораторный контроль.

Вместе с тем, во многих исследованиях, где сравнивалась эффективность лечения НФГ и НМГ, не было получено убедительных данных в пользу НМГ (FRIC, ESSENCE,TIMI-11B, FRAX.I.S).

Сравнительный анализ показал, что все представители НМГ не уступают по эффективности НМГ. На основании выше изложенного, можно сделать следующий практический вывод: если в лечебном учреждении по каким либо причинам не используют длительную инфузию гепарина, то у больного, доставленного вскоре после болевого приступа с изменениями на ЭКГ, лучше использовать любой из имеющихся НМГ, а не только аспирин. Если же есть выбор НМГ, то для краткосрочной терапии (менее 1 недели), предпочтение следует отдать эноксапарину. Результаты нескольких крупных исследований (TIMI-11B, FRIC, FRAX.I.S, FRISC, FRISC-II) показали, что длительное введение НМГ не увеличивает их положительный эффект.

Способность тромбоцитов к образованию агрегатов может быть почти полностью утрачена при блокаде их рецепторов к адгезивным молекулам. Изменение конфигурации (переход в активное состояние) находящихся на поверхности тромбоцита рецепторов - GP IIb/IIIa – окончательное звено процесса активации тромбоцита. А взаимодействие тромбоцитов между собой, посредством этих рецепторов – заключительный этап на пути к их агрегации при воздействии практически любого активатора. Установлено, что добавление антагонистов IIb/IIIa рецепторов тромбоцитов к аспирину приводит к выраженному улучшению исходов коронаропластики, в том числе выполняемых при ОКС. Результаты исследований, посвященных влиянию блокаторов гликопротеиновых рецепторов тромбоцитов IIb/IIIa (CAPTURE, GUSTO-IV, PURSUIT, PRISM-PLUS), позволяют сделать вывод о том, что эти препараты должны применяться в дополнении к аспирину и НФГ у больных с продолжающейся ишемией миокарда и другими признаками высокого риска и в случаях когда предполагается проведение коронаропластики.

В таблице 6 приведены примерные дозы антитромботических препаратов, применяемых при лечении острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ.

Таблица 6. Дозы антитромботических препаратов при лечении острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ

Дата добавления: 2015-11-14